CN85101426A - 旋光的二-〔3-氯-2-氧-丙基三甲基铵〕-酒石酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
制取旋光的肉毒碱氯化物的方法，其特征在于，以已知方法，使外消旋的3-氯-2-氧-丙基三甲基铵氯化物与旋光的酒石酸转化成旋光的二-(3-氯-2-氧-丙基三甲基铵)——酒石酸盐，该盐分解成酒石酸和旋光的3-氯-2-氧-丙基三甲基铵氯化物，并且后者与氯化物进行转化反应。
Description
本发明是关于制备旋光的二-〔3-氯-2-氧-丙基三甲基铵〕-酒石酸盐，特别是二-〔（-）-3-氯-2-氧-丙基三甲基铵〕-酒石酸盐（在下文中简称CoP-酒石酸盐）和此种化合物制取旋光的肉毒碱氰基氯化物的方法。
由于单体肉毒碱的外消旋酒石酸的分解及游离酸基不稳定带来一系列困难，因之在外消旋酒石酸分解时，首先加入氰或肉毒碱的酰胺化物。
例如由德意志民主共和国专利说明书23217已知，肉毒碱氰基胺氯化物，该化合物用银进行处理，可以得到氢氧化物，用碳酸银处理得到碳酸盐，用旋光的酸则转化成非对映（立体）异构物的混合物，由此分离有关的非对映（立体）异构物，并从中分解出所需要的肉毒碱衍生物。
另一条途径是按比利时专利说明书660039由肉毒碱胺基氢氯化物出发，该化合物在AgNO3存在情况下，与樟脑酸可转化成非对映（立体）异构物的混合物，再将该有关的非对映（立体）异构物分离出来，并进行分解。
然而上述的方法有严重的缺点，有大量的难分离盐的不纯化合物副产品也沉降在里面，该不纯物使外消旋体难以分解，因之需要较多的加工步骤，为了得到易于外消旋体的肉毒碱胺或肉毒碱氰这些加工步骤是必需的，因之造成使用的技术费用太高，为了避免使反应产物变黑，使用银盐必须在无光线的情况下工作，因此更增加了困难。
本发明的任务是排除这些缺点，提出一种方法，以简单的方式制取旋光的肉毒碱氰氯化物，特别是（-）-肉毒碱氰氯化物。此种目的通过使用旋光的二-〔3-氯-2-氧-丙基三甲铵〕-酒石酸盐，按照权利要求1而得以实现。为制取（-）-肉毒碱氰基氯化物使用了二-〔（-）-3-氯-2-氧-丙基三甲基铵〕-L-（+）-酒石酸盐。此化合物是新的，有如下的化学式：
CoP-酒石酸盐可以用不同的方法生产出来，生产CoP-酒石酸盐优先选用的方法是，或者在三烃基胺存在情况下，相宜的通过外消旋的3-氯-2-氧-丙基三甲基铵-氯化物与L-（+）-酒石酸转化制取，或者通过酒石酸与三甲基胺转化，接着与3-氯-1.2-环氧丙烷转化制取。
若选用第一种方法，首先由3-氯-1.2-环氧丙烷和三甲基胺制取外消旋的3-氯-2-氧-丙基三甲基铵-氯化物，该化合物与L-（+）-酒石酸在三烃基胺存在情况下转化成CoP-酒石酸盐。
三烃基胺主要是那些带有2-12个碳原子的化合物，它们是三乙基胺，三丁基胺，三丙基胺，三戍基胺，三辛基胺。优先选用的是三丁基胺。
CoP-酒石酸盐可以由其非对映（立体）异构物通过结晶被分离出来。
按照本发明CoP-酒石酸盐的一种优选实施方式可述之如下：
由1克分子右旋酒石酸出发，制取非对映（立体）异构物，三-直链-丁基胺宜用1.6-3克分子、优先选用的为1.8-2.5克分子，使与外消旋的3-氯-2-氧-丙基-三甲基铵-氯化物，宜用1.6至3克分子，优先选用为1.8-2.2克分子进行转化。转化主要是在有水存在和/或有一种不溶于水的溶剂存在情况下，如二氯甲烷，三氯甲烷在温度为0至30℃，主要是在15至25℃进行的。
在用惰性的溶剂抽提，如二氯甲烷，三氯甲烷分离出三-直链烃基胺氢氯化物以后，所希望的异构物通过分级结晶，在水相蒸发后，在减压下可以被分离出来。
将非对映（立体）异构物的混合物溶于溶剂，如水或低级醇化合物中，如甲醇，乙醇，主要是甲醇是适当的。
所希望的异构物，CoP-酒石酸盐的结晶，可以加一种相宜的稀释剂，主要是丙酮获得。
用另一种方法可首先将L-（+）-酒石酸盐溶于水或者是悬浮液中，适合的为甲醇或乙醇，接着用三甲基胺中和，生成的中间产品二-〔三甲基铵〕-酒石酸盐与3-氯-1.2-环氧丙烷在温度为17至30℃时转化成所希望的CoP-酒石酸盐和它的非对映（立体）异构物。
按照本发明，制取CoP-酒石酸盐的一种主要的实施方式述之如下：
由1克分子溶解在200至250克水中或者悬浮在低分子醇中的L-（+）-酒石酸出发，在温度为0至30℃时加入1.6至2.5克分子的三甲基胺，主要是1.8至2.1克分子的三甲基胺。溶液的PH值在6.5至7.5为宜。接着相宜的加入1.6至3克分子的3-氯-1.2-环氧丙烷，温度保持在15至30℃，主要是20至28℃。
若用水，则生成一液相，在蒸掉水以后，宜用真空，得到一种油状残余物，通过有机溶剂处理，用甲醇/丙醇为宜，自油状残余物可以结晶出所希望的CoP-酒石酸盐。
若用醇，例如甲醇，乙醇，则可直接沉降出所希望的CoP-酒石酸盐，并可以分离出来。
一种另外的制取CoP-酒石酸盐的方法是，首先用硝酸银和碱金属酒石酸盐制取酒石酸银盐，使这种酒石酸银盐悬浮于水中，并与外消旋的3-氯-2-氧-丙基三甲基铵-氯化物进行转化。所希望的CoP-酒石酸盐可以通过结晶制得，或者由非对映（立体）异构物的盐分离出来。本发明的二-〔（-）-3-氯-2-氧-丙基三甲基铵〕-L-（+）-酒石酸盐具有以下的特性：
熔点：159℃（由甲醇/丙酮再结晶制得）
〔α〕24 D＝-10.8° （C＝1.04在水中）
溶液（1%）的PH值：7
分析：C计算 42.39% 实测 42.36%
（521.14）H计算 7.56% 实测 7.99%
N计算 6.18% 实测 6.36%
红外（KBr）光谱：3.15，6.30，7.20，9.15，10.35微米。
为了制取二-〔（+）-3-氯-2-氧-丙基三甲基铵〕-D-（-）-酒石酸盐，借助于D-（-）-酒石酸盐分解外消旋酒石酸。
溶点：159℃，（由甲醇/丙酮再结晶）
〔α〕24 D＝+10.8°（C＝1.04在水中）。
用本发明的方法，外消旋酒石酸很早就开始分解，因此可能对于其它的反应步骤直至肉毒碱氰基氯化物和肉毒碱，只能使用一种对映体，因此可省掉用其它对映体而产生的反应负担。在以后直至最后生成肉毒碱的反应中，是否不出现其它的外消旋作用是不能直接预料的。
本发明的二-〔（-）-3-氯-2-氧-丙基三甲基铵〕-L-（+）-酒石酸盐，可以用简单的方式转化成（-）-肉毒碱氰基氯化物和（-）-肉毒素。
在转化反应时，或者首先使CoP-酒石酸盐与CaCl2进行转化反应，把Ca-酒石酸盐分离出来，同时也分出（-）-3-氯-2-氧-丙基三甲基铵-氯化物。后者用碱金属氰化物可以转化成（-）-肉毒碱氰基氯化物。作为添加物使用的碱金属氰化物有LiCN，KCN，NaCN，主要的是NaCN，但也可以进行CoP-酒石酸盐的分解反应，也就是双重的盐转化反应，氰化物一取代反应，也是一步进行的。然后适当的加入碱金属氰化物，主要是Ca（CN）2。在这当中酒石酸作为Ca-盐沉淀出来，并且（-）-肉毒碱氰基氯化物也能从反应液中分离出来。
不论是使用什么方法，释放或者反应主要是在作为溶液的水中进行的。
按照本发明的另一种方法，CoP-酒石酸盐分解后分离出的旋光的3-氯-2-氧-丙基三甲基铵-氯化物通过用强碱处理，如碱氢氧化物，碱醇化物，碱-特丁基化物，可以转化成（-）-缩水甘油三甲基铵-氯化物，并且后者通过用丙酮-氰醇或氢氰酸处理可转化成L-肉毒碱氰基氯化物。
这种方法主要是在作为溶剂的醇中，在大约室温情况下进行的。
通过溶剂简单结晶，如低原子醇，就能作到有效的净化产品。
由此得到的产品具有旋光纯度为98%。
但按照这种方法，二-〔（+）-3-氯-2-氧-丙基三甲基铵〕-D-（-）-酒石酸盐也能制成相应的（+）-肉毒碱氰基氯化物。
例1
制取二-〔3-氯-2-氧-丙基三甲基铵〕-酒石酸盐。
溶于50毫升水中的7.5克（50毫克分子）L-（+）-酒石酸，在搅拌情况下，滴入18.54克（100毫克分子）的三-直链-丁胺，与此同时，溶液升温至30℃。接着加入溶于100毫升水中的18.81克（100毫克分子）的3-氯-2-氧-丙基三甲基铵氯化物。将此澄清液用8份a150毫升的二氯甲烷抽提，在真空中蒸发抽提物，得到21.65克（产率97.6%）的三丁胺-氢氯化物，最后的两种抽提物一起只含有0.14克的物质。
水层在转动蒸发器中进行蒸发干燥，得到23.22克，一种很粘稠的油（102.5%）。将此油热溶于30毫升的甲醇中，慢慢加入丙酮93毫升直至混浊，通过加入几滴甲醇重新使混浊物消失。过72小时后，徐徐倒出母液，结晶壳用丙酮/甲醇＝3∶1洗涤，并在真空中干燥。产率：7.20克结晶（理论值的31.8%或63.6%）
熔点：147-170℃
将此粗酒石酸盐溶入热的10克甲醇中，逐渐地加入45毫升丙酮，与此同时立刻开始结晶。将结晶容器置入冰箱中保存过夜，徐徐倒出母液，用丙酮洗涤结晶饼，并进行干燥。
产生了5.78克的结晶，相当于理论产率的51%。
熔点：150-152℃
〔α〕24 D＝-7.5°（C＝1.04在水中）
由二氯甲烷残渣（粗三丁胺氢氯化物）通过在二氯甲烷中的溶解，在氢氧化钠溶液中摇动，在真空中去掉溶剂，回收三丁胺，产率为96%。
例2
制取二-〔（-）-3-氯-2-氧-丙基三甲基铵〕-L-（+）-酒石酸盐
溶于30毫升水中的18.75克（125毫升克分子）L-（+）-酒石酸，在搅拌情况下，在10分钟内滴入39毫升（259毫升克分子）三甲基胺。温度保持在30℃。溶液的PH值是7。接着冷却至15℃，在搅拌情况下滴入23.15克（250毫升克分子）3-氯-1.2-环氧丙烷。反应温度保持在25℃，继续搅拌，直至此混合物只由一种液相组成。
反应终止后，在真空下（转动蒸发器）在40℃蒸发掉水。得到59.5克的粘稠油。
将此残余物溶于40毫升的热甲醇中，逐渐加入135毫升丙酮，直至产生混浊。在室温放置72小时以后，倒出母液，并用丙酮/甲醇（4∶1）洗涤结晶，然后在真空中干燥。
得到4.75克片状结晶（产率：理论值的16.8%）
熔点：150至152℃
〔α〕24 D＝-8.1°（C＝1在水中）
例3
制取二-〔（-）-3-氯-2-氧-丙基三甲基铵〕-L-（+）-酒石酸盐。
将150克（1克分子）L-（+）-酒石酸悬浮在200克的甲醇中，在温度为20℃时，在1小时内加入106.2克（1.8克分子）三甲基胺和250克乙醇。温度保持20℃。酒石酸被溶解，生成二-三甲基铵-L-（+）-酒石酸盐。接着加入166.5克（1.8克分子）3-氯-1.2-环氧丙烷，温度保持在20℃。保持这种温度继续搅拌2天。将沉降出来的结晶过滤，用丙酮/甲醇（4∶1）洗涤，并在真空中干燥。
得到产率为38.9%（理论值的77.8%）的产品，其熔点为157至158℃。
〔α〕24 D＝-9.1°（C＝1在水中）
例4
制取二-〔（-）-3-氯-2-氧-丙基三甲基铵〕-D-（-）-酒石酸盐
将46.25克（125毫克分子）二-银-L-（+）-酒石酸盐悬浮在水中，掺入溶于水中的3-氯-2-氧-丙基三甲基铵-氯化物的溶液。悬浮液搅拌4小时，滤吸生成的银氯化物，（为了加快干燥）用甲醇和乙醚洗涤，并干燥。得到36.21克银氯化物（理论值的99.5% 99.5%）。
滤液在转动蒸发器中完全蒸发浓缩，残余物在油真空中干燥（在室温，5小时）以后，称重为61.43克（理论值：57.58克）。
将结晶物溶于80毫升的热甲醇中，并向热溶液中逐渐的加入260毫升的丙酮。产生的混浊物，通过加入2毫升的甲醇可以使之消失，封住容器，让其冷却。几分钟以后在容器壁上出现结晶。48小时以后再放入冰箱（+4℃）保存3小时，从结晶壳中倒出母液。用大约20毫升丙酮/甲醇（1∶5）和少量丙酮洗涤结晶然后在真空中干燥。得到19.33克结晶渣。
熔点：159℃（由丙酮/甲醇得之结晶）
〔α〕24 D＝+10.8°（C＝1.04在水中）
例5
制取（-）-3-氯-2-氧-丙基三甲基铵-氯化物
按照例1，溶于65毫升水中的18.35克（40.5毫克分子）酒石酸盐，在摇旋情况下，滴入溶于15毫升水中的4.50克（40.5毫克分子）氯化钙。此酒石酸钙盐立即以结晶形式沉淀出来。悬浮液在冰浴中冷却5分钟后（溶液的PH值为7），然后将酒石酸钙盐滤吸，用甲醇洗涤，并在真空中干燥，称重为10.08克（水化物的理论值10.54克，产率95.6%）。
将滤液（和洗涤甲醇）加入旋转蒸发器中，在浴温为50℃时蒸发。固体残渣称重为17.0克（理论值：15.24克），并用25毫升无水乙醇在70℃浸渍。悬浮液在冰浴中冷却，滤吸结晶。用乙醇/丙酮＝1∶1和丙酮洗涤以后在空气中干燥。
产率：10.24克 无色结晶＝理论值的67.2%。
熔点：214℃
〔α〕24 D＝-28.76°（C＝0.97在水中）。
例6
制取（-）-肉毒碱氰基氯化物
按照例4制取的产品8.61克（45.78毫克分子）溶于9毫升甲醇和1毫升水中，在50-55℃的热浴中在3分钟内滴入溶于8毫升水中的3.43克（47.0毫克分子）的氰化物。立即变混浊的反应液在浴中放置20分钟（PH值8-9），然后用5.5当量的盐酸将PH值调到5（需用3毫升酸）。用-10℃的溶温冷却沉淀物数分钟以后，将沉出的盐过滤出来，并用冷却的甲醇洗涤，干燥后得：1.89克盐。
在浴温40℃，在真空中浓缩滤液。将此残余物，一种黄色的固体物质（10.6克）溶入23克的热甲醇中，过滤此40℃的热溶液（去掉0.60克的不溶物）。滤液再重新过滤（分出大约0.1克的盐），然后加热直至澄清（溶液重24克），冷却到0℃。将分离出的结晶进行滤吸，用微量的甲醇（-10℃）和乙醚洗涤，并干燥。
产率：4.62克 几乎为无色结晶＝理论值的56.5%。
熔点：244℃
〔α〕24 D＝-28.30°（C＝1.06在水中）
产品含有原料物质（DC）
用乙醇（95%）进行二次再结晶以后，得到长针形结晶，熔点：256℃（分解）。
〔α〕24 D＝-25.9°（C＝1.05在水中）。
例7
制取（-）-缩水甘油三甲基铵氯化物〔（-）-N，N，N-三甲基-环氧乙烷甲烷胺）
向溶于35毫升甲醇中的9.5克（50毫克分子）（-）-3-氯-2-氧-丙基三甲基铵氯化物〔99.1%，〔α〕24 D＝-29.5°（C＝1 H2O），熔点：212-214℃〕，在室温搅拌情况下滴入一种在45毫升甲醇中溶解2.05克NaoH（98%，50毫克分子）的溶液。搅拌此混合物3小时，将沉淀出的NaCl（2.6克，98%）进行过滤，用5毫升乙醇分两次洗涤。将滤液和洗涤乙醇进行蒸发。将粗产品倒入50毫升的三氯甲烷中，同时摇动使产品逐渐溶解，直到有一些NaCl析出。将这种不溶的NaCl（0.60克，20%）进行过滤。
蒸发出三氯甲烷以后，得到7.6克（99.3%）的（-）-缩水甘油三甲基铵氯化物。
产品不含有原料物质（DC）
熔点：121至123.5℃
〔α〕24 D＝-27.0°（C＝1在水中）
红外光谱（KBr）：3440强，3030弱，2980弱，
1630中，1485强，1420弱，1270弱，
1150弱，1100弱，980中，935强，
900中，870中，805弱，770弱
IH-核磁共振：（300兆赫，d6-二甲基亚砜）：
2.69〔dd，1H，J＝5和3赫，
H-C（3）〕;
2.93〔dd，1H，J＝5和5赫，
H-C（3）〕;
3.22〔dd，1H，J＝13和8赫，
H-C（1）〕;
3.23〔S，9H，-N（CH3）3〕;
3.57〔dddd，1H，J＝8/5/3和3赫，
H-C（2）〕;
4.04〔dd，1H，J＝13和3赫，
H-C（1）〕.
例8
制取（-）-缩水甘油三甲基铵氯化物〔（-）-N，N，N-三甲基-环氧乙烷甲烷胺〕
向溶于35毫升甲醇中的9.5克（50毫克分子）（-）-3-氯-2-氧-丙基三甲基铵-氯化物〔99.1%，〔α〕24 D＝-29.5°（C＝1，H2O），熔点212-214℃〕，在室温搅拌下，滴入一种在20毫升甲醇中溶解5.8克KotBu（97%，50毫克分子）的溶液。搅拌这种混合物3小时，将沉淀出的KcL（3.95克，105%）进行过滤，并用5毫升乙醇洗涤2次。将滤液和洗涤乙醇进行蒸发。将粗产品（9.15克，119%）倒入三氯甲烷中，在这当中搅动产品逐渐溶解，直到有一些Kcl析出，再将这种不溶解的Kcl（0.05克，痕迹）进行过滤。蒸发CHCl3以后，得到7.5克（98%）（-）-缩水甘油基铵-氯化物。
产品不含有原料物质（DC）
熔点：119℃至121℃
〔α〕24 D＝-27.1°（C＝1在水中）。
例9
制取L-肉毒碱氰基氯化物
将4.35克丙酮氰醇（98%，50毫克分子）和7.9克（50毫克分子）（-）-缩水甘油三甲基铵-氯化物加入到10毫升的MeoH中，在20至25℃搅拌混合物，直至全部溶解，然后在半小时内加热溶液至45℃，4小时（薄膜色谱）在此温度继续搅拌（在50℃半小时以后产品开始沉降），将此混合物冷却至25℃，滤吸白色结晶，每次用6毫升丙酮洗涤三次，然后进行干燥。
产率：7.5克，（理论值的81.6%）
熔点：246℃（分解）
〔α〕24 D＝-25.6°（C＝1在水中）
产品是97.3%的（HPLC），仍含有2.4%的（-）-缩水甘油三甲基铵-氯化物。由乙醇（95%）重结晶以后，得到长形针状结晶。
熔点：256℃（分解）。
〔α〕24 D＝-25.8°（C＝1在水中）。
Claims (9)
1、制取旋光的肉毒碱氰基氯化物的方法，其特征在于，以已知方法，使外消旋的3-氯-2-氧-丙基三甲基铵氯化物与旋光的酒石酸转化成旋光的二-(3-氯-2-氧-丙基三甲基铵)--酒石酸盐：该盐分解成酒石酸和旋光的3-氯-2-氧-丙基三甲基铵氯化物，并且后者与氰化物进行转化反应。
2、根据权利要求1，制取旋光的二-〔3-氯-2-氧-丙基三甲基铵〕-酒石酸盐的方法，其特征在于，使外消旋的3-氯-2-氧-丙基三甲基铵-氯化物通过外消旋酒石酸盐与旋光的酒石酸的分解反应，转化成所希望的旋光的二-〔3-氯-2-氧-丙基三甲基铵〕-酒石酸盐。
3、根据权利要求2，制取二-〔（-）-3-氯-2-氧-丙基三甲基铵〕-L-（+）-酒石酸盐的方法，其特征在于使外消旋的3-氯-2-氧-丙基三甲基铵-氯化物通过外消旋酒石酸盐与L-（+）-酒石酸的分解反应，转化成所希望的二-〔（-）-3-氯-2-氧-丙基三甲基铵〕-L-（+）-酒石酸盐。
4、根据权利要求3的方法，其特征在于，外消旋酒石酸盐与L-（+）-酒石酸的分解反应是在三-烃基铵存在的情况下进行的。
5、根据权利要求4的方法，其特征在于，外消旋酒石酸盐的分解反应是借助于L-（+）-酒石酸的银盐进行的。
6、根据权利要求3的方法，其特征在于，使溶于水或悬浮于酒精的L-（+）-酒石酸与三甲基胺进行转化，并接着在温度为10-35℃与3-氯-1.2-环氧乙烷转化成二-〔（-）-3-氯-2-氧-丙基三甲基铵〕-L-（+）-酒石酸盐。
7、根据权利要求1至6的任一个权利要求的方法，其特征在于使二-〔3-氯-2-氧-丙基三甲基铵〕-酒石酸盐分解成酒石酸和旋光的3-氯-2-氧-丙基三甲基铵一氯化物，后者与无机的氰化物进行转化反应，最终产品以已知方式进行分离。
8、根据权利要求1的方法，其特征在于，使二-〔（-）-3-氯-2-氧-丙基三甲基铵〕-L-（+）-酒石酸盐分解为酒石酸和（-）-3-氯-2-氧-丙基三甲基铵一氯化物，后者与无机氰化物进行转化，并将（-）-肉毒碱氰基氯化物以已知方式进行分离。
9、根据权利要求1的方法，其特征在于，将二-〔3-氯-2-氧-丙基三甲基铵〕-酒石酸盐分解为酒石酸和旋光的3-氯-2-氧-丙基三甲基铵-氯化物，后者与强碱转化成旋光的缩水甘油三甲基铵-氯化物，该化合物与丙酮氰醇或者氢氰酸转化成旋光的肉毒碱氰基氯化物，并将此化合物以已知方式进行分离。
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