KR950014521B1 - 광학적 활성인 글리시딜 에테르의 제조방법 - Google Patents

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Description

광학적 활성인 글리시딜 에테르의 제조방법

본 발명은 광학적 활성인 글리시딜 에테르 화합물의 개량된 제조방법에 관한 것이다. 더욱 구제적으로는, 아테눌롤의 중간 물질로 사용될 수 있는 광학적으로 활성인 글리시딜 에테로 화합물의 제조방법 및 이러한 광학적으로 활성인 글리시딜 에테르로부터 활성인 아테눌롤을 제조하는 방법에 관한 것이며, 또한 광학적으로 활성인 에테눌롤을 고수율로 분리하고 정제하는 방법에 관한 것이다.

아테눌롤(화학명 : 4-[2-히드록시-3-[(1-메틸에틸)아미노]프로폭시]벤젠아세트아미드)이 협심증, 부정맥 및 고혈압증 치로용 β-아드레날린작용 차단불로서 유용함은 공지되어 있다 또한, 아테놀롤은 히드록시-결합탄소가 비대칭 탄소인 1-아릴옥시-3-아미노프로판-2-올 핵을 가지고 있으므로 R- 및 S-이성질체의 광학적 이성질체가 포함되며 우수한 약리학적 활성의 면에서 그의 S-이성질체는 특히 β-아드레날린 작용차단물로서 유용하다. 아테놀롤의 S-이성질제만이 저혈증성 활성과 단심증에 대한 활성을 가지고 있음은 보고되어 있다(참조·A.A, Pearson, T.EGaffney, T. Walle, P.J.Privitera: J.Pharmac이. ExP Ther.,250(3),759,1989)

다음의 도식에 나타낸 단계에 따라 광학적으로 활성인 아테눌롤을 제조하는 방법이 제안되었다(참조. 일본국 특허원 제50-77331호, 독일연방공화국 특허원 제2453324호).

(상기식에서, Ar은 NH₂COCH₂);Z 는 할로겐 원자 또는 술포닐 옥시기이며,*는 비대칭탄소를 나타낸다).

그러나, 이 방법은 몇가지 단점이 있다 즉, 출발물질 D-만니톨로부터 화합물(1)을 수득하는데에는 여러 단계가 필요하다. 화합물(1)의 일차 히드록시기를 상응하는 할로겐 또는 술프닐옥시기로 전환시키는 단계에서, 아릴기상의 카르바모일메틸기(NH₂COCH₂-)도 또한 반응물과 반응하여 시아노메딜기로 전환된다, 부산물이 많은 양 생성되므로, 원하는 화합물(4)의 수율은 50% 미만으로 매우 낮다, 그리고 또한 이차 히드록시기도 어느 정도 반응물과 반응하므로 중간물질 글리시딜 에데르(3)의 순도가 80%ee 이하로 낮다. 따라서, 상기의 방법은 목적하는 광학적으로 활성인 아테눌롤을 제조하는 공업적인 방법으로 적당하지않다.

또한, 하기의 반응 도식과 같이 페눌 화합물을 에피할로히드린(딜 에테르를 수득한 후 이 글리시딜 에데르를 아민 화합물과 반응되어 있다(미합중국 특허 제3,663,607호, 제3,836,671호 및 제3,934, 032호) :

(상기식에서, Ar'은 NH₂COCH₂ 를 포함한 치환된페닐이며, R은 저급 알킬이다)

즉, 페놀 화합물(5)을 95 내지 100℃에서 수시간동안 피페리딘 또는 그의 염의 촉매적 양 존재하에 과량의 에피클로로히드린(6)과 반응시켜 글리시딜 에테르 중간물질(3')을 수득하고, 이 글리시딜 에테르를 알킬아민과 반응시켜 목적하는 1-페녹시-3-아미노-2-프로판을 유도체(4')를 수득한다. 그러나, 이러한 방법에 따르면, 광학적으로 활성인 에퍼큘로로히드린(6)이 사용된다, 할지라도, 페눌 화합물(1)과의 반응에서 라세미화 반응이 일어나므로 중간물질 글리시딜 에테르(3')의 광학적 순도가 70%ee 미만이 되므로 최종 생성물의 광학적 순도도 또한 75%ee 미만이다. 또한, 이 방법은 값비싼 광학적으로 활성인 에피클로로히드린이 많은 양 필요하고, 과량의 에피클로로히드린이 회수된다, 할지라도, 그의 광학적 순도가 낮기 때문에 사용될 수 없다. 따라서, 이 방법은 광학적으로 활성인 아테눌롤 및 그의 중간물질을 제조하는데 적당하지 않다.

또한 옥사졸리디논 중간물질을 통한 1-페녹시-3-아미노-2-프로판올 유도체의 제조가 제안되었다[참소 Y. Tsuda, K. YoshImoto, T. Nlshlkawa, Chem Pharm. Bul1,29(12),3593(1981)] 그러나, 이 방법이 아테눌롤의 제조에 적용되었을때, NH₂COCH₂-기는 알칼리 가수분해에 의해 옥사졸리디논 중간물질의 고리-열림 반응의 조건하에서 선택적으로 가수분해되므로 목적하는 아데놀롤은 수득될 수 없다.

또한, 광학적 분해에 의한 목적하는 광학적 활성 아테눌롤의 제조를 연구해 왔으나, 실제적으로 유용한방법을 발견해내지 못했다. 고순도의 아테놀롤 부분입제 이성질체는 (R,R)-O,O-디-p-톨루오릴타르다르산 무수물을 사용하여 라세미 화합물로부터 수득함이 보고되어 있다(참조 W11son MJ. 등, J.Chromatogr (NLD) 431(1),222 227,1988) 그러나, 이 방법은 많은 양의 용매를 필요로 하고 또한 (R,R)-O,O-디-p-롤루오일-타르타르산 무수물을 재순환시키는 것은 기술적으로 매우 어려우므로, 이 방법은 광학적으로 활성인 아테놀를을 실제로 제조하는데에는 적당하지 않다.

본 발명자들은 광학적으로 활성인 아테눌롤을 공업적 규모로 제조하는 개량된 방법을 심도있게 연구하여, 낮은 온도에서 알칼리 금속 수산화물의 존재하에 페놀 화합물을 광학적으로 활성인 에피할로히드린(예 에피클로로히드린)과 반응시켜, 원하지 않는 라세미 반응이 나타남이 없이 중간물질 글리시딜 에테르를 고수율로 수득할 수 있으므로, 통상적인 방법으로 광학적으로 활성인 중간물질 글리시딜 에테르를 이소프로필아민과 반응시켜 고수율과 고광학적 순도의 목적하는 광학적으로 활성인 아테놀롤을 수득할 수 있다.

본 발명의 목적은 광학적으로 활성인 글리시딜 에테르 중간믈질을 토해 광학적으로 활성인 아테놀롤을 제조하는 개량된 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 광학적으로 활성인 아테놀롤을 제조하는데 유용한 광학적으로 활성인 글리시딜 에테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 목적은 광학적으로 활성인 아테눌롤을 분리하고 정제하는 방법을 제공하는 것이다.

광학적으로 활성인 아테눌롤을 제조하는 본 발명의 방법은 구조식(I)의 화합물을 0。내지 35℃의 수성용매내에서 화합물(I)에 대하여 1 내지 15당량의 알칼리 금속 수산화물의 존재하에 광학적으로 활성인 에괴할로히드린(예 에피클로로히드린)과 반응시켜 구조식(II)의 광학적으로 활성인 글리시딜 에테르를 수득한 후, 광학적으로 활성인 중간물질 글리시딜 에테르(II)를 통상적인 방법으로 이소프로필아민과 반응시켜구조식(III)의 목적하는 광학적으로 활성인 아테눌롤을 수득하는 것으로 구성되어 있다.

(상기식에서,*는 비내칭 탄소를 의미한다)

상기의 방법에서 사용되는 수성 용매로는 물 또는 알콜(예 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜등), 에테르(예.디에틸에테르,테트라히드로푸란, 디옥산등),탄화수소(예 헥산헵탄, 벤젠,톨루엔등), 할로겐화탄화수소(예,디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등)과 같은 유기용매와 물과의 혼합뭍을 포함하며, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.

물과 유기 용매(들)와의 혼합물은 균질의 혼합물이거나 물균질의 혼합물일 수 있다. 반응이 수성 용매내에서 행하여질 때, 광학적으로 활성인 글리시딜 에테르(II)는 반응계 내에 결정으로서 침전되며 통상적인분리방법에 의해 쉽게 분리된다. 용매로서 물만이 사용되고 출발 물질과 알칼리 금속 수산화물이 고농도로사용될때, 때때로 반응 혼합물이 점성의 슬러리가 되므로, 이러한 경우에는, 물과 유기 용매와의 혼합물을사용하는 것이 바람직하다. 일반적으로 물은 페놀 화합물(I)에 대하여 1 내지 20배 많은 중량을 사용한다. 물과 유기 용매와의 혼합물을 사용할 때, 유기 용메는 물 1부피부에 대하여 1 내지 0.0001부피부로 사용한다. 생성물의 침전을 용이하게 하기 위하여, 반응 혼합물에 알칼리 금속 염학물(예 염화나트륨, 염화칼륨 등), 알칼리 금속 탄산염(예 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 황산염(예 황산마그네슘, 황산나트륨 등)을적당량 첨가할 수 있다.

알칼리금속 수산화물로는 수산화리륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 바람직하며, 페놀 화합물(I) 1몰에 대하여 1 내지 1.5몰의 양으로 사용한다. 알칼리 금속 수산화물이 너무 과량으로 사용되면, 출발물질 에피할로히드린과의 반응이 불리하다. 알칼리 금속 수산학물은 일반적으로 1 내지 20중량% 농도의 수용액의 형태로 사용된다.

반응은 페놀 화합물(I)의 알칼리 수용액에 에피할로히드린을 첨가하거나, 또는 선택적으로 에피할로히드린에 고제 또는 수용액 형태의 일반식

(식에서, M은 알칼리 금속이다)의 페놀화합물의 알칼리 금속염을 첨가하여 수행할 수 있다. 반응에 사용되는 에피할로히드린으로는 통상적인 에피클로로히드린, 에피보로모히드린 등을 포함하나, 일본국 특허원 제61-132196호에 기재된 방법에 의해 제조된 광학적 순도가 높은 에피클로로히드린이 바람직하다. 에피할로히드린은 페놀 화합물(I) 1몰에 대하여 l 내지 3몰의 양으로 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 내지 3몰의 양으로 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 내지 2몰을 사용하는 것이다.

반응은 일반식(IV)의 4차 암모늄염 존재하에 수행할 수 있다.

(상기식에서, R₁, R₂, R₃, R₄는 동일하거나 상이하며 각각 탄소수 1 내지 16의 알킬(예 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 스테아릴 등), 아릴, 탄소수 6 내지 7의 아릴(예 페널, m-트리플루오로메틸페닐 등) 또는 벤질이며 X는 염소, 브롬, 요오드, HSO4- 또는 히드록시이다)

4차 암모늄염의 특정 예로는 벤질트리메틸암모늄 브로마이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드,β-메틸클린 요오다이드, n-옥틸트리메틸암모늄 브로마이드, 디알릴디메틸암모늄 클로라이드, 페닐트리메틸암모늄 히드록시드, 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드, 스테 아릴트리메틸암모늠 브로마이드, 제 틸디메 틸에 틸암모늄 브로마이드, 테트라-n-부틸암모늄 히드로술페이트가 있다. 4차 암모늄 화합물은 일반적으로 페놀화합물(I)의 중량에 대하여 0.001 내지 5.0중량%의 양으로 첨가한다.

반응 온도는 0^ㅇ내지 35℃, 바람직하게는 5^ㅇ내지 30℃, 더욱 바람직하게는 5^ㅇ내지 25℃이다. 온도가 0℃미만이면, 반응이 거의 진행되지 않으며 때때로 수성 반응 매질이 동결하고, 한편, 온도가 35℃보다 높으면, 글리시딜 에테르(II)의 광학적 순도가 낮으며 불리하게도 부 반응생성물의 양이 증가한다. 더욱이, 반응 온도가 더욱 높아지면, 라세미화도가 증가하여 생성된 글리시딜 에테르(II)는 출발 페놀 화합물 알칼리금속염과 반응하여 부반응 생성물을 생성한다. 따라서, 반응의 초기 단계에서는 반응계를 0^ㅇ내지 20℃까지냉각하고, 점차로 온도를 올린다. 반응온도가 낮을수록 생성된 글리시딜 에데르(II)의 광학적 순도는 높다.

예를 들어, 반응을 5℃에서 행할때, 생성된 글리시딜 에테르(II)의 광학적 순도는 96%ee이다. 일반적으로 반응은 실온에서 5 내지 10시간 동안, 5℃에서 10 내지 48시간 동안 수행한다. 반응을 너무 오랜시간동안 수행하면, 여과로 거의 제거할 수 없는 부반응 생성물이 증가하는 원인이 된다.

때때로 반응에서 또다른 부반응 생성물인 구조식(V)의 할로히드린이 생성된다.

(상기식에서, Ha1은 할로겐 원자(예 염소원자)이며,*는 비대칭 탄소이다).

그러나, 이러한 할로히드린은 이소프로필아민과의 반응에 의하여 목적하는 활성인 아테놀롤로 전환되므로, 이의 오염은 본 발명의 광학적으로 활성인 아테놀롤을 제조하는 방법에는 영향을 주지 않는다.

반응이 진행됨에 따라, 광학적으로 활성인 글리시딜 에테르(II)가 침전되며, 침전된 결정을 여과와 같은 통상적인 방법으로 반응 혼합물로부터 분리할 수 있으며, 또는 생성물을 유기 용매(예. 에틸 아제테이트)로 추출하여 분리할 수 있다. 선택적으로 계속되는 반응 동안에 이소프로필아민과의 반응 혼합물로부터 글리시딜 에데르(II)를 분리하지 않고 사용할 수 있으나, 이러한 경우에, NH₂COCH₂-기의 바람직하지 않은 가수분해를 방지하기 위하여 미반응의 알칼리 금속 수산화물을 적당한 산(예 . 염산)으로 중화시킬 필요가 있다.

상기의 방법으로 수득한 광학적으로 활성인 글리시딜 에테르(II)의 광학적 순도는 90 내지 96%ee이다.이러한 생성물은 계속되는 반응에서 이소프로필아민과 함께 사용할 수 있으나, 선택적으로 미리 다음과 같은 방법으로 정제할 수 있다.

광학적으로 활성인 글리시딜 에테르(II)는, 단소수 1 내지 6의 알콜(예 . 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, n-부탄올, t-부탄올, 헥산올, 시클로헥산올 등), 탄소수 3 내지 6의 케톤(예:아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 시큘로헥사논 등), 유기산 에스테르(예 . 메틸 아세테이토,에틸 아세테이트 에틸 부티레이트, 에틸렌 글리쿨 디아세테이트 등), 탄소수 1 내지 4의 안킬니트릴(예:아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴 등)과 같은 적 당한 용매로부터 재결정하며, 이는 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 알콜과 케톤과의 혼합물이 바람직하다.

재결정에 의하여, 광학적 순도가 98% 이상인 글리시딜 에테르를 수득할 수 있다.

이렇게 수득한 중간물질인 광학적으로 활성인 글리시딜 에테르(II)를 공지의 방법으로 이소프로필아민과 반응시켜 목적하는 광학적으로 활성인 아테놀롤(III)으로 쉽게 전환시킬 수 있다.

즉, 광학적으로 활성인 글리시딜 에테르(II)(1몰)을 물 또는 저급 알콜(예 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, n-부탄올), 혹은 물과 알콜의 혼합물에서,5℃ 내지 60℃에서 5 내지 20시간 동안 교반하에 3 내지50몰의 이소프로필아민과 반응시킨다. 글리시딜 에테르를 용매에 균일하게 용해시키기 위해 글리시딜 에테르(II) 1중량부당 용매를 3 내지 100중량부로 사용한다. 부반응 생성물 할로히드린(V)으로 오염된 글리시딜 에테르(II)를 사용할때, 반응 초기 또는 중간에 반응계에 할로히드린(V) 1몰당 1 내지 5몰의 양으로 알칼리금속 탄산염(예 탄산나트륨, 탄산칼륨)을 가하는 것이 바람직하다. 반응온도가 5℃미만이면, 반응은 매우 느리게 진행되나, 한편, 60℃보다 높으면, 생성물의 NH₂COCH₂-기는 염기성 조건하에 불리하게도 가수분해된다. 또한, 생성된 아테놀롤과 글리시딜 에테르(II)의 반응을 방지하기 위하여, 용매내의 이소프로필아민에 글리시딜 에테르를 가하는 방법으로 반응을 수행하는 것이 바람직하다.

광학적으로 활성인 글리시딜 에테르(lI)와 이소프로필아민과의 반응은 염화철, 염화알루미늄, 트리플루오로보론, 마그네슘 할로겐화물, 구리 할로겐화물, 니겔 할로겐화물, 코발트 할로겐화물, 주석 할로겐화물 등과 같은 루이스산의 촉매적 양 존재하에 실온에서 수행할 수 있다(일본국 특허원 제57-95946호)

본 발명에 의한 수득한 광학적으로 활성인 글리시딜 에테르(Il)는 다른 알킬아민과 반응시켜 다른 광학적활성 β-아드레날린 작용 차단물을 제조하는데 사용할 수 있다 따라서, 본 발명의 목적은 또한 광학적으로 활성인 글리시떨 에테르 자체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

상기에서 언급한 본 발명의 방법에 따르면, 광학적으로 활성인 아테놀롤을 광학적 순도 98% 이상과 높은 수율로 수득할 수 있으나 순도가 높은 광학적으로 활성인 아테놀롤을 수득하기 위해서 중간물질인 광학적으로 활성인 글리시딜 에테르(II)를 반복적으로 재결정할 필요가 있다.

본 발명자들은 중간물질인 글리시딜 에테르를 반복하여 재결정할 필요없이 좀더 용이하게 광학적으로 활성인 아테놀롤을 분리하고 정제하는 방법을 더욱 심도있게 연구하여, 아테놀롤 자체는 라세미 혼합물과 광학적으로 활성인 생성물 간의 용해도 차는 적으므로 용해도차를 이용하여 광학적으로 활성인 아테놀롤을 분리하는 것은 어리우나, 브뢴스테드 산으로 염을 형성하면, 염은 광학적으로 활성인 생성물과 라세미 혼합물과의 사이에 큰 용해도 차를 나타내므로 이러한 용해도 차를 이용하여 목적하는 광학적으로 활성인 아테놀롤을 쉽게 수득할 수 있음을 알아내었다.

그러므로, 본 발명의 또다른 목적은 높은 광학적 순도와 수율로 광학적으로 활성인 아테놀롤을 유리하고 분리하는 개량된 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 정제방법은 상기와 같은 방법으로 수득한 아테놀롤(III)을 브륀스테드 산으로 처리하여 그의 염을 형성하고, 용매에서의 용해도차를 이용하여, 용매에서 용해도가 낮은 라세미 아테놀롤의 염으로부터 용해도가 높은 광학적으로 활성인 아테눌롤의 염을 선택적으로 분리한 후, 이렇게 분리된 염으로부터 산부분을 제거하는 것으로 구성되어 있다.

광학적으로 활성인 아테놀롤의 보뢴스테드 산과의 염을 선택적으로 분리하는 방법은 광학적 순도가 낮은 고체염 혼합물로부터 광학적 순도가 높은 염을 용매로 추출하거나, 또는 광학적 순도가 낮은 염 혼합물을 용매에 용해시키고, 라세미 혼합물의 함량이 높은 침전된 염을 제거한 후 액상으로부터 광학적 순도가 높은 목적하는 염을 분리하는 것이다.

본 발명에 사용되는 브뢴스테드 산으로는, 무기산, 유기 모노카르복실산 또는 디카르복실산, 유기 술폰산및 페놀이 있으며, 이들을 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 산의 적당한 예로는 염화수소, 보롬화수소, 요오드화 수소, 황산, 인산과 같은 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 3-메틸펜타논산, 2,2- 디메틸프로피 온산, 옥살산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 말레산, 푸마르산, 시트마근산 또는 빙항족고리가 할로겐 원자(예 . 불소, 염소, 브름, 요오드), 니드로, 시아노, 히드록시, 탄소수1 내지 9의 알킬, 탄소수 2 내지 9의 알케닐, 탄소수 1 내지 9의 알킬옥시, 또는 아실로부터 선택된 기로임의로 치환된 벤소산, 프탈산, 테레프탈산, 신남산, 푸란카르복실산, 피리딘카르복실산, 또는 페닐아세트산과 같은 방항족산, 또는 다르다르산 또는 그의 아실 유모체(즉, 히드록시기는 벤조일, 시클로렉산카르보닐 또는 톨루오일로 아실화되어 있다) 또는 글루탐산과 같은 유기 카르복실산. 메탄술폰산, 트리플루오로메탄·술폰산, 캄과술폰산과 갈은 유기 술폰산, 또는 방향족고리가 할로겐 원자(예 불소, 염소, 브롬, 요오드), 니트로, 시아노, 히드록시, 탄소수 1 내지 9의 알킬, 탄소수 2 내지 9의 알케닐, 단소수 1 내지 9의 알킬옥시 또는 아실로부터 선택된 기로 임의로 치환된 나프탈렌술폰산, 벤젠술폰산과 같은 방향족 술폰산, 방향족 고리카 할로겐 원자(예 불소, 염소, 브롬, 요오드), 니트로, 시아노, 히드록시, 탄소수 1 내지 9의실킬, 단소수 2 내지 9의 알케닐, 탄소수 1 내지 9의 알킬옥시, 또는 아실로부터 선택된 기로 임의로 치환된 페놀 또는 나프톨과 같은 페놀류가 있다. 이들 중에서, 임의의 하나의 치환체를 가진 벤조산, 임의의 하나의 치환체를 가진 벤젠술폰산, 옥살산, 아디프산, 푸마르산, 말레산 및 신남산이 바람직하다.

브륀스테드 산은 아테놀롤에 대하여 0. 5 내지 2당량의 양으로 사용한다.

아테놀롤과 브뢴스테드 산의 염을 형성하는 반응은 공지의 방법으로 수행할 수 있다. 예를들면, 고제 또는 액체 산을 사용하는 경우에, 아테놀롤을 직접 산과 혼합하거나, 또는 선택적으로 두성분을 용매에 가하여 염을 형성시킨다. 염화수소와 같은 기체상의 산을 사용하는 경우에, 기제상의 산을 적당한 용매(예 물,메탄올, 에탄올, 클로로포름, 에틸 에테르 등)에 불어 넣고 여기에 아테놀롤을 가하거나, 또는 선택적으로 기체상의 산을 아테놀롤을 함유하는 용액에 불어넣는다.

염기 용액에 형성되면, 용매를 증류 제거하고 고형 물질을 분리하고 하기에 언급할 정제 용매에 첨가하나, 염을 정제용 용매에서 직접 형성시키는 것이 바람직하다.

따라서, 광학적 순도가 낮은 아테놀롤의 염을 브뢴스테드 산으로 먼저 형성시키고, 형성된 염 혼합물을 다음과 같은 방법으로 광학적 순도가 높은 염과 광학적 순도가 낮은 염으로 분리한다.

상기의 형성된 염 혼합룰을 용매에 용해시켜, 광학적 순모가 높은 염은 용매에 용해되고, 광학적 순모가 낮은 염은 고체로서 남아있으므르 용액을 증류제거하여 광학적 순모가 높은 목적하는 염을 분리할 수 있다.

예를들면, 결정화법 또는 추출법에 의해 분리를 행할 수 있다.

결정화법은, 먼저용매에 아테놀롤 염 혼합물을 용해시키고, 통상적인 침전법(예 : 냉각,농축,또는 용해성이 적은 용매를 첨가하거나 이들을 함께 사용한다)으로 광학적 순도가 낮은 라세미 염을 고체화시킨 후, 통상적인 고체-액체 분리법(예 여과, 원심분리 등)을 행하여 광학적 순도가 높은 목적하는 아테놀롤을 수득할 수 있다.

상기 방법에 사용하는 용매로는 염 형성에 영향을 수는 아민 용매 이외의 어떠한 용매도 포함한다. 용매의 적당한 예로는 물, 단소수 1 내지 8의 알콜(예 : 메탄올, 에탄올,2-프로판올 등), 할로겐화 탄화수소 (예 : 클로로프름 등), 케톤(예 : 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등), 에스테르(예 : 메틸 아세테이트, 에틸에세테이트등), 니트릴(예 : 아세토니트릴,프로피오니트릴등), 니트로알칸(예 : 니트로메탄, 니트로에탄등),탄화수소{예 헥산, n-헙}단, 시클로헥산 등), 에테르(예 디에릴 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸렌글러쿨디에틸에테르등), 피롤러돈, N-메틸피롤리몬, 디메틸프롬아미드, 헥사메틸포스포르트리아미드,디네틸 술독시드 등이 있으며 이들을 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.

더욱 특별하게는, 결정화법을 다음과 같은 방법으로 수행한다.

광학적 순모가 낮은 아테놀롤(1롤)과 p-톨루산(1몰)을 가열하에 아세톤(550리터)에 용해시키고 혼합물을 0。내지 15℃에서 5 내지 24시간동안 교반한다. 침전된 결정을 여과로 제거하고, 모액을 농축하여, 예를들면 50 내지 80%의 수울로 광학적 순도가 91%ee인 염으로부터 광학적 순도가 98%ee 이상의 염인, 광학적 순도가 보다 높은 광학적으로 활성인 아테놀롤 p-톨루에이트를 수득한다. 이러한 방법에서, p-톨루산대신에 벤조산을 사용하고 아제톤 대신에 클로로포름을 사용하여 비슷한 결과를 수득한다. 상기의 방법에서p-톨루산 대신에 p-t-부틸벤조산을 사용하면, 생성된 염은 용매에 거의 용해되지 않으므로 아세톤 대신에 에탄올 또는 2-프로판올과 같은 용해도가 높은 용매를 사용할 필요가 있다.

추출법은 다음과 같은 방법으로 수행한다.

아테놀롤 염 혼합물(광학적 순도가 낮음)을 미리 적당한 입자 크기로 분쇄하고 연속법 또는 배치법에 의해 용매로 추출한다. 연속 추출법에서는, 고체 염 혼합물을 인-라인(in-line) 배열의 다수의 컬럼에 채우고, 여기에 용매를 흘린다. 이 방법에 따르면, 고체 생성물과 액상 사이의 접촉이 매우 짧으므로, 고정된시간동안 혼합물을 정치시키는 것이 바람직하다. 또한 힐데브란드 추출기(Hildebrand extractor)를 사용하여 연속 향류 추출법을 수행할 수도 있다.

배치 시스템으로 분리를 행할때, 고체 생성물과 추출용 용매를 추출기에 넣고, 선택적인 교반하에 고정된 시간동안 용매에 고체 생성물을 담근 후, 여과기를 통해 용기의 바닥으로부터 추출용매를 배수한다. 이 방법에 따르면, 다수의 추출기가 인-라인 배열되어 있으며, 새로운 고체 생성물이 최종 추출용매와 접촉하도록 향류 추출법을 사용하여 추출하는 것이 바람직하다.

추출온도는 용매 내의 출발 고체 생성물의 용해도에 따라 달라지나, 일반적으로 실온 내지 용매의 환류온도 범위이다.

용매로는 상기의 졀정화법에서 사용된 것과 같은 용매를 포함한다.

아테놀롤과 벤조산 또는 술폰산과의 염은 단순히 염을 용매(예 : 클로로포륨)내에서 교반시키고 불용성 고체 물질을 여과제거함으로써 정제하거나, 상기에서 언급한 연속 추출법에 의해 정제한다.

아테놀롤염의 용해도를 증가시키기 위해, 추출계에 아민 및 카르복실산 염과 같은 첨가제를 첨가할 수 있다.

상기에 언급한 방법에서 침전된 염 또는 혼합물로부터 제거된 불용성 고체 물질은 여전히 광학적으로 활성인 아테놀롤을 함유하고 있으므로, 이러한 불순물이 있는 염을 상기의 방법으로 반복적으로 정제하여, 광학적 순도가 98%ee 이상인 목적하는 광학적으로 활성인 아테놀롤을 추가로 분리할 수 있다.

상기의 방법으로 분리한 광학적 순도가 높은 광학적으로 활성인 아테놀롤염을 산부분을 제거하는 계속되는 단계를 수행하여 유리형으로서 광학적 순도가 높은 목적하는 광학적으로 활성인 아테놀롤을 분리한다. 산 부분의 제거는 상기의 방법으로 수득한 모액 또는 선택적으로 용액으로부터 분리된 염에 대하여 수행한다.

분리된 염으로부터의 산 부분의 제거는 용매내에서 염기로 염을 중화시켜 이를 산과 염기로 분리하거나, 또는 이온 교환수지를 사용하여 수행할 수 있다.

염을 중화시키는데 사용되는 염기로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예 : 나트륨, 칼륨, 리튬, 바륨, 칼슘, 마그네슘 등)의 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 또는 수소화나트륨 혹은 이들의 혼합물과 같은무기 염기 및 무기염, 트리에틸아민, 이소프로필아민, 피리딘, 4-N,N-디메틸아미노 피리딘 등 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 염기가 있다.

상기와 같은 아테놀롤염의 중화로 산부분 및 염기의 염이 수득되며, 생성된 산 부분 및 염기의 염을 광학적으로 활성인 아테놀롤로부터 제거한다. 제거는 산 부분 및 염기의 종류에 따라 여러가지 방법으로 수행한다. 예를 들면, 어떤 경우에는 무기염기를 사용하여 거의 용해되지 않는 염이 헝성되며 이러한 경우에는 예를들면 여과에 의해 염을 제거하고, 용매를 사용하여 여과액으로부터 광학적으로 활성인 아테놀롤을 추출한다. 다른 경우에는 쉽게 용해되는 염이 헝성되므로 이러한 경우에는 용해싱의 염을 광학적으로 활성인 아테놀롤이 거의 용해되지 않는 용매에 용해시켜, 염으로부터 광학적으로 활성인 아테놀롤을 제거할 수 있다. 분리는 향류 추출법에 의해 수행할 수도 있다.

이온 교환 수지로는 양이온 교환 수지와 음이온 교환 수지가 있다. 시판되는 이온 교환 수지는 적당한 예로는 앰버라이트^R(Amberlites^R), 앰버리스트^R(Amberlysts^R), 도웩스^R(Dowexes^R) 등이 있으며 아테놀롤이 있으며, 여기에 국한되는 것은아니다.

이온 교환 수지를 사용하는 방법은 배치 시스템 또는 컬럼을 사용하여 수행할 수 있다. 아테놀롤은 물에 매우 용해가 잘되므로, 용액의 농축과 목적하는 아테놀롤의 침전을 효과적으로 수행할 수 있는 용매(예 알콜)내의 앰버리스트-15^R과 같이 이온 교환 수지의 용액을 사용하여 분리하는 것이 바람직하다.

상기의 중화법과 이온 교환 수지를 사용하는 방법에 사용되는 용매는 염기와 이온 교환 수지의 종류에 따라 달라질 수 있으나, 물, 알콜(예 메탄올, 에탄올,2-프로판을 등), 케톤(예 : 아세톤, 메틸 에틸 케톤등), 에스테르(에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등), 니트릴(예 : 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등), 니트로 화합물(예 : 니트로메탄, 니트로벤젠 동), 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 등), 할로겐화 탄화수소(예 클로로포름, 디클로로메탄, 클로로벤젠 등), 에테르(예 : 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 등), 아미드(예 : 피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디메틸아세트아미드 등), 헥사메틸포스포르 트리아미드, 디메틸 술폭시드 등이 있다.

이온 교환 수지를 사용하는 방법은 특별히 다음과 같은 방법으로 수행될 수 있으며 여기에 국한되는 것은 아니다.

광학적으로 활성인 아테놀롤 p-톨루에이트에 대하여 동가의 이온 고환능을 가진 앰버리스트-15^R을 컬럼에 채우고(용매 메탄올), 메탄올에 용해된 광학적으로 활성인 아테놀롤 p-톨루에이트의 용액을 위에서 부터 컬럼에 흘려보낸 후 p-톨루산이 더이상 용해되어 나오지 않을 때까지 메탄올을 통과시킨다.

이어서, 아민 화합물(예 이소프로필아민), 암모니아수 등을 함유하는 메탄을 용액을 통과시켜 광학적으로 활성인 아테놀롤을 분리하고, 생성된 분획으로부터 용매를 증류제거하여 목적하는 아테놀롤 결정을 수득한다. 필요하다면, 상기에 언급한 알콜, 에스테르 또는 케톤과 같은 적당한 용매로부터 광학적으로 활성인 아테놀롤을 재결정할 수 있다.

[실시예]

본 발명을 다음의 실시예에 예시하였으나 여기에 국한되는 것으로 이해하지 않아야 한다.

[실시예 1]

(3.02g,0.02M)을수산화나트륨(0.96g)과 물(9·699)의 혼합물에용해시키고, 혼합물을 3(까지 냉각시키고 여기에 교반하에 R-(-)-에피클로로히드린([al_D ²¹-35.0^O,1.85g)을 가하고, 혼합물을 실온으로 되돌리면서 3시간동안 교반한다. 침전된 결정을 여과로 분리하고, 물로 세척하고 오산학인 존제하에 진공상태에서 건조시켜 S-(+)-글리시딜 에테르(II)(2 66g,64%)를 수득한다.

[문헌 내 데이타, DE-2453324, 융점 147-149가C,[a] +4 8^o(c=1. 0, 메탄올)]

NMR(DMSO-d₆) : 2.65-2.73(lH,m,CH), 2.83(lH,dt,J=1.1,5.1Hz,CH), 3. 29(2H,s,CH₂), 3.33(lH,m,CH), 3.80(lH,ddd,J= -11.4, 1.1, 6.6Hz, CH),4 29(1H,ddd,J= -11.4,l l,2 ⒥Hz,CH),6. 82(lH,br s,NH),6.89(2H,J=7. 7Hz,ArH),7. 17(2H,d,J=7. 7Hz,ArH),7 39(lH,br s, NH)

[실시예 2]

R-(-)-에피클로로히드린 대신에 S-(+)-에피클로로히드린([a] +350을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 같은 방법으로, R-(-)-글리시딜 에테르(II)(2. 88g)을 수득한다.

[a] -9 54。(c=1. 0, 메탄올)

[실시예 3]

(20. 09g,0.133M)을 수산화칼륨(5. 6g)과 물(50g) 및 메탄올(5g)의 혼합물에 현탁시키고, 여기에 11℃에서 교반하에 S-(+)-에피클로로히드린([a]+34.2^o,9.31g)을 적가하고, 3시간동안 온도를 30℃까지 dhf리면서 혼합물을 교반한다. 생성된 생성물을 여과로 분리하고, 물로 세척하고 오산화인의 존재하에 진공하에서 건조시켜 R-(-)-글리시딜 에테르(II)와 할로히드린(IV)의 혼합물(약1.1,17 9g, 수율 각각 33.5% 및 26.8%)을 수득한다.

[실시예 4]

실시예 1에서 수득한 S-(+)-글리시딜 에테르(II)(2.66g)를 메탄올(24 8g)과 이소프로필아민(21.6g)의혼합물에 가하고, 혼합물을 6시간동안 교반하면서 가열함으로써 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 증류시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 메탄올=20.1)로 정제하여S-(-)-아테놀롤(lIl)(3.04g,89%)을 수득한다. 이 생성물을 키랄셀 OD^R(chiralcel OD^R)를 사용하여HPLC 분석하면 93%ee의 광학적 순도를 가지고 있다.·

응점 151.0-152.5℃

[a] -15.57^o(c=1.0, lN HC1)

[문헌 내 데이타, DE-2453324, 융점 151. 3-153℃,[α] -13. 6(c=1. 0, lN HCl)]

[실시예 5]

실시예 3에서 수득한 R-(-)-글리시딜 에테르(II)와 할로히드린(lV)의 혼합물(약 1. 1, 8.77g)을 메탄올(80g)과 이소프로필아민(80g)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 5시간동안 교반하면서 가열함으로써 환류시킨다. 혼합물에 탄산나트륨(3g)을 가하고, 혼합물을 추가로 2시간동안 가열하면서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증류시켜 용매를 제거하고 잔류물을 실리카켈 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 R-(-)-D(III)(8.89g,85%)을 수득한다. 이 생성물을 키랄셀 OD^R을 사용하여 HPLC 분석하여 90%ee의 광학적 순도를 가지고 있다.

융점 151.5-152.8℃

[a] +15.0^o(c=l.0,lN HC1)

¹HNMR(DMSO-d₆)∂: 0.99(6H,d,J=6.2Hz,CH₃), 2.60-2.75(2H,m,CH₂),3. 28(2H,s,CH₂), 3.30-3.40(lH,m,CH), 3.77-3.96(3H,m,CH₂,CH), 6.80(lH,br s, NH), 6.86(2H,d,J=7.7Hz,ArH),7.17(2H,d,J=7.7Hz,ArH),7.37(1H,br s, NH)

[실시예 6]

실시예 1에서 수득한 S-(+)-글리시딜 에테르(II)를 메탄올로부터 재결정하여 정제된 생성물(II)을 수득한다. [융점. 167.3 168. 6℃, [a] +10. 8^o,(c=0. 5, 메탄올)] 이 생성물을 싣시예 4와 같은 방법으로 이소프로필아민과 반응시켜 S-(-)-아테놀롤(III)을 수득한다. 이 생성물을 키랄셀 OD^R을 사용하여 HPLC분석하며 98 3%ee의 광학적 순도를 가지고 있다.

[실시예 7]

실시예 3에서 수득한 R-(-)-글리시닐 에테르(II)를 아세톤으로부터 재결정하여 정제뇐 생성물(II)수득한다[융점 166. 2 167.9 [a] -10. 6,(c=0 5, 메탄올)] 이 생성물을 실시예 4와 같은 방법으로이소프로필아민과 반응시켜 R-(-)-아데놀롤(III)을 수득한다. 이 생성물을 키랄셀 OD^R을 사용하여HPLC 분석하면 98. 1%ee의 광학적 순도를 가지고 있다.

[실시예 8]

R-(-)-에VL클로로히드린(27. 6g)과 물(21g)의 혼합물을 5℃에서 냉각하에 교반하고, 여기에 1시간에 걸쳐 물(l58. 36g)에 용해된(35.7g), 벤질트리메틸암모늄 클로라이드(0.18g) 및 수산화나트륨(9.44g)의 용액을 적가하고, 혼합물을 5℃에서 51시간동안 교반한다. HPLC 분석으로 반응이 97% 진행되었음을 확인한 후, 과량의 수산화나트륨을 동일 온도에서 3.5% 염산으로 중화시킨다. 1시간에 걸쳐 교반하면서 10℃에서 냉각하에 반응 혼합물을 이소프로필아민(264g)에 가한다. 반응 혼합물의 온도를 20℃까지 올린 후, 반응 혼합물을 추가로 3.5시간동안 교반한다(반응의 종결은 HPLC로 확인한다)결정이 침전될 때까지 반응 혼합물을 감압하에 농축한다 냉각후에, 생성물을 진공 여과로 분리하고 진공하에 건조시켜 조생성물 아테놀롤(III)(5.85g,72.2%)를 수득한다. HPLC 분석에 따르면, 이 생성물의 화학적순도는 87.8%이며 광학적 순도는 94.8%ee이다

[실시예 9]

S-아테놀롤(광학적 순도,91%ee,4.43g)과 p-톨루산(2 28g)을 가열함으로써 아세톤(300ml)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 정치시킨다. 침전된 설정을 여과로 분리하고 여과액을 감압하에 농축하여 광학적 순도 98.8%ee의 S-아테눌롤 톨루에이트(5.0lg)를 수득한다.

상기의 분리된 침전된 결정(1.7g)은 광학적 순도가 76.5%ee인 S-아테놀롤 톨루에이트이다.

상기에서 수득된 광학적 순도가 98.8%ee인 S-아테놀롤 롤루에이트(5.0lg)을 이온 교환 수지(앰버리스트 15^R, Rohm ＆ Hass 제조)로 처리하고 유리 톨루산을 메탄올로 제거한 후, 목적하는 생성물을 이소프로필아민과 메탄올의 혼합물로 용리시켜 광학적 순도가 98.3%ee인 S-아테놀롤(2 91g)을 수득하다.

[α] -16.7 (c=1.0, lN HC1)융점 150.9-152℃

[문헌 내 데이타, DE-2453324,[a] -13 6 (c=1.0 lN HCI)]

아테놀롤과 그의 염의 광학적 순도는 ''키랄셀 OD^R을 사용하여 HPLC 분석으로 측정한다(하기에서도 동일)

[실시예 10]

광학적 순도가 71.1%ee인 S-아테놀롤 톨루에이트(3. 44g)를 실온에서 99. 5% 에탄올(25ml)로부터 재결정한다. 침전된 염[1.49g)과 추가로 모액으로부터 수득만 염(1 71g)의 광학적 순도는 각각 59.7%ee가 80.2%ee이다.

[실시예 11]

광학적 순도가 94.3%ee인 R-아테놀롤 벤조에이트(0 96g)를 실온에서 4시간동안 클로로포름(22ml)내에서 교반한다 용해되지 않은 생성물(0.20g)과 모액으로부터 수득한 설정(0.76g)의 광학적 순도는 HPLC분석하여 각각 76.7%ee와 99.4%ee이다.

광학적으로 순도가 99.4%ee인 염을 실시예 9와 같은 방법으로 ''앰버리스트-15^R''로 처리하여 광학적 순도가 99.4%ee인 R-아테놀롤을 수득한다.

[a] +16.7(c=1,0,lN HCI)

[실시예 12]

광학적 순도가 96%ee인 R-아테놀롤(0.66g)과 p-t-부틸벤조산(0.45g)을 실온에서 95% 에탄올(25ml)에 가하며, 침전된 결정(149g)과 추가로 모액으로부터 수득한 결정(1.71g)의 광학적 순도는 각각 78.9%ee와 99.3%ee이다. 광학적 순도가 99.3%ee인 R-아테놀롤 p-t-부틸벤조에이트의 융점은 140 ∼142℃이다.

[실시예 13]

광학적 순도가 91.2%ee인 S-아테놀롤(0.66g)과 p-클로로벤조산(0.40g)을 실온에서 5시간동안 클로로포름(20ml)내에서 교반하며, 침전된 결정(0.28g)과 추가로 모액으로부터 수득한 결정(0.74g)의 광학적 순도는 각각 70.3%ee와 98.5%ee이다.

[실시예 14]

광학적 순도가 92.4%ee인 R-아테놀롤(0.66g)과 p-톨루엔술폰산(0.50g)을 실온에서 5시간동안 클로로포름(60ml)내에서 교반하며, 침전된 결정(0.76g)과 추가로 모액으로부터 수득한 결정(0 40g)의 광학적 순도는 각각 86.6%ee와 94.1%ee이다.

[실시예 15]

광학적 순도가 93.9%ee인 R-아테놀롤(0.66g)과 p-니트로페놀(0 348g)을 95% 에탄을에 용해시키고 여기에 실온에서 에틸 아세테이트(200ml)를 가하고, 침전된 결정을 여과로 분리한다. 침전된 결정(0.38g)과 추가로 모액으로부터 수득한 결정(0.72g)의 광학적 순도는 각각 90.0%ee와 95.4%이다.

[실시예 16]

광학적 순도가 90.9%ee인 S-아테놀롤 히드로클로라이드(522mg)을 실온에서 2-프로판을(20ml)로부터 재결정한다. 침전된 결정성 염(0.28g)과 추가로 모액으로부터 수득한 결정(0.24g)의 광학적 순도는 각각87.8%ee와 95.2%ee이다.

[실시예 17]

광학적 순도가 95.1%ee인 R-아테놀롤(0.652g)고 숙신산(289mg)을 80℃에서 가열함으로써 2-프로판올(20ml)에 용해시키고 실온까지 냉각시킨다. 침전된 결정을 여과로 분리하고, 여과액을 강압하에 농축하여 광학적 순도가 100%ee인 R-아테놀롤 숙시네이트(430ml)를 수득한다.

상기의 침전된 결정은 광학적 순도가 91.5%ee인 R-아테놀롤 숙시네이트이다.

[실시예 18]

(15.33g)과 수산화리튬 일수화물(4.27g)을 30℃에서 물(40g)에 용해시키고 혼합물을 5℃까지 냉각하고 여기에 교반하에 R-에피클로로히드린(광학적 순도 98%ee,9.25g)을 가하고, 동일온도에서 24시간동안 혼합물을 교반한다. 침전된 결정을 여과로 분리하고, 물로 세척하고, 오산화인 존재하에 진공하에 건조시켜 S-글리시딜 에테르(II)(10.56g)를 수득한다.

S-글리시딜 에테르(II)(10.56g)를 이소프로필아민(65g)과 메탄올(65g)의 혼합물에 가하고 혼합물을 15시간동안 교반하면서 가열함으로써 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 여기에 아세톤을 가하여 생성물을 결정화시켜 광학적 순도가 96 5%ee인 S-아테놀롤(10.77g)을 수득한다.

이렇게 수득한 광학적 순도가 96.5%ee인 S-아테놀롤(10.77g)과 p-톨루산(5.54g)을 교반하면서 가열함으로써 아세톤(1리터)에 용해시키고 혼합물을 실온에서 10시간동안 교반한다. 침전된 결정을 여과로 분리하고 여과액을 감압하에 농축하여 광학적 순도가 98.5%ee인 S-아테놀롤 P-톨루에이트(14 47g)을 수득한다.

상기의 침전된 결정(1.41g)은 광학적 순도가 80.5%ee인 S-아테놀롤 p-톨루에이트이다

[실시예 19]

(7.67g)과 수산화나트륨(2.139)을 물(40g)에 용해시키고 혼합물을 5℃까지 냉각시키고 여기에 교반하에 S-에피클로로히드린(광학적 순도·98%ee,4.7g)을 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 16시간동안 교반하여 R-글리시딜 에테르(II)(5 50g)을 수득한다.

이렇게 수득한 R-글리시딜 에테르(II)(5.50g)을 이소프로필아민(39.2g)과 메탄올(40g)의 혼합물에 가하고 혼합물을 10시간동안 교반하면서 가열함으로써 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 증류하여 용매를 제거하고 여기에 아제톤을 가하여 생성물을 결정화시켜 광학적 순도가 95.8%ee(5.60g)인 R-아테놀롤을 수득한다.

이렇게 수득한 광학적 순도가 95.8%ee인 R-아테놀롤(5.60g)과 벤조산(2.63g)을 가열함으로써 클로로포름(90ml)에 용해시키고 혼합물을 8시간 동안 교반한다. 실온에서 침전된 결정을 여과로 분리하고 여과액을 감압하에 농축하여 광학적 순도가 99.4%ee인 R-아테놀롤 벤조에이트(6.86g)를 수득한다.

상기의 침전될 결정(1.31g)은 광학적 순도가 77.0%ee인 R-아테놀롤 벤조에이트이다.

[실시예 20]

와 수산파나트륨인 반응을 20℃에서 수행하는 것을 제외하고는 실시예 19와 같은 방법으로 R-글리시딜 에테르(II)(6.5g)을 수득한다. R-글리시딜 에테르(II)(6.5g)을 이소프로필아민과 반응시켜 광학적 순도가 91.2%ee인 R-아테놀롤(6.3g)을 수득한다.

이렇게 수득한 광학적 순도가 91.2%ee인 R-아테놀롤(6.3g)을 가열함으로써 클로로포름(300ml)에 용해시키고, 여기에 포화될 때까지 염화수소 기체를 불어넣는다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 생성된 히드로클로라이드(7.16g)를 가열함으로써 2-프로판을(400ml)에 용해시킨 후 혼합물을 8시간동안 실온에서 교반한다. 침전된 결정을 여과로 분리하고 여과액을 감압하에 농축하여 광학적 순도가 96.2%ee인 R-아테놀롤히드로클로라이드(3 50g)을 수득한다.

상기의 침전된 결정(3.66g)은 광학적 순도가 86.5%ee인 R-아테놀롤이다.

[참조예 1]

광학적 순도가 92%ee인 S-아테놀롤(0 65g)을 가열함으로써 아세톤(28ml)에 용해시키고, 혼합물을 10ml로 농축한다. 냉각시킨 후, 침전된 결정을 여과로 분리하여 광학적 순도가 92%ee인 결정(0.32g)을 수득한다.

[참조예 2]

광학적 순도가 88%ee인 R-아테눌롤(3.5g)을 가열함으로 써 2-프로판을(30ml)에 용해시키고, 혼합물을 냉각한다. 침전된 결정을 여과로 분리하여 광학적 순도가 89%ee인 R-아테놀롤(2.8g)을 수득한다.

Claims (6)

1. 구조식(I)의 화합물을 0 내지 35℃의 온도의 수성 용매내에서 1 내지 15당량의 알칼러금속 수산화물의 존재하에 광학적으로 활성인 에피할로히드린과 반응시킴을 특징으로 하는 구조식{.II)의 광학적으로 활싱인 글리시딜 에테르의 제조방법

   (상기식에서, *는 비대칭 탄소를 의미한다)
2. 제 1 항에 있어서, 구조식(I)의 화합물을 R-에피할로히드린과 반응시켜 S-글러시딜 에테르(II)를수득하는 방법.
3. 제 1 항에 있어서, 구조식(I)의 화합물과 광학적으로 활성인 에피할로히드린과의 반응을 5 내지 25℃에서 수행하는 방법.
4. 제 1 항에 있어서, 구조식(I)의 화합물과 광학적으로 활성인 에피할로히드린과의 반응을l 내지 20중량%의 알칼리 금속 수산화물 수용액에서 수행하는 방법.
5. 제 1 항에 있어서, 에피할로히드린을 구조식(I)의 화합물 1몰당1 내지 2몰의 양으로 사용하는 방법.
6. 제 1 항에 있어서, 구조식(I)의 화합물과 광학적으로 활성인 에피할로히드린과의 반응을 화합물(I)중량을 기준하여 0.001 내지 5.0중량%의 일반식(IV)의 4차 암모늄염 존재하에 수행하는 방법.

   R₁R₂R₃R₄N⁺X^-(Ⅳ)

   (상기식에서, R₁,R₂,R₃및 R₄는 동일하거나 상이하며 각각 탄소수 1 내지 16의 알킬, 알릴, 탄소수 6 내지7의 아릴 또는 벤질이다)