CN212770522U - 用于制备泛酰内酯外消旋体的设备 - Google Patents

Abstract

本实用新型提供一种用于制备泛酰内酯外消旋体的设备。所述设备包括(1)混合装置，所述混合装置构造成用于混合L‑泛酰内酯和催化剂；(2)预加热器，所述预加热器与所述混合装置的上游或下游相连，并且构造成将L‑泛酰内酯、催化剂或它们的混合物加热至100℃～200℃；和(3)密封反应器，所述密封反应器包括入口和出口，所述密封反应器的入口与所述预加热器或所述混合装置相连，所述密封反应器构造成将从所述预加热器或所述混合装置输入的混合物的温度保持在100℃～200℃，并且使所述密封反应器中的混合物从所述入口向所述出口流动。本实用新型的设备操作简便，实现了L‑泛酰内酯的连续消旋，产率高。

Description

用于制备泛酰内酯外消旋体的设备

技术领域

本实用新型属于化学和化工领域，具体涉及使用L-泛酰内酯和催化剂制备泛酰内酯外消旋体的设备。

背景技术

手性是自然界的本质属性，许多生物大分子和生物活性物质都具有手性特征。手性物质的两个或多个不同构型虽化学成分完全一样，但生理活性往往存在差别，通常只有一个构型具有所需活性，其他构型作用很小，或者无作用，甚至可能有毒副作用。例如泛酸(pantothenic acid)，又名本多生酸，为B族维生素之一，是辅酶A的组成部分，参与蛋白质、脂肪、糖的代谢，在物质代谢中起着重要的作用。其活性成分为D构型的右旋泛酸(维生素B5)，但因泛酸不稳定，其商品形式主要为D-泛酸钙。

D-泛酰内酯(D-Pantolactone)，又称为D-泛解酸内酯，是生产D-泛酸钙、 D-泛醇、D-泛硫乙胺等泛酸系列产品的重要手性中间体。D-泛酰内酯一般是由手性拆分DL-泛酰内酯外消旋体得到。如何处理手性拆分后剩下的L-泛酰内酯是不可避免的一个难题。现有技术中的一般处理方法是将手性拆分后剩下的L-泛酰内酯在釜式反应器中，在高温、无水、强碱的条件下进行消旋，消旋之后冷却、加水，再用硫酸调节pH至中性用于拆分，从而实现泛酰内酯的循环使用。但是该工艺由于有硫酸钠盐的存在，釜式反应器难以完全隔绝氧气，而且也无法去除高温消旋过程中产生的高温聚合物、氧化物，因此对随后的拆分过程影响也较大。

因此，亟待提供一种能够高效、环保地处理L-泛酰内酯的方法和设备，以满足工业化和自动化的需要。

实用新型内容

在一个方面，本实用新型提供了一种用于制备泛酰内酯外消旋体的设备，所述设备包括：混合装置，所述混合装置构造成用于混合L-泛酰内酯和催化剂；预加热器，所述预加热器与所述混合装置的上游或下游相连，并且构造成将L- 泛酰内酯、催化剂或它们的混合物加热至100℃～200℃；和密封反应器，所述密封反应器包括入口和出口，所述密封反应器的入口与所述预加热器或所述混合装置相连，所述密封反应器构造成将从所述预加热器或所述混合装置输入的混合物的温度保持在100℃～200℃，并且使所述密封反应器中的混合物从所述入口向所述出口流动。

在某些实施方式中，所述设备进一步包括与所述密封反应器的出口相连的分离器，所述分离器构造成使其顶部的温度保持在100～130℃、压强保持在 500～3000Pa，允许从所述密封反应器的出口流入所述分离器的混合物中产生气态的泛酰内酯外消旋体。

在某些实施方式中，所述设备进一步包括流速调节装置，所述流速调节装置构造成用于调节所述密封反应器内的混合物的流动速度和流动形态。在某些实施方式中，所述流速调节装置包括第一泵，所述第一泵构造成调节流入所述混合装置或所述预加热器的L-泛酰内酯的流速。

在某些实施方式中，所述设备还包括回流管路，所述回流管路的两端分别与所述分离器和所述混合装置或所述预加热器相连，构造成用于将所述分离器内的残留物送回所述混合装置或所述预加热器。

在某些实施方式中，所述流速调节装置还包括第二泵，所述第二泵构造成调节送回至所述混合装置或所述预加热器的所述分离器内的残留物的流速。

在某些实施方式中，所述设备进一步包括设置在所述密封反应器的出口与所述分离器之间的压力阀。在某些实施方式中，所述分离器还包括投料口，用于经由所述投料口将催化剂投入所述分离器内。在某些实施方式中，所述设备还包括预处理装置，所述预处理装置构造成用于对L-泛酰内酯进行提纯处理。在某些实施方式中，所述预处理装置为真空蒸馏塔。

在某些实施方式中，所述分离器还包括位于其底部的物料释放口，所述物料释放口构造成可被打开而使所述分离器内的残留物的至少一部分排出所述分离器。在某些实施方式中，所述分离器还设有液面传感器，所述液面传感器构造成用于检测所述分离器内的残留物的量。

在某些实施方式中，所述密封反应器为管道反应器，其内部压强设定为约 0.1～3MPa。

在某些实施方式中，所述设备还包括控制器，所述控制器构造成调节所述回流管路的流速，使得所述第一泵和所述第二泵控制的流速比为1：0.05至1：0.3。

在某些实施方式中，所述预处理装置、所述密封反应器、所述分离器中的至少一个设置有用于监测其内部温度的温度监测元件。

根据本实用新型，由于制备泛酰内酯外消旋体的设备的各个部件彼此相连，形成密封的反应系，整个消旋反应在密封环境内进行，避免了反应物与氧气接触，尽量减少了杂质(例如，氧化物)的产生。

附图说明

通过下面说明书和所附的权利要求书并与附图结合，将会更加充分地清楚理解本申请内容的上述和其他特征。可以理解，这些附图仅描绘了本申请内容的若干实施方式，因此不应认为是对本申请内容范围的限定。通过采用附图，本申请内容将会得到更加明确和详细地说明。

图1显示了本实用新型所述的设备的一种实施方式的示意图。

图2显示了本实用新型所述的设备的另一种实施方式的示意图。

图3显示了本实用新型所述的设备的另一种实施方式的示意图。

图4显示了本实用新型所述的设备的另一种实施方式的示意图。

具体实施方式

在本申请中，术语“泛酰内酯”又称为泛解酸内酯，分子式为C₆H₁₀O₃，由于存在手性分子而具有D-泛酰内酯和L-泛酰内酯两种构型。泛酰内酯、L-泛酰内酯、D-泛酰内酯的结构式分别如下所示：

在本申请中，术语“外消旋体”是指，具有两种或两种以上的具有不同旋光性质的光学异构体的混合物。例如，具有一个手性中心的化合物可以具有两种光学异构体，一种具有D构型的手性中心，另一种具有L构型的手性中心。对于该化合物而言，其外消旋体既包括D构型的光学异构体，也包括L构型的光学异构体。例如，本申请中所述的“泛酰内酯外消旋体”既包括D构型的泛酰内酯(即， D-泛酰内酯)，也包括L构型的泛酰内酯(即，L-泛酰内酯)。因此，本申请中的“泛酰内酯外消旋体”又称为DL-泛酰内酯外消旋体。在本申请所述的外消旋体中，不同的光学异构体可以以相等的摩尔量存在(即旋光性抵消)，也可以以不等的摩尔量存在。

本申请中的“L-泛酰内酯”可以来自于以泛酰内酯外消旋体为原料手性拆分制备D-泛酰内酯所得的副产物。本申请中的“L-泛酰内酯”还可以是可商购的产品。

一般而言，L-泛酰内酯的消旋反应需要在存在催化剂的情况下进行。本申请中的催化剂为碱。在某些实施方式中，本申请中的催化剂为强碱。在本申请中，“强碱”是指在水溶液中电离出的阴离子全部是氢氧根离子的物质。所述强碱可以为无机强碱，例如选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基钠、氨基钾、氢化钠和氢化钾，优选所述催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾。所述强碱还可以为有机强碱，例如选自下组：胍、季铵碱、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾，优选所述催化剂为甲醇钠或甲醇钾。

以下将结合附图具体说明根据本申请的制备泛酰内酯外消旋体的方法和设备，但本实用新型的保护范围不限于此，还包括以下所述各实施方式的任意组合及其等同方案。

用于制备泛酰内酯外消旋体的设备

图1示出了根据本实用新型的用于制备泛酰内酯外消旋体的设备的一种实施方式。如图1所示，设备包括用于混合L-泛酰内酯和催化剂的混合装置400、预加热器500、和密封反应器200。其中所示预加热器500连接至混合装置400 的下游，两者可通过密封连接装置，例如弹性密封件、迷宫密封等合适的密封连接方式彼此密封连接。密封反应器200包括入口201和出口202，其中预加热器 500与入口201相连，使得在预加热器500内经过预加热的混合物可经由入口201 进入密封反应器200。

在另一种实施方式中，设备包括用于加热L-泛酰内酯和催化剂的预加热器 500、用于混合预加热的L-泛酰内酯和催化剂的混合装置400、和密封反应器200。其中所示混合装置400连接至预加热器500的下游，两者可通过密封连接装置，例如弹性密封件、迷宫密封等合适的密封连接方式彼此密封连接。密封反应器 200包括入口201和出口202，其中混合装置400与所示入口201相连，使得在混合装置400内经过混合的混合物可经由入口201进入密封反应器200。

混合装置400可以包括至少一个(例如1个、2个、3个或更多个)混合器。所述混合器可以为管道混合器，例如为静态混合器、孔板式混合器或三通式混合器。具体可选择以下市售的混合器：日本东丽株式会社的Hi型混合器、德国巴斯夫公司的巴斯夫型混合器、美国罗斯公司的Rossisg型混合器、瑞士苏尔式公司的Smv型和Smx型混合器、美国肯尼斯公司的Kenics型混合器。

当所述混合装置包括两个或两个以上的混合器时，各个混合器可彼此串联设置。在某些实施方式中，混合装置400包括多个相同或不同的混合器，所述混合器交错排列，依次并入一个管道或通道中。在某些实施方式中，所述混合器中的穿孔将流体流动分成部分料流，然后侧向排出并以不同顺序再合并一起。

预加热器500可以为管道加热器，其包括电加热元件(例如电加热线圈)。例如，预加热器500可以为立管式加热器、螺旋管式加热器或板式加热器。加热介质可以采用蒸汽、导热油或高频电磁感应管道加热形式加热。优选地，本实用新型中的预加热器500为蒸汽或导热油加热型管道加热器。

优选地，预加热器500与混合装置400密封连接，以避免空气进入反应体系。密封连接可通过本领域常用的密封装置，例如弹性密封件、迷宫密封实现。预加热器500与混合装置400可以采用高压、高温密封连接。密封装置可以为密封垫片，例如四氟乙烯垫片、石墨垫片、不锈钢垫片、铅垫片等。预加热器500将热施加到输入其中的L-泛酰内酯和催化剂的混合物，使之在进入密封反应器200 之前即达到消旋反应所需的温度。预加热器500可以快速、高效地提高L-泛酰内酯和催化剂的混合物的温度，使两者在最佳温度下在密封反应器200内进行消旋反应。

可选地，预加热器500内可进一步设置有用于监测其内部温度的温度监控元件，例如温度传感器，用于监测预加热器500内的温度，便于将其控制在预定范围内。

预加热器500或者混合装置400与密封反应器200的入口201密封连接，例如通过弹性密封件、迷宫密封等常规密封装置连接。

密封反应器200可以是任何合适的反应器，优选为管道反应器，例如立式管道反应器。优选地，密封反应器200可以承受0.1～3MPa(例如，0.1MPa、0.15MPa、 0.2MPa、0.25MPa、0.3MPa、0.4MPa、0.5MPa、0.6MPa、0.7MPa、0.8MPa、0.9MPa、 1MPa、1.1MPa、1.2MPa、1.3MPa、1.4MPa、1.5MPa、2MPa、2.5MPa、3MPa 或者以上任意两个数值之间的任意数值)的压强。

密封反应器200可配备用于引入或消散热的常规热交换器，例如盘管式换热器、板式换热器、环槽式换热器、翅管换热器、板壳式换热器、双管换热器、壳管式换热器、对开管换热器、盘式换热器、烛式换热器、螺旋换热器、块式换热器、螺杆换热器和螺旋式换热器，用于使密封反应器200内的温度保持在一定范围内。

在某些实施方式中，密封反应器200中设置有用于监测其内部温度的温度监测元件，例如温度传感器。在某些实施方式中，密封反应器200中设置有用于监测其内部压强的压强监测元件，例如压力传感器。在某些实施方式中，还可以同时设置温度监测元件和压强监测元件。可以根据测得的温度和/或压强来调整流经密封反应器的传热介质的温度和/或压强。

优选地，本申请所述的用于制备泛酰内酯外消旋体的设备还包括流速调节装置，用于调节混合物在密封反应器200内的流动速度和流动形态。例如，流速调节装置构造成用于使密封反应器内的混合物从密封反应器的入口向出口进行层流流动。流速调节装置可包括阀门、泵等合适的装置。在某些实施方式中，所述流速调节装置包括第一泵601，第一泵601连接至混合装置400或者预加热器500 的上游，并且第一泵601构造成调节流入混合装置400或者预加热器500的L- 泛酰内酯的流速。

在某些实施方式中，根据本申请的用于制备泛酰内酯外消旋体的设备还包括在密封反应器200的下游的分离器300。分离器300可密封连接至密封反应器200 的出口202(例如通过弹性密封件、迷宫密封等合适的密封连接机构)，用于从流出密封反应器200的混合物中分离出泛酰内酯外消旋体。

分离器300例如为真空蒸馏塔，通过调节流经蒸馏塔的冷凝器的传热介质 (例如水蒸气)的温度和压强来控制所述蒸馏塔内的温度，使得混合物中仅有泛酰内酯外消旋体被气化而与混合物中的其余物质分离。气化的泛酰内酯外消旋体可经由设置在分离器300上部的物料收集口302被引出分离器300，以便进行收集。

在某些实施方式中，分离器300中设置有用于监测其内部温度的温度监测元件，例如温度传感器。在某些实施方式中，分离器300中设置有用于监测其内部压强的压强监测元件，例如压力传感器。在某些实施方式中，还可以同时设置温度监测元件和压强监测元件。可以根据测得的温度和/或压强来调整流经作为分离器的真空蒸馏塔的传热介质的温度和/或压强。

在某些实施方式中，分离器300设有加料口301，可通过加料口向分离器300 内添加物料。分离器300的底部还可以设置物料释放口303，用于从分离器300 排出物料。

在某些实施方式中，分离器300还通过回流管路连接至混合装置400或预加热器500，以便将分离器300的残留物送回至混合装置400或预加热器500，从而可以循环利用残留物中包含的催化剂和未消旋完全的L-泛酰内酯。在某些实施方式中，本申请所述的流速调节装置还包括第二泵602，第二泵602连接分离器300和回流管路，并且第二泵602构造成调节送回至混合装置400或预加热器 500的分离器300的残留物的流速。

图2示出了根据本实用新型的用于制备泛酰内酯外消旋体的设备的另一种实施方式。如图2所示，预加热器500包括第一预加热器501和第二预加热器 502，输入的L-泛酰内酯和催化剂以及来自分离器300的残留物分别经第一预加热器501和第二预加热器502进行预加热，然后再进入混合装置400进行混合。

在某些实施方式中，本申请所述的用于制备泛酰内酯外消旋体的设备进一步包括设置在所述密封反应器的出口与所述分离器之间的压力阀701。例如，压力阀701可以是背压阀。压力阀701的压力可以调节。在某些实施方式中，可以用压力阀701来使压力流入分离器300的混合物的压力恒定，例如0.1至1.0MPa 的范围(例如，0.1MPa、0.2MPa、0.3MPa、0.4MPa、0.5MPa、0.6MPa、0.7MPa、 0.8MPa、0.9MPa、1.0MPa)，并通过调节第一泵601和第二泵602来分别调节流入混合装置400或预加热器500的L-泛酰内酯以及催化剂/来自分离器300的残留物的流速。

图3和图4示出了根据本申请的用于制备泛酰内酯外消旋体的设备的另外两种变形例。在图3和图4中，相同或相似的部件将以相同的附图标记标示，以上结合图1和图2对这些部件的说明将同样适用于图3和图4所示的实施方式。为了简化说明，以下将主要介绍该实施方式与图1和图2所示实施方式的差异。

如图3和图4所示，用于制备泛酰内酯外消旋体的设备还包括预处理装置 100，其构造成用于对L-泛酰内酯进行提纯处理(例如，去除溶剂)，使得进入混合装置400和/或预加热器500的L-泛酰内酯的纯度达到一定程度，例如高于 95％。预处理装置100例如为真空蒸馏塔，可通过流经其的传热介质(例如水蒸气)的温度和压强来除去流入其中的L-泛酰内酯原料中的溶剂，例如水、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷等。

在某些实施方式中，预处理装置100中设置有用于监测其内部温度的温度监测元件，例如温度传感器。在某些实施方式中，预处理装置100中设置有用于监测其内部压强的压强监测元件，例如压力传感器。在某些实施方式中，还可以同时设置温度监测元件和压强监测元件。可以根据测得的温度和/或压强来调整流经作为预处理装置的真空蒸馏塔的传热介质的温度和/或压强。

通过配置预处理装置100，本申请的用于制备泛酰内酯外消旋体的设备可以作为D-泛酸钙生产系统中的环节之一，将来自前节反应的L-泛酰内酯，即以泛酰内酯外消旋体为原料手性拆分制备D-泛酰内酯所得的副产物，作为本申请所述设备的反应原料，从而能够提高物料的利用率。

用于制备泛酰内酯外消旋体的方法

根据本申请，制备泛酰内酯外消旋体的方法包括以下步骤：

(a)将L-泛酰内酯和催化剂混合及预加热至100℃～200℃，从而获得预加热的混合物，其中所述混合操作在混合装置内进行，所述预加热操作在预加热器中进行，所述预加热器在所述混合装置的上游或下游与所述混合装置相连；

(b)将步骤(a)获得的预加热的混合物经与预加热器500或混合装置400相连的密封反应器200的入口201引入密封反应器200中，将密封反应器200 内的温度保持在100℃～200℃，并且使密封反应器200内的混合物从密封反应器200的入口201向密封反应器200的出口202侧流动，并且所述混合物在密封反应器200内进行消旋反应，得到泛酰内酯外消旋体。

步骤(a)

本申请的步骤(a)包括混合步骤和预加热步骤。混合步骤与预加热步骤的顺序可以互相调换，即，混合步骤即可以在预加热步骤之前，也可以在预加热步骤之后。

混合步骤

在混合步骤中，将L-泛酰内酯和催化剂均匀混合，从而能够保证L-泛酰内酯与催化剂充分反应。混合步骤所获得的混合物为L-泛酰内酯和催化剂(例如，氢氧化钠)的混合物。

在某些实施方式中，输入混合装置400内的L-泛酰内酯和催化剂的重量比为100：0.5至100：20，例如为100：0.5、100：1、100：2、100：3、100：4、100：5、100：6、100：7、100：8、100：9、100：10、100：11、100：12、100： 13、100：14、100：15、100：16、100：17、100：18、100：19、100：20或者以上任意两个数值之间的任意数值。在某些实施方式中，所述催化剂为氢氧化钠，输入混合装置400内的L-泛酰内酯和氢氧化钠的重量比为100：1至100：6。

在某些实施方式中，本实用新型所述的泛酰内酯外消旋体制备工艺是D-泛酸钙生产工艺中的环节之一，L-泛酰内酯来自于前节反应，即，以泛酰内酯外消旋体为原料手性拆分制备D-泛酰内酯所得的副产物。在某些实施方式中，在步骤(a)之前，对所述L-泛酰内酯进行提纯处理，例如通过预处理装置100(例如真空蒸馏塔)对L-泛酰内酯进行提纯处理，使得输入混合装置400或预加热器500内的L-泛酰内酯的纯度大于95％，例如大于96％、大于97％、大于98％、大于99％、大于99.1％、大于99.2％、大于99.3％、大于99.4％、大于99.5％、大于99.6％、大于99.7％、大于99.8％、大于99.9％或者以上任意两个数值之间的任意数值。在某些实施方式中，在作为预处理装置100的真空蒸馏装置内，于 30～100℃的温度(例如30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃或者以上任意两个数值之间的任意数值)、-0.08～0MPa的压强(例如，-0.08MPa、 -0.07MPa、-0.06MPa、-0.05MPa、-0.04MPa、-0.03MPa、-0.02MPa、-0.01MPa、 0MPa或者以上任意两个数值之间的任意数值)下进行L-泛酰内酯的提纯。

在某些实施方式中，混合物在混合装置400中形成湍流。在某些实施方式中， L-泛酰内酯和催化剂的混合物在混合装置400中流动的雷诺系数为>4000，例如>4100、>4200、>4300、>4400、>4500、>4600、>4700、>4800、>4900、>5000 等。

预加热步骤

在预加热步骤中，将L-泛酰内酯和催化剂送至与混合装置400相连的预加热器500，在预加热器500内，将L-泛酰内酯和催化剂加热至100℃～200℃。

在某些实施方式中，在预加热器500内，将L-泛酰内酯和催化剂的混合物加热至100℃～200℃，例如100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃、160℃、 170℃、180℃、190℃、200℃或者以上任意两个数值之间的任意数值。在某些实施方式中，在预加热器500内，将所述混合物加热至120℃～150℃。在某些实施方式中，在预加热器500内，将所述混合物加热至150℃～180℃。

步骤(b)

在步骤(b)中，将步骤(a)获得的预加热的混合物经与预加热器500或混合装置400相连的密封反应器200的入口201引入密封反应器200中，其中将密封反应器200内的温度保持在100℃～200℃，并且使密封反应器200内的混合物从密封反应器200的入口201向密封反应器200的出口202侧流动，所述混合物在密封反应器200内进行消旋反应，得到泛酰内酯外消旋体。

在某些实施方式中，可以将密封反应器200中的压强设定为约0.1～3MPa，例如0.1MPa、0.15MPa、0.2MPa、0.25MPa、0.3MPa、0.4MPa、0.5MPa、0.6MPa、 0.7MPa、0.8MPa、0.9MPa、1MPa、1.5MPa、2MPa、2.5MPa、3MPa或者以上任意两个数值之间的任意数值。在某些实施方式中，将密封反应器200内的温度保持在100℃～200℃(例如，100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃、160℃、 170℃、180℃、190℃、200℃或者以上任意两个数值范围之间的任意数值)，以确保L-泛酰内酯和催化剂进行消旋反应的效率。可以通过使传热介质(例如，水蒸气)流过作为密封反应器200的管道反应器的外套管来调节所述管道反应器内混合物的温度。

步骤(b)所获得的混合物包括泛酰内酯外消旋体和催化剂。在某些实施方式中，步骤(b)所获得的混合物进一步包括未消旋完全的L-泛酰内酯。在某些实施方式中，步骤(b)所获得的混合物中所述泛酰内酯外消旋体的比旋度为 0°～5°，例如，为0°、1°、2°、3°、4°、5°或者以上任意两个数值之间的任意数值。在某些实施方式中，初始输入的L-泛酰内酯中，有一半摩尔量的L-泛酰内酯被转化为D-泛酰内酯，即步骤(b)所获得的混合物中的泛酰内酯外消旋体的比旋度为0°。

在某些实施方式中，步骤(b)所获得的混合物中，L-泛酰内酯与D-泛酰内酯的摩尔比在1:1±10％(或者9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％) 的范围内。在某些实施方式中，步骤(b)所获得的混合物中，L-泛酰内酯与D- 泛酰内酯的摩尔数相同(即，摩尔比为1:1)。

在某些实施方式中，步骤(b)所获得的混合物中，泛酰内酯外消旋体的EE 值为0％～5％，例如为0、1％、2％、3％、4％、5％或者以上任意两个数值之间的任意数值。在某些实施方式中，步骤(b)所获得的混合物中，泛酰内酯外消旋体的EE值为0。本领域技术人员可以根据本领域的常规技术手段(例如，HPLC 法)测量或计算EE值，例如，泛酰内酯外消旋体包含D-泛酰内酯和L-泛酰内酯两个光学异构体，则EE值等于L-泛酰内酯％与D-泛酰内酯％差值的绝对值。 EE值越接近于零，表明L-泛酰内酯的消旋反应进行地越完全。

步骤(c)

在某些实施方式中，本实用新型所述的方法可进一步包括可选步骤(c)，在该步骤(c)中，将步骤(b)所获得的混合物经密封反应器200的出口202引入与密封反应器200相连的分离器300中，将分离器300顶部的温度保持在 100～130℃、压强保持在500～3000Pa，使得从所述混合物中产生气态的泛酰内酯外消旋体，并将该气态的泛酰内酯外消旋体从分离器300顶部引出。

步骤(b)所获得的混合物中的泛酰内酯外消旋体为液态。可通过调节分离器300顶部的温度和/或压强，使得从所述混合物中产生气态的泛酰内酯外消旋体，而同时催化剂、未消旋完全的L-泛酰内酯和/或高沸点杂质仍处于液态，从而可将气态的泛酰内酯外消旋体引出分离器300(例如通过分离器300的出口 302)。在某些实施方式中，将分离器300顶部的温度保持在100～130℃(例如， 100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃或者以上任意两个数值之间的任意数值)。在某些实施方式中，在分离器300内保持负压(即，低于标准大气压)，例如将分离器300内的压强保持在500～3000Pa(例如，500Pa、1000Pa、1500Pa、2000Pa、2500Pa、3000Pa或者以上任意两个数值之间的任意数值)。

步骤(d)

本实用新型所述的方法还可进一步包括可选步骤(d)。在步骤(d)中，设置流速调节装置，使得步骤(a)所获得的预加热的混合物在密封反应器200内从其入口 201向出口202侧流动，例如使得混合物进行层流流动，以免前后进入密封反应器200的混合物发生混流。在本申请中，术语“层流流动”是指各流体微团彼此平行地分层流动，互不干扰与混杂。在某些实施方式中，密封反应器200内的混合物流动的雷诺系数<1000，例如，<900、<800、<700、<600、<500、<400、<300、 <200、<100等。

在某些实施方式中，可利用所述流速调节装置调节密封反应器200内混合物的流动速度，使得混合物在密封反应器200中停留足够长的时间，以便充分进行消旋反应。例如，利用所述流速调节装置调节密封反应器200内混合物的流动速度，使得混合物在密封反应器200内的停留时间为0.3～1.5个小时，例如0.3个小时、0.4个小时、0.5个小时、0.6个小时、0.7个小时、0.8个小时、0.9个小时、 1个小时、1.1个小时、1.2个小时、1.3个小时、1.4个小时、1.5个小时，或者以上任意两个数值之间的任意数值。

在某些实施方式中，本申请所述的流速调节装置包括第一泵601，第一泵601 构造成调节输入混合装置400或预加热器500的L-泛酰内酯的流速。

步骤(e)

本实用新型所述的方法还可进一步包括可选步骤(e)。在步骤(e)中，将分离器300内的残留物经与分离器底部相连的回流管路700送回混合装置400或预加热器500。不受理论的限制，认为分离器300内的残留物包含了催化剂和未消旋完全的L-泛酰内酯，使其回流至密封反应器200能充分循环利用催化剂以及未消旋完全的L-泛酰内酯，从而降低生产成本，并且绿色环保。

在本申请中，“分离器内的残留物”是指将气态的泛酰内酯外消旋体引出所述分离器之后，残留在分离器内的物质。一般而言，所述分离器内的残留物包括催化剂(例如，氢氧化钠)，以及未消旋完全的L-泛酰内酯。在某些实施方式中，所述分离器内的残留物还包括高沸点杂质。在本申请中，“高沸点杂质”是指在所述分离器设定的温度和/或压强下不能被气化的物质(除了不能气化的催化剂和未消旋完全的L-泛酰内酯之外)，例如，在同一条件下，沸点明显高于泛酰内酯沸点的物质。

在某些实施方式中，本申请所述的流速调节装置还包括第二泵602，第二泵 602构造成调节送回至混合装置400或预加热器500的分离器300内的残留物的流速。

在某些实施方式中，第一泵601控制的流速(即，输入的L-泛酰内酯的流速)和第二泵602控制的流速(即，来自分离器300的残留物的流速)之比为1： 0.05至1：0.3，例如1：0.05、1：0.06、1：0.07、1：0.08、1：0.09、1：0.1、1： 0.11、1：0.12、1：0.13、1：0.14、1：0.15、1：0.16、1：0.17、1：0.18、1：0.19、 1：0.2、1：0.21、1：0.22、1：0.23、1：0.24、1：0.25、1：0.26、1：0.27、1： 0.28、1：0.29、1：0.3或者以上任意两个数值之间的任意数值。不受任何理论的限制，但是认为当第一泵601和第二泵602控制的流速比在该范围内时能够减少催化剂的用量。

步骤(f)

本实用新型所述的方法还可进一步包括可选步骤(f)。在步骤(f)中，监测分离器300内残留物的量，当所述残留物的量超过阈值时，将至少一部分残留物经分离器300的物料释放口303排出分离器300。在某些实施方式中，通过监测分离器300内残留物的体积来监测残留物的量，例如通过液位传感器来检测残留物的体积。当所述残留物的体积超过阈值时，将至少一部分残留物经分离器300的物料释放口303排出分离器300。在某些实施方式中，通过监测分离器300内残留物的重量来监测残留物的量，例如通过重量计来检测残留物的重量。当所述残留物的重量超过阈值时，将至少一部分残留物经分离器300的物料释放口303排出分离器300。在某些实施方式中，“阈值”是根据所述分离器的容积来确定，例如对应于分离器300容积的1/3、1/4、1/5等。

与现有技术相比，本实用新型至少具有以下优点：

1.本实用新型采用了连续进料、连续蒸馏，与传统的间歇式进料、间歇式蒸馏相比，整个消旋反应过程和分离过程均处于密闭空间，避免混入空气，降低了杂质的含量，减少了操作步骤；

2.本实用新型的回流管路设计能充分循环利用催化剂以及未消旋完全的L- 泛酰内酯，大大减少了有机溶剂、强酸(例如硫酸)的使用量，降低了生产成本，减少了环境污染；

3.本实用新型所述的方法和/或设备提高了泛酰内酯外消旋体的产率，产品纯度好，可直接应用于下一个反应步骤，无需进一步精制，减少了工序，更有成本优势；

4.本实用新型所述的工艺简单易行，便于自动化操作，提高运行安全指数，改善工人工作环境。

实施例

下面结合具体实施例对本实用新型做进一步描述，但本实用新型的保护范围不限于此。

实施例1

本实施例所述的泛酰内酯外消旋体的制备方法包括如下步骤：

(1)先将10kg的L-泛酰内酯经第一泵601以1500g/h送入预加热器501同时用第二泵602以300g/h送入预加热器502，分别加热至150℃，进入相连的混合装置400进行混合；

(2)将步骤(1)所获得的预加热的混合物经密封反应器200的入口201引入密封反应器200中，将密封反应器200内的温度保持在170℃，并且使密封反应器200内的混合物从密封反应器200的入口201向密封反应器200的出口202 侧流动，并且混合物在密封反应器200内进行消旋反应，得到泛酰内酯外消旋体；

(3)将第一泵601的流速调整为1000g/h，将第二泵602的流速调整为 300g/h，使得步骤(1)所获得的预加热的混合物在密封反应器200中停留60分钟；

(4)将分离器300顶部的温度控制在105～120℃，压强控制在1000～ 2500Pa，从分离器300上部的物料收集口302收集气态的泛酰内酯外消旋体；

(5)定时取样测定步骤(4)中收集的泛酰内酯外消旋体的旋光为0；

(6)得产物9.56kg，计算泛酰内酯外消旋体的收率为95.6％。

实施例2

本实施例所述的泛酰内酯外消旋体的制备方法包括如下步骤：

(1)将含有少量溶剂的L-泛酰内酯经预处理装置100进行提纯处理，使得进入混合装置400的L-泛酰内酯的纯度大于95％；

(2)先将10kg的L-泛酰内酯经第一泵601以1500g/h送入预加热器501同时用第二泵602以300g/h送入预加热器502，分别加热至150℃，进入相连的混合装置400进行混合；

(3)将步骤(2)所获得的预加热的混合物经密封反应器200的入口201引入密封反应器200中，将密封反应器200内的温度保持在180℃，并且使密封反应器200内的混合物从密封反应器200的入口201向密封反应器200的出口202 侧流动，并且混合物在密封反应器200内进行消旋反应，得到泛酰内酯外消旋体；

(4)将第一泵601的流速调整为2000g/h，将第二泵的流速调整为500g/h，使得步骤(1)所获得的预加热的混合物在密封反应器200中停留30分钟；

(5)将分离器300顶部的温度控制在105～120℃，压强控制在1000～ 2500Pa，从分离器300上部的物料收集口302收集气态的泛酰内酯外消旋体；

(6)定时取样测定步骤(5)中收集的泛酰内酯外消旋体的旋光为0.5；

(7)得产物9.98kg，计算泛酰内酯外消旋体的收率为99.8％。

实施例3

本实施例所述的泛酰内酯外消旋体的制备方法包括如下步骤：

(1)将含有少量溶剂的L-泛酰内酯经预处理装置100进行提纯处理，使得进入预加热器500的L-泛酰内酯的纯度大于95％；

(2)先将10kg的L-泛酰内酯和200g的氢氧化钠经第一泵601送入预加热器500加热至150℃，然后再将预加热的L-泛酰内酯和催化剂送至与预加热器 500相连的混合装置400进行混合；

(3)将步骤(2)所获得的预加热的混合物经密封反应器200的入口201引入密封反应器200中，将密封反应器200内的温度保持在200℃，并且使密封反应器200内的混合物从密封反应器200的入口201向密封反应器200的出口202 侧流动，并且混合物在密封反应器200内进行消旋反应，得到泛酰内酯外消旋体；

(4)将第一泵601的流速调整为2000g/h，将第二泵的流速调整为300g/h，使得步骤(1)所获得的预加热的混合物在密封反应器200中停留30分钟；

(5)将分离器300顶部的温度控制在105～120℃，压强控制在1000～ 2500Pa，从分离器300上部的物料收集口302收集气态的泛酰内酯外消旋体；

(6)定时取样测定步骤(5)中收集的泛酰内酯外消旋体的旋光为0；

(7)得产物9.79kg，计算泛酰内酯外消旋体的收率为97.9％。

结果表明：

(1)经本实用新型所述的设备制备得到的泛酰内酯外消旋体的平均收率高达97.8％。

(2)产品旋光在0～0.5之间。

(3)消旋温度越高，消旋速度越快。

(4)消旋催化剂用量在0.55～2％(催化剂重量除以L-泛酰内酯的重量)之间。

以上对本实用新型的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本实用新型并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变化或修改，这并不影响本实用新型的实质内容。在不冲突的情况下，本申请的实施例和实施例中的特征可以任意相互组合。

Claims (15)

1.一种用于制备泛酰内酯外消旋体的设备，其特征在于，所述设备包括：

混合装置，所述混合装置构造成用于混合L-泛酰内酯和催化剂；

预加热器，所述预加热器与所述混合装置的上游或下游相连，并且构造成将L-泛酰内酯、催化剂或它们的混合物加热至100℃～200℃；和

密封反应器，所述密封反应器包括入口和出口，所述密封反应器的入口与所述预加热器或所述混合装置相连，所述密封反应器构造成将从所述预加热器或所述混合装置输入的混合物的温度保持在100℃～200℃，并且使所述密封反应器中的混合物从所述入口向所述出口流动。

2.根据权利要求1所述的用于制备泛酰内酯外消旋体的设备，其特征在于，所述设备进一步包括与所述密封反应器的出口相连的分离器，所述分离器构造成使其顶部的温度保持在100～130℃、压强保持在500～3000Pa，允许从所述密封反应器的出口流入所述分离器的混合物中产生气态的泛酰内酯外消旋体。

3.根据权利要求2所述的用于制备泛酰内酯外消旋体的设备，其特征在于，所述设备进一步包括流速调节装置，所述流速调节装置构造成用于调节所述密封反应器内的混合物的流动速度和流动形态。

4.根据权利要求3所述的用于制备泛酰内酯外消旋体的设备，其特征在于，所述流速调节装置包括第一泵，所述第一泵构造成调节流入所述混合装置或所述预加热器的L-泛酰内酯的流速。

5.根据权利要求4所述的用于制备泛酰内酯外消旋体的设备，其特征在于，所述设备还包括回流管路，所述回流管路的两端分别与所述分离器和所述混合装置或所述预加热器相连，构造成用于将所述分离器内的残留物送回所述混合装置或所述预加热器。

6.根据权利要求5所述的用于制备泛酰内酯外消旋体的设备，其特征在于，所述流速调节装置还包括第二泵，所述第二泵构造成调节送回至所述混合装置或所述预加热器的所述分离器内的残留物的流速。

7.根据权利要求2所述的用于制备泛酰内酯外消旋体的设备，其特征在于，所述设备进一步包括设置在所述密封反应器的出口与所述分离器之间的压力阀。

8.根据权利要求2所述的用于制备泛酰内酯外消旋体的设备，其特征用于，所述分离器还包括投料口，用于经由所述投料口将催化剂投入所述分离器内。

9.根据权利要求2所述的用于制备泛酰内酯外消旋体的设备，其特征在于，所述设备还包括预处理装置，所述预处理装置构造成用于对L-泛酰内酯进行提纯处理。

10.根据权利要求9所述的用于制备泛酰内酯外消旋体的设备，其特征在于，所述预处理装置为真空蒸馏塔。

11.根据权利要求2所述的用于制备泛酰内酯外消旋体的设备，其特征在于，所述分离器还包括位于其底部的物料释放口，所述物料释放口构造成可被打开而使所述分离器内的残留物的至少一部分排出所述分离器。

12.根据权利要求2所述的用于制备泛酰内酯外消旋体的设备，其特征在于，所述分离器还设有液面传感器，所述液面传感器构造成用于检测所述分离器内的残留物的量。

13.根据权利要求1所述的用于制备泛酰内酯外消旋体的设备，其特征在于，所述密封反应器为管道反应器，其内部压强设定为约0.1～3MPa。

14.根据权利要求6所述的用于制备泛酰内酯外消旋体的设备，其特征在于，所述设备还包括控制器，所述控制器构造成调节所述回流管路的流速，使得所述第一泵和所述第二泵控制的流速比为1：0.05至1：0.3。

15.根据权利要求9或10所述的用于制备泛酰内酯外消旋体的设备，其特征在于，所述预处理装置、所述密封反应器、所述分离器中的至少一个设置有用于监测其内部温度的温度监测元件。

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