CN102329243B - L-(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物的管式反应方法 - Google Patents

L-(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物的管式反应方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种L-(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物的管式反应合成方法，(S)-(+)-环氧氯丙烷的甲醇溶液和三甲胺盐酸盐的水溶液分别储存于两个储罐中，(S)-(+)-环氧氯丙烷的甲醇溶液和三甲胺盐酸盐的水溶液分别经过计量泵后，通过Y型射流混合器快速混合均匀后进入管式反应器内进行反应，反应温度控制在45-65℃之间，在管式反应器中的停留时间控制在4～15min之间，反应结束后反应液进入蒸馏纯化釜，经分离纯化制得所述的L-(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物。本发明采用管式反应能够有效的降低副产物双季铵化合物等的生成，提高收率；反应连续进行，相应的反应时间和操作时间较釜式大为减少，大大提高了生产能力。

Description

L-(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物的管式反应方法
(一)技术领域
本发明涉及一种管式反应连续生产L-(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物的方法，特别涉及采用(S)-(+)-环氧氯丙烷和三甲胺盐酸盐在管式反应器中合成L-(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物。
(二)背景技术
L-(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物(I)是一种重要的有机合成中间体，特别是合成左旋肉碱的重要中间体。左旋肉碱又称维生素BT，广泛存在于人体中，其在保健，减肥等领域得到广泛的应用，需求量大。
在本发明做出之前，原有合成L-(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物的方法主要有以下两种：(1)采用(S)-(+)-环氧氯丙烷与三甲胺盐酸盐在釜式反应器内反应制得，收率达到90％，其主要杂质为未反应的(S)-(+)-环氧氯丙烷和产物L-(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物继续与三甲胺盐酸盐反应生成的双季铵化合物等(如下面反应式所示)。该工艺目前在工业化中广泛使用，但反应时间较长，副反应较多，设备生产能力小。故工艺改进，缩短反应时间，提高产能是L-(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物生产所面临的重大课题。
Figure BDA0000098035480000021
(2)另一种方法是JP19951386公开的，以卤代丙二醇先与三甲胺反应，再用氯化剂将3位羟基氯化得到L-(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物。该方法中用到的氯化试剂为亚硫酰氯，三氯化磷，五氯化磷等，对环境不友好；且反应中用到高沸点、环境不友好溶剂如二甲基甲酰胺，给后处理带来麻烦，增加能耗；限制了该方法在工业中的应用。
Figure BDA0000098035480000022
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种可以大规模连续化生产L-(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用(S)-(+)-环氧氯丙烷与三甲胺盐酸盐在管式反应器中合成L-(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物。
本发明采用的技术方案如下：
一种如式(I)所示的L-(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物的管式反应合成方法，所述的方法采用如下设备：两个储罐，两台计量泵，Y型射流混合器，管式反应器及用于管式反应器的加热器，蒸馏纯化釜；所述的两个储罐分别经过计量泵通过管路与Y型射流混合器相连，所述的Y型射流混合器通过管路与管式反应器的入口连接，所述管式反应器的出口通过管路与蒸馏纯化釜的入口相连；所述的方法按如下步骤进行：(S)-(+)-环氧氯丙烷的甲醇溶液和三甲胺盐酸盐的水溶液分别储存于两个储罐中，(S)-(+)-环氧氯丙烷的甲醇溶液和三甲胺盐酸盐的水溶液分别经过计量泵后，通过Y型射流混合器快速混合均匀后进入管式反应器内进行反应，反应温度控制在45-65℃之间，在管式反应器中的停留时间控制在4～15min之间，反应结束后反应液进入蒸馏纯化釜，经分离纯化制得所述的L-(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物；所述(S)-(+)-环氧氯丙烷的甲醇溶液和三甲胺盐酸盐的水溶液分别通过计量泵控制流量，使单位时间内(S)-(+)-环氧氯丙烷的甲醇溶液中的(S)-(+)-环氧氯丙烷与三甲胺盐酸盐的水溶液中的三甲胺盐酸盐的物质的量之比为1∶0.9～1.2；
Figure BDA0000098035480000031
所述三甲胺盐酸盐的水溶液的质量百分浓度为50～70％，(S)-(+)-环氧氯丙烷的甲醇溶液的质量百分浓度为50～70％。优选所述三甲胺盐酸盐的水溶液的质量百分浓度与(S)-(+)-环氧氯丙烷的甲醇溶液的质量百分浓度相同，进一步，优选所述三甲胺盐酸盐的水溶液的质量百分浓度与(S)-(+)-环氧氯丙烷的甲醇溶液的质量百分浓度均为60％。
所述的在管式反应器中的停留时间优选为5～10min。
所述的反应液分离纯化方法如下：反应结束后，反应液减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇重结晶，得到L-(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物。
本发明所述管式反应器是本领域技术人员所熟知的，对管道形状没有特别的要求，单管，双管，直形，螺旋形等各种形状都可以，对管道的材质也没有特别的要求，可以是铜，不锈钢等。进一步，本发明所述管式反应器可以由一根或两根以上的管道并联组成，优选所述管道的管长为80m，管道的内径为3mm。
本发明还提供了一种L-(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物的管式反应合成设备，所述设备包括两个储罐，两台计量泵，Y型射流混合器，管式反应器及用于管式反应器的加热器，蒸馏纯化釜；所述的两个储罐分别经过计量泵通过管路与Y型射流混合器相连，所述的Y型射流混合器通过管路与管式反应器的入口连接，所述管式反应器的出口通过管路与蒸馏纯化釜的入口相连。
所述的管式反应器可以由一根或两根以上的管道并联组成，优选所述管道的管长为80m，管道的内径为3mm。
本发明与现有釜式技术相比，其有益效果体现在：
第一.采用管式反应能够有效的降低副产物双季铵化合物等的生成，提高收率；第二，反应连续进行，相应的反应时间和操作时间较釜式大为减少，大大提高了生产能力；第三，钢材用量少，设备投资降低，且反应体积小，占地空间大幅减少，运行成本低。本发明工艺路线先进，能够实现连续化、大规模生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。
(四)附图说明
图1为本发明采用的管式反应生产L-(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物的装置示意图；①，②-储罐，③，④-计量泵，⑤-Y型射流混合器，⑥-管式反应器，⑦-加热器，⑧-蒸馏纯化釜。
(五)具体实施方式：
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
本发明实施例所采用的专用设备的装置示意图见图3：所述的储罐①经由计量泵③与Y型射流混合器⑤连接，储罐②经由计量泵④与Y型射流混合器⑤连接，所述的Y型射流混合器⑤通过管路与管式反应器⑥的入口连接，所述管式反应器⑥的出口通过管路与蒸馏纯化釜⑧的入口相连；所述的管式反应器为单管(管长80m，内径3mm)，呈螺旋形。
实施例1
储罐①内加入1kg 50％的(S)-(+)-环氧氯丙烷甲醇溶液(密度0.94g/ml)，储罐②内加入1.1kg 50％的三甲胺盐酸盐水溶液(密度1.02g/ml)，调节储罐①与储罐②的体积流量比＝1∶0.92均匀的通过管路输送至Y型射流混合器⑤，在Y型射流混合器⑤混合均匀后进入管式反应器⑥，控制反应温度为65℃，保持约0.23ml/s物料流量，停留时间约为4min，反应结束后，蒸除溶剂，剩余物再用甲醇重结晶，干燥，得到L-(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物0.98kg，为白色固体，收率97％，mp 190～191℃，[α]D 20-34(c 10，H2O)。
实施例2
储罐①内加入1kg 60％的(S)-(+)-环氧氯丙烷甲醇溶液(密度0.99g/ml)，储罐②内加入1.03kg 60％的三甲胺盐酸盐水溶液(密度1.06g/ml)，调节储罐①与储罐②的体积流量比＝1∶1.18均匀的通过管路输送至Y型射流混合器⑤，在Y型射流混合器⑤混合均匀后进入管式反应器⑥，控制反应温度为55℃，保持约0.13ml/s的物料流量停留时间约为7min，反应结束后，蒸除溶剂，剩余物再用甲醇重结晶，干燥，得到L-(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物，收率96％。
实施例3
储罐①内加入1kg 70％的(S)-(+)-环氧氯丙烷甲醇溶液(密度1.04g/ml)，储罐②内加入0.93kg 70％的三甲胺盐酸盐水溶液(密度1.09g/ml)，调节储罐①与储罐②的体积流量比＝1∶0.95均匀的通过管路输送至Y型射流混合器⑤，在Y型射流混合器⑤混合均匀后进入管式反应器⑥，控制反应温度为45℃，保持约0.06ml/s的物料流量，停留时间约为15min，反应结束后，蒸除溶剂，剩余物再用甲醇重结晶，干燥，得到L-(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物，收率95％。

Claims (6)

1.一种如式（Ⅰ）所示的L-（-）-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物的管式反应合成方法，其特征在于所述的方法采用如下设备：两个储罐，两台计量泵，Y型射流混合器，管式反应器及用于管式反应器的加热器，蒸馏纯化釜；所述的两个储罐分别经过计量泵通过管路与Y型射流混合器相连，所述的Y型射流混合器通过管路与管式反应器的入口连接，所述管式反应器的出口通过管路与蒸馏纯化釜的入口相连；所述的方法按如下步骤进行：（S)-(+)-环氧氯丙烷的甲醇溶液和三甲胺盐酸盐的水溶液分别储存于两个储罐中，（S)-(+)-环氧氯丙烷的甲醇溶液和三甲胺盐酸盐的水溶液分别经过计量泵后，通过Y型射流混合器快速混合均匀后进入管式反应器内进行反应，反应温度控制在45-65℃之间，在管式反应器中的停留时间控制在4～15min之间，反应结束后反应液进入蒸馏纯化釜，经分离纯化制得所述的L-（-）-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物；所述（S)-(+)-环氧氯丙烷的甲醇溶液和三甲胺盐酸盐的水溶液分别通过计量泵控制流量，使单位时间内（S)-(+)-环氧氯丙烷的甲醇溶液中的（S)-(+)-环氧氯丙烷与三甲胺盐酸盐的水溶液中的三甲胺盐酸盐的物质的量之比为1:0.9～1.2；所述（S)-(+)-环氧氯丙烷的甲醇溶液的质量百分浓度为50～70%，三甲胺盐酸盐的水溶液的质量百分浓度为50～70%；所述三甲胺盐酸盐的水溶液的质量百分浓度与（S)-(+)-环氧氯丙烷的甲醇溶液的质量百分浓度相同； 
Figure FDA00003197527100021
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的在管式反应器中的停留时间控制为5～10min。 
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的反应液分离纯化方法如下：反应结束后，反应液减压蒸除溶剂，剩余物用甲醇重结晶，得到L-（-）-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物。 
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述管式反应器由一根或两根以上的管道并联组成，所述管道的管长为80m，管道的内径为3mm。 
5.如权利要求1所述的L-（-）-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物的管式反应合成设备，其特征在于所述设备包括两个储罐，两台计量泵，Y型射流混合器，管式反应器及用于管式反应器的加热器，蒸馏纯化釜；所述的两个储罐分别经过计量泵通过管路与Y型射流混合器相连，所述的Y型射流混合器通过管路与管式反应器的入口连接，所述管式反应器的出口通过管路与蒸馏纯化釜的入口相连。 
6.如权利要求5所述的设备，其特征在于所述的管式反应器由一根或两根以上的管道并联组成，所述管道的管长为80m，管道的内径为3mm。 
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