DE69018215T2

DE69018215T2 - Verfahren zur Produktion von optisch aktivem Atenolol und Zwischenprodukt davon.

Info

Publication number: DE69018215T2
Application number: DE69018215T
Authority: DE
Inventors: Kazuhiro Kitaori; Nobuaki Saragai; Yoshikazu Takehira
Original assignee: Daiso Co Ltd
Current assignee: Osaka Soda Co Ltd
Priority date: 1989-12-27
Filing date: 1990-12-12
Publication date: 1995-09-14
Anticipated expiration: 2010-12-13
Also published as: US5130482A; ES2072960T3; KR960001436B1; DE69026281D1; EP0435068A2; ES2088299T3; JPH03200753A; EP0435068A3; EP0605384A1; EP0435068B1; DE69026281T2; CA2032098C; EP0605384B1; JPH0674243B2; KR910011765A; CA2032098A1; DE69018215D1

Description

Dieses Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von optisch aktivein Atenolol und ein Zwischenprodukt davon. Insbesondere betrifft es ein Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Glycidyletherverbindung als Zwischenstufe und zur Herstellung von optisch aktivem Atenolol aus dein optisch aktiven Glycidylether als Zwischenstufe.
Es ist bekannt, daß Atenolol (chemischer Name:
4-[2-Hydroxy-3-[(1-methylethyl)amino]propoxy]benzolacetamid) als ß-adrenerger Blocker zur Behandlung von Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen und Bluthochdruck nützlich ist. Es ist auch bekannt, daß Atenolol einen 1-Aryloxy-3-aminopropan- 2-ol-Ring hat, in dein das an Wasserstoff gebundene Kohlenstoffatom ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist und es deshalb optische Isomere, R- und S-Isomere, einschließt, und daß das S-Isomere davon im Hinblick auf seine überlegenen pharmakologischen Wirksamkeiten als ß-adrenerger Blocker besonders nützlich ist. Es wird berichtet, daß nur das S-Isomere von Atenolol blutdrucksenkende Wirkung und Wirkung bei Brachykardie habe (vgl. A.A. Pearson, T.E. Gaffney, T. Walle, P.J. Privitera; J. Pharmacol. Exp. Ther., 250 (3), 759, 1989).
Es wurde vorgeschlagen, das optisch aktive Atenolol durch die im folgenden Schema gezeigten Schritte herzustellen (vgl. JP-A-50-77331, DE-A-2453324):
in denen Ar
ist, Z ein Halogenatom oder ein Sulfonyloxyrest ist und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bedeutet.
Jedoch hat dieses Verfahren einige Nachteile. Das heißt, es erfordert mehrere Schritte, um die Verbindung (1) aus dem Ausgangs-D-Mannitol zu erhalten; bei dem Schritt, in dem die primäre Hydroxylgruppe der Verbindung (1) in das entsprechende Halogenatom oder den entsprechenden Sulfonyloxyrest überführt wird, wird auch die Carbamoylmethylgruppe (NH&sub2;COCH&sub2;-) am Arylrest mit dein Reaktanden umgesetzt und in eine Cyanomethylgruppe überführt; infolge der Entstehung einer großen Menge des Nebenprodukts ist die Ausbeute der gewünschten Verbindung (4) sehr gering, weniger als 50%; und weiterhin wird auch die sekundäre Hydroxylgruppe in einem gewissen Grad mit dem Reaktanden umgesetzt, und daher hat der Glycidylether (3) als Zwischenstufe geringere Reinheit von 80% ee oder weniger. Folglich ist das vorstehend beschriebene Verfahren nicht als industrielles Verfahren zur Herstellung des gewünschten optisch aktiven Atenolols geeignet.
Ebenso ist bekannt, daß Atenolol und Analoge durch das Umsetzen einer Phenolverbindung mit Epihalohydrin (z.B. Epichlorhydrin), wobei ein Glycidylether erhalten wird, und anschließendes Umsetzen des Glycidylethers mit einer Aminverbindung hergestellt werden (vgl. die U.S.Patente Nr. 3,663,607, 3,836,671 und 3,934,032), wie im folgenden Schema gezeigt:
wobei Ar' ein substituierter Phenylrest ist, der
einschließt, und R ein Niederalkylrest ist.
Das heißt, die Phenolverbindung (5) wird mit einer Überschußmenge Epichlorhydrin (6) in Gegenwart einer katalytischen Menge Piperidin oder eines Salzes davon bei einer Temperatur von 95 bis l00ºC mehrere Stunden lang umgesetzt, wobei der Glycidylether (3') als Zwischenstufe erhalten wird, und der Glycidylether wird mit einem Alkylamin umgesetzt, wobei die gewünschten 1-Phenoxy-3-amino-2-propanol-Derivate (4') erhalten werden. Jedoch tritt gemäß diesem Verfahren selbst wenn ein optisch aktives Epichlorhydrin (6) eingesetzt wird, bei der Umsetzung mit der Phenolverbindung (1) Racemisierung ein, und daher wird die optische Reinheit des Glycidylethers (3') als Zwischenstufe geringer als 70% ee und dadurch ist die optische Reinheit des Endprodukts auch geringer als 70% ee. Zudem erfordert dieses Verfahren eine große Menge des teuren optisch aktiven Epichlorhydrins und selbst wenn die Überschußmenge des Epichlorhydrins zurückgewonnen wird, kann sie wegen ihrer geringeren optischen Reinheit nicht verwendet werden.
Folglich ist dieses Verfahren weder zur Produktion eines optisch aktiven Atenolols noch einer Zwischenstufe davon geeignet.
Es wird auch vorgeschlagen, die 1-Phenoxy-3-amino-2-propanol-Derivate über eine Oxazolidinon-Zwischenstufe herzustellen [vgl. Y. Tsuda, K. Yoshimoto, T. Nishikawa, Chem. Pharm. Bull. 29 (12), 3593 (1981)]. Wenn jedoch dieses Verfahren auf die Produktion von Atenolol angewandt wird, wird die NH&sub2;COCH&sub2;-Gruppe unter den Bedingungen für die Ringöffnungsreaktion der Oxazolidinon-Zwischenstufe durch alkalische Hydrolyse bevorzugt hydrolysiert, und daher kann das gewünschte Produkt nicht erhalten werden.
Außerdem wurde auch versucht, das gewünschte optisch aktive Atenolol durch optische Trennung herzustellen, aber es wurde nie ein in der Praxis nützliches Verfahren gefunden. Es wird berichtet, daß das Atenolol-Diastereomere unter Verwendung von (R,R)-O,O-Di-p-Toluylweinsäureanhydrid mit hoher Reinheit aus dem racemischen Gemisch erhalten wird (vgl. Wilson M.J. et al., J. Chromatogr. (NLD) 431 (1), 222-227, 1988). Jedoch erfordert dieses Verfahren eine große Menge Lösungsmittel, und es ist weiter technisch sehr mühsam, (R,R)-O,O-Di-p-Toluyl-Weinsäureanhydrid zu recyceln, und daher ist dieses Verfahren nicht für die praktische Produktion von optisch aktivem Atenolol geeignet.
Es ist Aufgabe der Erfindung, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Atenolol im industriellen Maßstab zur Verfügung zu stellen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist, ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Glycidylethers zur Verfügung zu stellen, der zur Herstellung von optisch aktivem Atenolol nützlich ist.
Diese Aufgaben konnten auf der Grundlage des Befundes gelöst werden, daß, wenn eine Phenolverbindung bei niedriger Temperatur in Gegenwart eines Alkalimetalhydroxyds mit einem optisch aktiven Epihalohydrin (z.B. Epichlorhydrin) umgesetzt wird, ein optisch aktiver Glycidylether als Zwischenstufe mit einer hoher Ausbeute ohne Auftreten unerwünschter Racemisierung erhalten werden kann und dabei das gewünschte, optisch aktive Atenolol durch das Umsetzen des optisch aktiven Glycidylethers als Zwischenstufe mit Isopropylamin auf eine übliche Weise in hoher Ausbeute und mit hoher optischer Reinheit erhalten werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Atenolol umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel:
mit einem optisch aktiven Epihalohydrin (z.B. Epichlorhydrin) in Gegenwart von 1 bis 1,5 Äquivalenten zur Verbindung (I) eines Alkalimetallhydroxids in einem wäßrigen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 35ºC, wobei ein optisch aktiver Glycidylether der Formel:
erhalten wird, wobei * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bedeutet, gefolgt vom Umsetzen des optisch aktiven Glycidylethers (II) als Zwischenstufe mit Isopropylamin auf herkömmliche Weise, wobei das gewünschte optisch aktive Atenolol der Formel:
erhalten wird.
Das im vorstehend beschriebenen Verfahren verwendete wäßrige Lösungsmittel schließt Wasser oder ein Gemisch aus Wasser mit einem organischen Lösungsmittel, wie Alkoholen (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol), Ethern (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), Kohlenwasserstoffen (z.B. Hexan, Heptan, Benzol, Toluol), halogenierten Kohlenwasserstoffen (z.B. Dichlormethan, Dichlorethan), Ketonen (z.B. Aceton, Methylethylketon), aprotischen polaren Lösungsmitteln (z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid), ein, die alleine oder in Kombination von zweien oder mehreren davon verwendet werden können. Das Gemisch aus Wasser und organischem/organischen Lösungsmittel(n) kann ein homogenes oder heterogenes Gemisch sein. Wenn die Umsetzung in einem wäßrigen Lösungsmittel durchgeführt wird, wird der optisch aktive Glycidylether (II) im Reaktionssystem als Kristall ausgefällt und wird durch ein herkömmliches Trennverfahren leicht abgetrennt. Wenn Wasser alleine als Lösungsmittel verwendet wird und die Ausgangsmaterialien und das Alkalimetallhydroxid in hoher Konzentration eingesetzt werden, wird das Reaktionsgemisch gegebenenfalls eine viskose Aufschlämmung, und daher ist es in solchem Fall bevorzugt, ein Gemisch aus Wasser mit einem organischen Lösungsmittel zu verwenden. Wasser wird für gewöhnlich in einer 1 bis 20mal größeren Menge des Gewichts der Phenolverbindung (I) eingesetzt. Wenn ein Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel eingesetzt wird, wird das organische Lösungsmittel in einem Verhältnis von 1 bis 0,0001 Volumenteilen pro 1 Volumenteil Wasser eingesetzt. Um die Fällung des Produkts zu vereinfachen, kann eine geeignete Menge eines Alkalimetallchlorids (z.B. Natriumchlorid, Kaliumchlorid), eines Alkalimetallcarbonats (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), eines Sulfats (z.B. Magnesiumsulfat, Natriumsulfat) zum Reaktionsgemisch zugegeben werden.
Das Alkalimetallhydroxid ist vorzugsweise Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid und wird in einer Menge von 1 bis 1,5 Mol pro 1 Mol Phenolverbindung (I) eingesetzt. Wenn das Alkalimetallhydroxid in einer zu hohen Überschußmenge eingesetzt wird, reagiert es nachteilig mit dem Ausgangs-Epihalohydrin. Das Alkalimetallhydroxid wird für gewöhnlich in Form einer wäßrigen Lösung mit einer Konzentration von 1 bis 20 Gew.-% eingesetzt.
Die Umsetzung kann durch Zugabe des Epihalohydrins zu einer wäßrigen Alkalilösung der Phenolverbindung (I) oder, in einer anderen Ausführungsform, durch Zugabe eines Alkalimetallsalzes der Phenolverbindung der Formel:
(in der M ein Alkalimetall ist) in Form eines Feststoffs oder einer wäßrigen Lösung davon zum Epihalohydrin durchgeführt werden. Das in der Umsetzung eingesetzt Epihalohydrin schließt herkömmliches Epichlorhydrin oder Epibromhydrin ein, ist aber vorzugsweise Epichlorhydrin mit hoher optischer Reinheit, das durch das in JP-A-61-132196 offenbarte Verf ahren hergestellt wurde. Das Epihalohydrin wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 3 Mol, stärker bevorzugt von 1 bis 2 Mol pro 1 Mol der Phenolverbindung (I) eingesetzt.
Die Umsetzung kann in Gegenwart eines quartären Ammoniumsalzes der Formel:
R&sub1;R&sub2;R&sub3;R&sub4;N&spplus;X&supmin; (IV)
durchgeführt werden, wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen (z.B. ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Stearylrest), ein Allylrest, ein Arylrest mit 6 bis 7 Kohlenstoffatomen (z.B. ein Phenyl-, m-Trifluormethylphenylrest) oder ein Benzylrest sind, X ein Chlor-, Brom-, Iodatom, eine HSO&sub4;&supmin;- oder Hydroxygruppe ist. Spezielle Beispiele für das quartäre Ammoniumsalz sind Benzyltrimethylammoniumbromid, Benzyltriethylammoniumchlorid, ß-Methylcholiniodid, n-Octyltrimethylammoniumbromid, Diallyldimethylammoniumchlorid, Phenyltrimethylammoniumhydroxid, Tetra-n-butylammoniumiodid, Stearyltrimethylammoniumbromid, Cetyldimethylethylammoniumbromid, Tetra-n-butylammoniumhydrosulfat. Die quartäre Ammoniumverbindung wird für gewöhnlich in einer Menge von 0,001 bis 5 Gew.-%, basierend auf dem Gewicht der Phenolverbindung (I), eingesetzt.
Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0º bis 35ºC, vorzugsweise von 5º bis 30ºC, am stärksten bevorzugt von 5º bis 25ºC. Wenn die Temperatur unter 0ºC liegt, läuft die Umsetzung nur geringfügig ab, und das wäßrige Reaktionsmedium gefriert gegebenenfalls, und andererseits hat der Glycidylether (II) geringere optische Reinheit und die Menge des Reaktionsnebenprodukts wird unvorteilhaft gesteigert, wenn die Temperatur mehr als 35ºC beträgt. Zusätzlich neigt die Reaktionstemperatur, wenn sie höher ist dazu, das Ausmaß der Racemisierung zu erhöhen, und weiterhin reagiert der hergestellte Glycidylether (II) mit dem Ausgangsalkalimetallsalz der Phenolverbindung, wobei ein Nebenprodukt der Reaktion entsteht. Folglich wird das Reaktionssystem beim Anfangsschritt der Umsetzung auf 0º bis 20ºC gekühlt, und die Temperatur wird allmählich gesteigert. Wenn die Reaktionstemperatur niedriger liegt, hat der hergestellte Glycidylether (II) höhere optische Reinheit. Wenn die Umsetzung beispielsweise bei 5ºC durchgeführt wird, hat der hergestellte Glycidylether (II) eine optische Reinheit von 96% ee. Die Umsetzung wird für gewöhlich 5 bis 10 Stunden lang bei Raumtemperatur durchgeführt und 10 bis 48 Stunden lang bei 5ºC. Wenn die Umsetzung über einen zu langen Zeitraum durchgeführt wird, verursacht dies eine Zunahme des Nebenprodukts der Umsetzung, das kaum durch Filtrieren entfernt werden kann.
Bei der Umsetzung wird gegebenenfalls ein weiteres Nebenprodukt der Umsetzung gebildet, ein Halohydrin der Formel:
wobei Hal ein Halogenatom (z.B. ein Chloratom) ist und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bedeutet. Dieses Halohydrin kann jedoch auch durch Umsetzen mit Isopropylamin in das gewünschte optisch aktive Atenolol überführt werden, und daher beeinflußt die Verunreinigung damit das erfindungsgemäße Verfahren zur Produktion von optisch aktivem Atenolol nicht.
Mit dem Ablaufen der Umsetzung wird der optisch aktive Glycidylether (II) gefällt, und die gefällten Kristalle können durch ein herkömmliches Verfahren, wie Filtration, aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, oder das Produkt kann durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel (z.B. Essigester) isoliert werden. In einer anderen Ausführungsform kann der Glycidylether (II) ohne Isolation aus dem Reaktionsgemisch zur nachfolgenden Umsetzung mit Isopropylamin eingesetzt werden, aber in diesem Fall ist es notwendig, das nicht umgesetzte Alkalimetallhydroxid mit einer geeigneten Säure (z.B. Chlorwasserstoffsäure) zu neutralisieren, um eine unerwünschte Hydrolyse der NH&sub2;COCH&sub2;-Gruppe zu verhindern.
Der durch das vorstehend beschriebene Verfahren erhaltene Glycidylether (II) hat eine optische Reinheit von 90 bis 96% ee. Dieses Produkt kann bei der nachfolgenden Umsetzung mit Isopropylamin eingesetzt werden, kann aber, in einer anderen Ausführungsform, zuvor auffolgende Weise gereinigt werden.
Der durch das vorstehend beschriebene Verfahren erhaltene optisch aktive Glycidylether (II) wird aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z .B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, n-Butanol, t-Butanol, Hexanol, Cyclohexanol), Ketonen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (z.B. Aceton, Methylethylketon, Methylisopropylketon, Methylisobutylketon, Cyclohexanon), Estern organischer Säuren (z.B. Essigsäure-methylester, Essigester, Buttersäure-ethylester, Acetessigsäure-ethylenglykolester), Alkylnitrilen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Isobutyronitril) umkristallisiert, die alleine oder in Kombination von zweien oder mehreren davon, vorzugsweise in einer Kombination aus einem Alkohol und einem Keton, verwendet werden können. Durch das Umkristallisieren kann der Glycidylether in einer optischen Reinheit von 98% oder mehr erhalten werden.
Der so als Zwischenstufe erhaltene optisch aktive Glycidylether (II) kann leicht in das gewünschte optisch aktive Atenolol überführt werden, indem er in einem bekannten Verfahren mit Isopropylamin umgesetzt wird.
Das heißt, der optisch aktive Glycidylether (II) (1 mol) wird in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einem niederen Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, n-Butanol) oder in einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol unter Rühren bei 5º bis 60ºC 5 bis 20 Stunden mit 3 bis 50 Mol Isopropylamin umgesetzt. Das Lösungsmittel wird in einer Menge von 3 bis 100 Gewichtsteilen pro 1 Gewichtsteil des Glycidylethers (II) eingesetzt, so daß der Glycidylether im Lösungsmittel gleichmäßig gelöst ist. Wenn der mit dem Nebenprodukt der Umsetzung, Halohydrin (V) verunreinigte Glycidylether (II) eingesetzt wird, ist es bevorzugt, ein Alkalimetallcarbonat (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat) in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro 1 Mol Halohydrin (V) zu Beginn oder in der Mitte der Umsetzung zum Reaktionssystem zuzugeben. Wenn die Reaktionstemperatur weniger als 5ºC beträgt, läuft die Umsetzung sehr langsam ab, andererseits aber wird die NH&sub2;COCH&sub2;-Gruppe des Produkts unter basischen Bedingungen unvorteilhafterweise hydrolysiert, wenn sie mehr als 60ºC beträgt. Außerdem ist es bevorzugt, die Umsetzung so durchzuführen, daß der Glycidylether zum Isopropylamin in einem Lösungsmittel gegeben wird, um die Umsetzung des hergestellten Atenolols mit dem Glycidylether (II) zu verhindern.
Die Umsetzung des optisch aktiven Glycidylethers (II) mit Isopropylamin kann auch in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Lewis-Säure, wie Eisenchlorid, Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Magnesiumhalogenid, Kupferhalogenid, Nickelhalogenid, Cobalthalogenid, Zinnhalogenid, bei Raumtemperatur durchgeführt werden (vgl. JP-A-57-95946).
Der erfindungsgemäß erhaltene optisch aktive Glycidylether (II) kann auch zur Umsetzung mit anderen Alkylaminen eingesetzt werden, wobei andere optisch aktive ß-Blocker hergestellt werden. So ist es auch eine Aufgabe dieser Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung des optisch aktiven Glycidylethers an sich zur Verfügung zu stellen.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wie vorstehend beschrieben kann das optisch aktive Atenolol in einer optischen Reinheit von 98% oder höher mit hoher Ausbeute hergestellt werden, aber es ist notwendig, den optisch aktiven Glycidylether (II) als Zwischenstufe wiederholt umzukristallisieren, um das hochreine optisch aktive Atenolol zu erhalten.
Die Isolierung und Reinigung des optisch aktiven Atenolols kann ohne die Notwendigkeit zum wiederholten Umkristallisieren des Glycidylethers als Zwischenstufe leichter erzielt werden, da das Atenolol an sich zwar nur einen kleinen Löslichkeitsunterschied zwischen dem racemischen Gemisch und dem optisch aktiven Produkt aufweist, und es daher schwierig ist, das optisch aktive Atenolol unter Verwendung des Löslichkeitsunterschieds zu isolieren, aber wenn das Atenolol ein Salz mit einer Br nsted-Säure gebildet hat, weist das Salz einen großen Löslichkeitsunterschied zwischen dem optisch aktiven Produkt und dem racemischen Gemisch auf, und unter Ausnutzung dieses Löslichkeitsunterschieds kann das gewünschte optisch aktive Atenolol leicht abgetrennt werden.
Das Reinigungsverfahren umfaßt die Umsetzung des im vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Atenolols (III) mit einer Br nsted-Säure, wobei deren Salz gebildet wird, das selektive Abtrennen eines Salzes des optisch aktiven Atenolols mit höherer Löslichkeit von einem Salz des racemischen Atenolols mit geringerer Löslichkeit in einem Lösungsmittel unter Ausnutzung des Löslichkeitsunterschieds im Lösungsmittel gefolgt vom Entfernen der Säureeinheit vom so abgetrennten Salz.
Die selektive Abtrennung des Salzes des optisch aktiven Atenolols mit einer Br nsted-Säure kann durch Extraktion des Salzes mit höherer optischer Reinheit aus dem festen Salz gemisch mit geringerer optischer Reinheit mit einem Lösungsmittel oder durch Auflösen des Salzgemisches mit geringerer optischer Reinheit in einem Lösungsmittel erfolgen, wobei das gefällte Salz, das einen hohen Gehalt an racemischem Gemisch aufweist, entfernt und das gewünschte Salz mit hoher optischer Reinheit aus der flüssigen Phase isoliert wird.
Die in dieser Erfindung eingesetzte Br nsted-Säure schließt anorganische Säuren, organische Mono- oder Dicarbonsäuren, organische Sulfonsäuren und Phenole ein, die alleine oder in Kombination zweier oder mehrerer davon eingesetzt werden können. Geeignete Beispiele für die Säure sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Iodwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure; organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, 3-Methylpentansäure, 2,2-Dimethylpropionsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citraconsäure, oder aromatische Säuren, wie Benzoesäure, Phthalsäure, Terephthalsäure, Zimtsäure, Furancarbonsäure, Pyridincarbonsäure oder Phenylessigsäure, wobei der aromatische Ring gegebenenfalls mit einem Halogenatom (z.B. einem Fluor-, Chlor-, Brom-, Iodatom), einer Nitro-, Cyano-, Hydroxygruppe, einem Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, einem Alkenylrest mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, einem Alkyloxyrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder einem Acylrest substituiert sein kann, oder Weinsäure und deren Acylderivate (d.h., die Hydroxygruppe ist mit einem Benzoyl-, Cyclohexancarbonyl- oder Toluylrest acyliert) oder Glutaminsäure; organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Camphersulfonsäure, oder aromatischen Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, wobei der aromatische Ring gegebenenfalls mit einem Halogenatom (z.B. einem Fluor-, Chlor-, Brom-, Iodatom), einer Nitro-, Cyano-, Hydroxygruppe, einem Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, einem Alkenylrest mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, einem Alkyloxyrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder einem Acylrest substituiert sein kann; Phenole, wie Phenol oder Naphthol, wobei der aromatische Ring gegebenenfalls mit einem Halogenatom (z.B. einem Fluor-, Chlor-, Brom-, Iodatom), einer Nitro-, Cyano-, Hydroxygruppe, einem Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, einem Alkenylrest mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, einem Alkyloxyrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder einem Acylrest substituiert sein kann. Von diesen sind Benzoesäure, gegebenenfalls mit einem Substituenten, Benzolsulfonsäure, gegebenenfalls mit einem Substituenten, Oxalsäure, Adipinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Zimtsäure bevorzugt.
Die Br nsted-Säure wird in einer Menge von 0,5 bis 2 Äquivalenten zum Atenolol eingesetzt.
Die Umsetzung zur Bildung des Salzes aus Atenolol und Br nsted-Säure kann mit einem bekannten Verfahren durchgeführt werden. Zum Beispiel wird im Fall der Verwendung einer festen oder flüssigen Säure Atenolol direkt mit der Säure gemischt oder es werden, in einer anderen Ausführungsform, beide Komponenten zu einem Lösungsmittel gegeben, in dem das Salz gebildet wird. Im Fall einer gasförmigen Säure, wie Chlorwasserstoff, wird die gasförmige Säure in ein geeignetes Lösungsmittel (z.B. Wasser, Methanol, Ethanol, Chloroform, Ethylether) eingeleitet, und dazu wird Atenolol gegeben, oder die gasförmige Säure wird, in einer anderen Ausführungsform, in eine atenololhaltige Lösung eingeleitet.
Wenn das Salz in einer Lösung gebildet wird, wird das Lösungsmittel abdestilliert, und das feste Material wird abgetrennt und zur Reinigung zu einem Lösungsmittel, wie nachstehend aufgeführt, gegeben, aber es ist bevorzugt, direkt das Salz in dein Lösungsmittel zur Reinigung zu bilden.
So wird das Atenolol mit geringerer optischer Reinheit zuerst als Salz mit einer Br nsted-Säure gebildet, und das gebildete Salzgemisch wird folgenderweise einer Trennung in ein Salz mit hoher optischer Reinheit und ein Salz mit geringerer optischer Reinheit unterzogen.
Das vorstehend gebildete Salzgemisch wird in einem Lösungsmittel gelöst, wobei das Salz mit hoher optischer Reinheit im Lösungsmittel gelöst wird und das Salz mit geringerer optischer Reinheit als Feststoff erhalten bleibt, und so kann das gewünschte Salz mit hoher optischer Reinheit durch Destillieren der Lösung isoliert werden.
Die Isolierung kann beispielsweise durch ein Kristallisationsverfahren oder ein Extraktionsverfahren durchgeführt werden.
Das Kristallisationsverfahren kann durchgeführt werden, indem zuerst das Atenololsalzgemisch in einem Lösungsmittel gelöst wird, das racemische Salz mit geringerer optischer Reinheit durch ein herkömmliches Fällungsverfahren (z.B. Kühlen, Einengen oder Zugabe eines weniger löslichen Lösungsmittels oder einer Kombination daraus) verfestigt wird, und dann einem herkömmlichen flüssig-fest-Trennverfahren (z.B. Filtration, Zentrifugation usw.) unterzogen wird, wobei das gewünschte Atenololsalz mit höherer optischer Reinheit erhalten wird.
Das im vorstehend beschriebenen Verfahren eingesetzte Lösungsmittel schließt alle Lösungsmittel außer aminhaltigen Lösungsmitteln, die sich auf die Salzbildung auswirken, ein. Geeignete Beispiele für das Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z.B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform), Ketone (z.B. Aceton, Methylethylketon), Ester (z.B. Essigsäure-methylester, Essigester), Nitrile (z.B. Acetonitril, Propionitril), Nitroalkane (z.B. Nitromethan, Nitroethan), Kohlenwasserstoffe (z.B. Hexan, n-Heptan, Cyclohexan), Ether (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglykoldiethylether), Pyrrolidon, n-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und Dimethylsulfoxid, die alleine oder in Kombination zweier oder mehrerer davon eingesetzt werden können.
Insbesondere wird das Kristallisationsverfahren wie folgt durchgeführt:
Das Atenolol mit geringer optischer Reinheit (1 mol) und p-Toluylsäure (1 mol) werden in Aceton (5 bis 50 l) unter Erhitzen gelöst, und das Gemisch wird bei 0º bis 15ºC 5 bis 24 Stunden gerührt. Die gefällten Kristalle werden durch Filtration entfernt, und die Mutterlauge wird eingeengt, wobei ein optisch aktives Atenolol-p-Toluat mit höherer optischer Reinheit, zum Beispiel ein Salz mit einer optischen Reinheit von 98% ee oder mehr aus einem Salz mit einer optischen Reinheit von 91% ee in einer Ausbeute von 50 bis 80% erhalten wird. Bei diesem Verfahren wird ein ähnliches Ergebnis erzielt, wenn Benzoesäure statt p-Toluylsäure und Chloroform statt Aceton eingesetzt wird. Wenn im vorstehend beschriebenen Verfahren p-t-Butylbenzoesäure statt p-Toluylsäure eingesetzt wird, ist das hergestellte Salz in einem Lösungsmittel kaum löslich, und daher ist es notwendig, ein Lösungsmittel mit besserer Löslichkeit, wie Ethanol oder 2-Propanol statt Aceton einzusetzen.
Das Extraktionsverfahren wird folgenderweise durchgeführt.
Das Atenololsalzgemisch (mit geringer optischer Reinheit) wird zuvor auf eine geeignete Teilchengröße zerstoßen und in einem kontinuierlichen oder Chargensystem mit einem Lösungsmittel extrahiert. Bei der kontinuierlichen Extraktion wird das feste Salzgemisch in eine Vielzahl von Säulen gepackt, die in einer Reihe angeordnet sind, über die das Lösungsmittel geleitet wird. Da der Kontakt zwischen dem festen Produkt und der flüssigen Phase sehr kurz ist, ist es gemäß diesem Verfahren bevorzugt, das Gemisch für einem festgelegten Zeitraum stehenzulassen. Es kann auch als kontinuierliches Gegenstromextraktionsverfahren mit Hildebrand-Extraktor durchgeführt werden.
Wenn die Trennung in einem Chargensystem durchgeführt wird, werden das feste Produkt und das Lösungsmittel für die Extraktion in einen Extraktor eingespeist, und nachdem das feste Produkt für einen festgelegten Zeitraum in das Lösungsmittel getaucht wurde, gegebenenfalls unter Rühren, läßt man das extrahierende Lösungsmittel von Boden des Gefäßes durch einen Filter ablaufen. Gemäß diesem Verfahren wird eine Vielzahl von Extraktoren in einer Reihe angeordnet, wobei es bevorzugt ist, durch ein Gegenstromextraktionsverfahren zu extrahieren, das heißt, es wird so extrahiert, daß das frische feste Produkt mit dem letzen extrahierenden Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird. Die Temperatur bei der Extraktion kann in Abhängigkeit von der Löslichkeit des festen Ausgangsprodukts im Lösungsmittel variieren, liegt aber für gewöhnlich im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
Das Lösungsmittel schließt dieselben Lösungsmittel ein, die im vorstehend beschriebenen Kristallisationsverfahren eingesetzt werden.
Das Atenololsalz mit Benzoesäure oder Sulfonsäuren kann durch einfaches Rühren in einem Lösungsmittel (z.B. Chloroform) und Abfiltrieren der ungelösten festen Materialien gereinigt werden, oder es kann durch kontinuierliche Extraktion, wie vorstehend beschrieben, gereinigt werden.
Um die Löslichkeit des Atenololsalzes zu erhöhen, können Zusätze, wie Amine und Carbonsäuresalze zum Extraktionssystem zugegeben werden.
Die im vorstehend aufgeführten Verfahren aus dem Gemisch entfernten gefällten Salze oder ungelösten festen Materialien enthalten noch optisch aktives Atenolol, und daher können solche unreinen Salze wiederholt den vorstehend aufgeführten Reinigungsverfahren unterzogen werden, durch die das gewünschte optisch aktive Atenolol mit einer optischen Reinheit vom 98% ee oder mehr weiter isoliert werden kann.
Das durch die vorstehend beschriebenen Verfahren isolierte optisch aktive Atenololsalz mit hoher optischer Reinheit wird dann dem folgenden Schritt zur Entfernung der Säureeinheit unterzogen, wobei das gewünschte optisch aktive Atenolol mit hoher optischer Reinheit in freier Form erhalten wird. Die Entfernung der Säureeinheit kann in der in den vorstehend aufgeführten Verfahren erhaltenen Mutterlauge oder, in einer anderen Ausführungsform, am aus der Lösung isolierten Salz durchgeführt werden.
Die Entfernung der Säureeinheit aus dem isolierten Salz kann durch Neutralisation des Salzes mit einer Base in einem Lösungsmittel, wobei es in eine Säure und eine Base getrennt wird, oder unter Verwendung eines Ionenaustauscherharzes durchgeführt werden.
Die zur Neutralisation des Salzes eingesetzte Base schließt anorganische Basen und anorganische Salze, wie Hydroxide, Carbonate oder Hydrogencarbonate eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls (z.B. Natrium, Kalium, Lithium, Barium, Calcium, Magnesium) oder Natriumhydrid oder ein Gemisch daraus; organische Basen, wie Triethylamin, Isopropylamin, Pyridin und 4-N,N-Dimethylaminopyridin, oder ein Gemisch daraus, ein.
Die vorstehend aufgeführte Neutralisation des Atenololsalzes ergibt ein Salz der Säureeinheit und der Base, und das erhaltene Salz der Säureeinheit und der Base wird vom optisch aktiven Atenolol entfernt. Das Entfernen kann durch verschiedene Verfahren durchgeführt werden, die in Abhängigkeit von der Art der Säureeinheit und der Base variieren können. Zum Beispiel wird in einigen Fällen mit einer anorganischen Base ein kaum lösliches Salz gebildet, und in diesen Fällen wird das optisch aktive Atenolol nach Entfernen des Salzes, beispielsweise durch Filtration, mit einem Lösungsmittel aus dem Filtrat extrahiert. In anderen Fällen wird ein leicht lösliches Salz gebildet, und in diesen Fällen wird das lösliche Salz in einem Lösungsmittel gelöst, in dem das optisch aktive Atenolol wenig löslich ist, wodurch das optisch aktive Atenolol vom Salz getrennt werden kann. Die Abtrennung kann auch als Gegenstromextraktionsverfahren durchgeführt werden.
Das Ionenaustauscherharz schließt Kationenaustauscherharze und Anionenaustauscherharze ein. Geeignete Beispiele für im Handel erhältliche Austauscherharze sind Amberlite , Amberlyste und Dowexe , aber sie sind nicht darauf beschränkt.
Das Verfahren unter Verwendung eines Ionenaustauscherharzes kann entweder in einem Chargensystem oder mit einer Säule durchgeführt werden. Da Atenolol in Wasser sehr gut löslich ist, ist es bevorzugt, es mit einer Lösung eines Ionenaustauscherharzes, wie Amberlyst-15 . In einem organischen Lösungsmittel (z.B. Alkoholen) zu isolieren, da das Einengen der Lösung und die Fällung des gewünschten Atenolols wirksam durchgeführt werden.
Das im vorstehend beschriebenen Neutralisationsverfahren und im Verfahren mit einem Ionenaustauscherharz eingesetzte Lösungsmittel kann in Abhängigkeit von der Art der Basen und der ionenaustauscherharze variieren, schließt aber Wasser, Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol), Ketone (z.B. Aceton, Methylethylketon), Ester (z.B. Essigester, Essigsäure-butylester), Nitrile (z.B. Acetonitril, Propionitril), Nitroverbindungen (z.B. Nitromethan, Nitrobenzol), Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Hexan, Cyclohexan), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Dichlormethan, Chlorbenzol), Ether (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglykoldiethylether), Amide (z.B. Pyrrolidon, n-Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid), Hexamethylphosphorsäuretriamid und Dimethylsulfoxid, ein.
Das Verfahren unter Verwendung eines Ionenaustauscherharzes kann insbesondere auf folgende Weise durchgeführt werden, ist aber nicht darauf beschränkt.
Amberlyst-15 , das eine Äquivalentionenaustauschfähigkeit für optisch aktives Atenolol-p-Toluat hat, wird in eine Säule gepackt (Lösungsmittel: Methanol), und eine Lösung von optisch aktivem Atenolol-p-Toluat in Methanol wird von ihrer Spitze an über die Säule geleitet, und dann wird Methanol durchgeleitet, bis keine p-Toluylsäure mehr ausgewaschen wird. Anschließend wird eine Aminverbindung (z.B. Isopropylamin), wäßrigen Ammoniak usw. enthaltende Methanollösung darübergeleitet, wobei das optisch aktive Atenolol abgetrennt wird, und das Lösungsmittel wird von der erhaltenen Fraktion abdestilliert, wobei die gewünschten Atenololkristalle erhalten werden. Falls notwendig kann das optisch aktive Atenolol aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Alkoholen, Estern oder Ketonen, wie vorstehend aufgeführt, umkristallisiert werden.

Beispiele

Diese Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, sollte aber nicht als dadurch eingeschränkt betrachtet werden. Beispiel 1
(3,02 g, 0,02M) wird in einem Gemisch aus Natriumhydroxid (0,96 g) und Wasser (9,69 g) gelöst, und das Gemisch wird auf 3ºC gekühlt, und dazu wird R-(-)-Epichlorhydrin ([α]D²¹ -35,0º, 1,85 g) unter Rühren zugegeben, und das Gemisch wird 3 Stunden gerührt, während es wieder Raumtemperatur bekommt. Die gefällten Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in Gegenwart von Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet, wobei S-(+)-Glycidylether (II) erhalten wird (2,66 g, 64%).
Smp.: 161-162ºC
[α]D²¹ +9,6º (c=1,0; Methanol)
[Literaturdaten, DE-2453324: Smp. 147-149ºC, [α]D²¹+4,8º (c=1,0; Methanol)
NMR
(DMSO-d&sub6;) δ: 2.65-2.73 (1H, m, CH), 2.83 (1H, dt, J=1.1, 5.1 Hz, CH), 3.29 (2H, s, CH&sub2;), 3.33 (1H, m, CH), 3.80 (1H, ddd, J=-11.4, 1.1, 6.6 Hz, CH), 4.29 (1H, ddd, J= -11.4, 1.1, 2.6 Hz, CH), 6.82 (1H, br s, NH), 6.89 (2H, J=7.7 Hz, ArH), 7.1 (2H, d, J=7.7 Hz, ArH), 7.39 (1H, br s, NH)

Beispiel 2

Auf diegleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben außer daß S-(+)-Epichlorhydrin ([α]D²¹ +34,2º, 9,31 g) statt R-(-)-Epichlorhydrin eingesetzt wird, wird der R-(-)-Glycidylether (II) (2,88 g) erhalten.
[α]D²¹ -9,54º (c=1,0; Methanol) Beispiel 3
(20,09 g, 0,133M) wird in einem Gemisch aus Kaliumhydroxid (5,6 g), Wasser (50 g) und Methanol (5 g) suspendiert, und dazu wird bei 11ºC tropfenweise unter Rühren S-(+)-Epichlorhydrin ([α]D²¹ +34,2º, 9,31 g) gegeben, und das Gemisch wird gerührt, während die Temperatur über einen Zeitraum von 3 Stunden auf 30ºC erhöht wird. Das erhaltene Produkt wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in Gegenwart von Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet, wobei ein Gemisch von R-(-)-Glycidylether (II) und Halohydrin (IV) (etwa 1:1, 17,9 g; Ausbeute 33,5% bzw. 26,8%).

Beispiel 4

Der in Beispiel 1 erhaltene S-(+)-Glycidylether (II) (2,66 g) wird zu einem Gemisch aus Methanol (24,8 g) und Isopropylamin (21,6 g) gegeben, und das Gemisch wird unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck destilliert, wobei das Lösungsmittel entfernt wird, und der Rückstand wird über Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 20:1) gereinigt, wobei S-(-)-Atenolol (III) (3,04 g, 89%) erhalten wird. Dieses Produkt hat bei Analyse mittels HPLC mit Chiracel OD eine optische Reinheit von 93% ee.
Smp. : 151,0-152,5ºC
[α]D²¹ -15,57º (c=1,0; 1N HCl)
[Literaturdaten, DE-2453324: Smp. 151,3-153ºC; [α]D²¹ -13,6º (c=1,0; 1N HCl)]

Beispiel 5

Ein Gemisch aus in Beispiel 3 erhaltenem R-(-)-Glycidylether (II) und Halohydrin (TV) (etwa 1:1, 8,77 g) wird zu einem Gemisch aus Methanol (80 g) und Isopropylamin (80 g) gegeben, und das Gemisch wird unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zu dem Gemisch wird Natriumcarbonat (3 g) gegeben, und das Gemisch wird weiter 2 Stunden unter Erhitzen gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei das Lösungsmittel entfernt wird, und der Rückstand wird über Silikagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei R-(+)-Atenolol (III) (8,89 g, 85%) erhalten wird. Dieses Produkt hat bei Analyse mittels HPLC mit Chiracel OD eine optische Reinheit von 90% ee.
Smp.: 151,5-152,8ºC
[α]D²¹ +15,0º (c=1,0; 1N HCl)
¹HNMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0.99 (6H, d, J=6.2 Hz, CH&sub3;), 2.60-2.75 (2H, m, CH&sub2;), 3.28 (2H, s, CH&sub2;), 3.30-3.40 (1H, m, CH), 3.77-3.96 (3H, m, CH&sub2;, CH), 6.80 (1H, br s, NH), 6.86 (2H, d, J=7.7 Hz, ArH), 7.17 (2H, d, J=7.7 Hz, ArH), 7.37 (1H, br s, NH)

Beispiel 6

Der in Beispiel 1 erhaltene S-(+)-Glycidylether (II) wird aus Methanol umkristallisiert, wobei ein gereinigtes Produkt (II) [Smp.: 167,3-168,6ºC; [α]D²¹ +10.8º (c=0,5; Methanol)] erhalten wird. Dieses Produkt wird auf diegleiche Weise wie in Beispiel 4 beschrieben mit Isopropylamin umgesetzt, wobei S-(-)-Atenolol (III) erhalten wird. Dieses Produkt hat bei Analyse mittels HPLC mit Chiracel OD eine optische Reinheit von 98,3% ee.

Beispiel 7

Der in Beispiel 3 erhaltene R-(-)-Glycidylether (II) wird aus Aceton umkristallisiert, wobei ein gereinigtes Produkt (II) [Smp.: 166,2-167,9ºC; [α]D²¹ -10,6º (c=0,5; Methanol] erhalten wird. Dieses Produkt wird auf diegleiche Weise wie in Beispiel 4 beschrieben mit Isopropylamin umgesetzt, wobei R-(+)-Atenolol (III) erhalten wird. Dieses Produkt hat bei Analyse mittels HPLC mit Chiracel OD eine optische Reinheit von 98,1% ee.

Beispiel 8

Ein Gemisch aus R-(-)-Epichlorhydrin (27,6 g) und Wasser (21 g) wird unter Kühlen auf 5ºC gerührt, und dazu wird über einen Zeitraum von einer Stunde tropfenweise eine Lösung aus
(37,5 g), Benzyltrimethylamnioniumchlorid (0,18 g) und Natriumhydroxid (9,44 g) in Wasser zugegeben, und das Gemisch wird 51 Stunden bei 5ºC gerührt. Nach Bestätigung mittels HPLC, daß die Umsetzung zu 97% ablief, wird das überschüssige Natriumhydroxid bei dergleichen Temperatur mit 3,5%iger Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlen auf 10ºC unter Rühren über einen Zeitraum von einer Stunde zu Isopropylamin (264 g) gegeben. Nachdem die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 20ºC erhöht wurde, wird das Gemisch weitere 3,5 Stunden gerührt (der vollständige Ablauf der Umsetzung wurde mittels HPLC bestätigt). Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, bis Kristalle gefällt werden. Nach dem Abkühlen wird das Produkt durch Filtration mit Unterdruck abgetrennt, im Vakuum getrocknet, wobei rohes Atenolol (III) (51,85 g, 72,2%) erhalten wird. Gemäß Analyse mittels HPLC hat dieses Produkt eine chemische Reinheit von 87,8% und eine optische Reinheit von 94,8% ee. Beispiel 9
(15,33 g) und Lithiumhydroxidmonohydrat (4,27 g) werden bei 30ºC in Wasser (40 g) gelöst, und das Gemisch wird auf 5ºC gekühlt, und unter Rühren wird R-Epichlorhydrin (optische Reinheit: 98% ee; 9,25 g) dazugegeben, und das Gemisch wird mindestens 24 Stunden bei dergleichen Temperatur gerührt. Die gefällten Kristalle werden durch Filtration getrennt, mit Wasser gewaschen und in Gegenwart von Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet, wobei der S-Glycidylether (II) (10,56 g) erhalten wird.
Der S-Glycidylether (II) (10,56 g) wird zu einem Gemisch aus Isopropylamin (65 g) und Methanol (65 g) gegeben, und das Gemisch wird 15 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei das Lösungsmittel entfernt wird, und Aceton wird dazugegeben, um das Produkt auszukristallisieren, wobei S-Atenolol mit einer optischen Reinheit von 96,5% ee (10,77 g) erhalten wird.
Das so erhaltene S-Atenolol mit einer optischen Reinheit von 96,5% ee (10,77 g) und p-Toluylsäure (5,54 g) werden in Aceton (1 l) unter Erhitzen unter Rühren gelöst, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 10 Stunden gerührt. Die gefällten Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei S-Atenolol-p-Toluat mit einer optischen Reinheit von 98,5% ee (14,47 g) erhalten wird.
Die wie vorstehend beschrieben gefällten Kristalle (1,41 g) sind S-Atenolol-p-Toluat mit einer optischen Reinheit von 80,5% ee. Beispiel 10
(7,67 g) und Natriumhydroxid (2,13 g) werden in Wasser (40 g) gelöst, und das Gemisch wird auf 5ºC gekühlt, und unter Rühren wird S-Epichlorhydrin (optische Reinheit: 98% ee; 4,7 g) dazugegeben, und das Gemisch wird 16 Stunden bei dergleichen Temperatur gerührt, wobei R-Glycidylether (II) (5,50 g) erhalten wird.
Der so erhaltene R-Glycidylether (II) (5,50 g) wird zu einem Gemisch aus Isopropylamin (39,2 g) und Methanol (40 g) gegeben, und das Gemisch wird unter Rühren 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei das Lösungsmittel entfernt wird, und Aceton wird dazugegeben, um das Produkt zu kristallisieren, wobei R-Atenolol mit einer optischen Reinheit von 95,8% ee (5,60 g) erhalten wird.
Das so erhaltene R-Atenolol mit einer optischen Reinheit von 95,8% ee (5,60 g) und Benzoesäure (2,63 g) werden unter Erhitzen in Chloroform (90 ml) gelöst, und das Gemisch wird 8 Stunden gerührt. Die bei Raumtemperatur gefällten Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei R-Atenololbenzoat mit einer optischen Reinheit von 99,4% ee (6,86 g) erhalten wird.
Die wie vorstehend beschrieben gefällten Kristalle (1,31 g) sind R-Atenololbenzoat mit einer optischen Reinheit von 77,0% ee.

Beispiel 11

Auf diegleiche Weise wie in Beispiel 10 beschrieben außer daß die Umsetzung von
und Natriumhydroxid bei 20ºC durchgeführt wird, wird R-Glycidylether (II) (6,5 g) erhalten. Der R-Glycidylether (II) (6,5 g) wird mit Isopropylamin umgesetzt, wobei R-Atenolol mit einer optischen Reinheit von 91,2% ee (6,3 g) erhalten wird.
Das so erhaltene R-Atenolol mit einer optischen Reinheit von 91,2% ee (6,3 g) wird unter Erhitzen in Chloroform (300 ml) gelöst, und dahinein wird Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung geleitet. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, und das erhaltene Hydrochlorid (7,16 g) wird unter Erhitzen in 2-Propanol (400 ml) gelöst, und dann wird das Gemisch 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die gefällten Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei R-Atenololhydrochlorid mit einer optischen Reinheit von 96,2% ee (3,50 g) erhalten wird.
Die wie vorstehend beschrieben gefällten Kristalle (3,66 g) sind R-Atenolol mit einer optischen Reinheit von 86,5% ee.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Atenololsl umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel:

mit einem optisch aktiven Epihalohydrin in Gegenwart von 1 bis 1,5 Äquivalenten eines Alkalimetallhydroxids in einem wäßrigen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 35ºC, wobei man einen optisch aktiven Glycidylether erhält mit der Formel:

in der * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bedeutet, und die anschließende Umsetzung des optischen aktiven Zwischenprodukts Glycidylether (II) mit Isopropylamin.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei 1 Mol des Glycidylethers (II) mit 3 bis 50 Molen Isopropylamin in einem Lösungsmittel umgesetzt wird, das ausgewählt ist aus Wasser, einem niederen Alkohol oder einem Gemisch davon, bei einer Temperatur von 5 bis 60ºC.

3. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Glycidylethers der Formel:

in der * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bedeutet, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel:

mit einem optisch aktiven Epihalohydrin in Gegenwart von 1 bis 1,5 Äquivalenten eines Alkalimetallhydroxids in einem wäßrigen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 35ºC.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3, wobei die Verbindung der Formel (I) mit R-Epihalohydrin zum S-Glycidylether (II) umgesetzt wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und 4, wobei die Umsetzung der Verbindung der Formel (I) mit einem optisch aktiven Epihalohydrin bei einer Temperatur von 5 bis 25ºC durchgeführt wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 5, wobei die Umsetzung der Verbindung der Formel (I) mit einem optisch aktiven Epihalohydrin in einer 1 bis 20 Gew.- % igen wäßrigen Alkalimetallhydroxidlösung durchgeführt wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 6, wobei das Epihalohydrin in einer Menge von 1 bis 2 Molen zu 1 Mol der Verbindung der Formel (I) eingesetzt wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 7, wobei die Umsetzung der Verbindung der Formel (I) mit einem optisch aktiven Epihalohydrin in Gegenwart eines quaternären Ammoniumsalzes der folgenden Formel durchgeführt wird:

R&sub1;R&sub2;R&sub3;R&sub4;N&spplus;X&supmin; (IV)

in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; gleich oder verschieden sind und jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, einen Allylrest, einen Arylrest mit 6 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeuten, in einer Menge von 0,001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Verbindung (I).