CS266568B2

CS266568B2 - Method of optically active carnitine nitrile chloride production

Info

Publication number: CS266568B2
Application number: CS852487A
Authority: CS
Inventors: Leander Dr Tenud; Jacques Dr Gosteli
Original assignee: Lonza Ag
Priority date: 1984-04-04
Filing date: 1985-04-03
Publication date: 1990-01-12
Also published as: BG43863A3; CH658857A5; SU1491332A3; CN85101426A; PL148361B1; DE3563044D1; AR240309A1; NO162717C; DD236922A5; YU142287A; BR8501627A; EP0157315A3; NO162717B; EP0157315B1; DK153185A; MX160765A; HUT39412A; AU4019185A; YU53485A; DK153185D0

Description

Vynález se týká způsobu výroby opticky aktivního karnitinnitrilchloridu.

Protože racemické Štěpení volného karnitinu v důsledku malé stability volných kyselých skupin působí obtíže, pro racemické Štěpení se používají přednostně nitrily nebo amidy karnitinu.

Například je známo z DD patentového spisu Č. 23 217, že se karnitinnitrilchlorid působením oxidu stříbrného v hydroxidu nebo působením uhličitanu stříbrného převede na uhličitan, opticky aktivní kyselinou na diastereomery, ze kterých se oddělí vhodný diastereomer a z něho se izoluje požadovaný derivát karnitinu. Jiný postup podle BE patentového spisu č. 660 039 vychází z karnitinamidhydrochloridu, který se nechá reagovat s kyselinou kafrovou v přítomnosti AgNO^ na směs diastereomerů. Vhodný diastereomer se opět oddělí a rozloží.

Výše uvedené způsoby vykazují však značné nedostatky. Mezi ně patří, že se ve velkém množství vylučují těžko oddělitelné solné nečistoty, které ztěžují racemické štěpení, jakož i početné stupně výroby, které jsou nutné к dosažení racemického štěpení používaného karnitinamidu, resp. karnitinnitrilu a které tak zvyšují náklady na technické provedení postupu. Obtíže se ještě zvyšují tím, že v důsledku použití stříbrných solí je nutno pracovat za podmínek, které zamezují přístupu světla, aby se zamezilo černání reakční hmoty.

Úlohou předloženého vynálezu je odstranit tyto nevýhody a navrhnout způsob, který by umožňoval získat jednoduchým způsobem opticky aktivní karnitinnitrilchlorid, zejména (-)-karnitinnitrilchlorid.

Tohoto se dosahuje použitím opticky aktivního di-(3-chlor-2-oxypropyltrimethylamonium)vínanu. Pro výrobu (-)-karnitinnitrilchloridu se používá di-C(-)-3-chlor-2-oxypropyltrimethylamoniun(J-L-(+)-vínanu (COP-vínan). Uvedené sloučeniny jsou nové a mají vzorec:

cocP I HC-OH f

HO-CH οοοθ

CH₃

CH-CH₂C1

COP-vínan může být vyroben různými postupy. Výhodně se COP-vínan vyrábí bud reakcí racemického 3-chlor-2-oxypropyltrimethylamoniumchloridu s L-(+)-vinnou kyselinou, výhodně v přítomnosti trialkylaminů. Nejprve se vyrobí racemický 3-chlor-2-oxypropyltrimethylamoniumchlorid z epichlorhydrinu a trimethylaminu a tento se převede na COP-vínan působením L-(+)-vinné kyseliny v přítomnosti trialkylaminů.

Jako trialkylaminy přicházejí zejména v úvahu aminy se 2 až 12 atomy uhlíku. Takovými aminy jsou triethylamin, tributylamin, tripropylamin, tripentylamin a trioktylamin. Výhodně se používá tributylamin.

COP-vínan se může od svého diastereomerů oddělit krystalizací.

Dále je popsána výhodná forma provedení výroby COP-vínanu podle vynálezu:

Na 1 mol pravotočivé kyseliny vinné se pro výrobu směsi diastereomerů použije vhodně

1,6 až 3 mol, výhodně 1,8 až 2,5 mol tri-n-butylaminu a vhodně 1,6 až 3 mol, výhodně 1,8 až 2,2 mol, racemického 3-chlor-2-oxypropyltrimethylamoniumchloridu. Výhodně se pracuje za

CS 266 568 B2 přítomnosti vody a/nebo rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako je methylenchlorid a chloroform, při teplotě 0 až 30 °C, výhodně 15 až 25 °C.

Po oddělení tri-n-alkylaminhydrochloridu extrakcí inertním rozpouštědlem, jako je methylenchlorid nebo chloroform, se izoluje požadovaný isomer frakční krystalizaci, po odpaření vodné fáze za sníženého tlaku.

Výhodně se směs diasteromerů rozpustí v rozpouštědle jako je voda nebo nižší alkoholy, jako je methanol nebo ethanol, výhodně v methanolu.

Krystalizace požadovaného isomerů, COP-vínanu, se dosáhne tím, že se účelně přidává ředidlo, s výhodou aceton.

Další způsob výroby COP-vínanu spočívá v tom, že se nejprve vyrobí stříbrná sůl vinné kyseliny reakcí dusičnanu stříbrného a vínanu alkalického kovu a tento vínan stříbrný se suspenduje ve vodě a nechá se reagovat s racemickým 3-chlor-2-oxypropyltrimethylamoniumchloridem.

Požadovaný COP-vínan je možno získat krystalizaci, popřípadě oddělit z diastereomerních solí.

Di-C(-)-3-chlor-2-oxypropyltrimethylamoniumJ-L-(+)-vínan podle vynálezu má tyto vlastnosti: teplota tání 159 °C (po překrystalování ze směsi methanolu a acetonu), ___,24 [oCJ_D = -10,8 (c = 1,04 ve vodě), pH roztoku (1 %) : 7,

Analýza: C vyp.	42,39 % nal.	42,36	%
H vyp.	7,56 % nal.	7,99	%
N vyp.	6,18 % nal.	6,36	%

IC (квг) spektrum: 3,15, 6,30, 7,20, 9,15, 10,35 /im.

Při výrobě di-C(+)-3-chlor-2-oxypropyltrimethylamonium3-D-(-)-vínanu se racemické štěpení provádí pomocí D-(-)vinné kyseliny.

Teplota tání 159 °C (po překrystalování ze směsi methanolu a acetonu), = +10,8° (c = 1,04 ve vodě). . .

Racemické štěpení způsobem podle vynálezu probíhá velmi rychle. Je proto možné pracovat v dalších stupních až к karnitinnitrilchloridu a karnitinu jen s antipodem, čímž odpadá zatížení dalších reakcí jinými antipody. Nebylo možno předpokládat, že při následujících reakcích, z nichž poslední vede až ke karnitinu, nebude třeba další racemizace.

Di-C(-)-3-chlor-2-oxypropyltrimethylamonium]-L-(+)-vínan (COP-vínan) podle vynálezu může být jednoduchým způsobem převeden na (-)-karnitinnitrilchlorid a (-)-karnitin.

Přitom se nechá bud reagovat COP-vínan nejprve s CaCl₂, vínan vápenatý se oddělí a (-)-3-chlor-2-oxypropyltrimethylamoniumchlorid se izoluje. Tento může být převeden kyanidem alkalického kovu na (-)-karnitinnitrilchlorid. Jako kyanidy alkalických kovů přicházejí v úvahu kyanid lithný, draselný a sodný, výhodně kyanid sodný.

Je ale možno také provádět rozklad, tj. podvojnou reakci soli, COP-vínanu a kyanidu-substituční reakci# v jednom stupni. Pak se výhodně používá kyanid kovu alkalické zeminy, výhodně kyanid vápenatý. Přitom se vylučuje kyselina vinná ve formě vápenaté soli a (-)-karnitinnitrilchlorid může být izolován z reakčního roztoku.

Výhodně se uvolňování nebo reakce provádí ve vodě, jako v rozpouštědle.

CS 266 568 B2 čištění produktů se účinně provádí jednoduchou krystalizací z rozpouštědel, jako nižších alkoholů.

Získávají se tak produkty s optickou čistotou vyšší než 98 %·

Tímto postupem je ale také možno di-Q( + )-3-chlor-2-oxypropyltrimethylamonium]-D-(-)-vínan převést na odpovídající (+)-karnitinnitrilchlorid.

Přikladl

Výroba di-r3-chlor-2-oxypropyltrimethylamonium]-vínanu

К 7,50 g (50 mmol) L-(+)-vinné kyseliny, rozpuštěné v 50 ml vody, se za míchání přikape 18,54 g (100 mmol) tri-n-butylaminu, přičemž se roztok ohřeje na 30 °C. К reakční směsi se přidá 18,81 g (100 mmol) 3-chlor-2-oxypropyltrimethylamoniumchloridu rozpuštěného ve 100 ml vody, čirý roztok se extrahuje 8 dávkami vždy 150 ml methylenchloridu a extrakty se odpaří ve vakuu. Získá se 21,65 g (97,6% výtěžek) tributylamin-hydrochloridu. (Poslední dva extrakty obsahují dohromady pouze 0,14 g látky).

Vodná vrstva se odpaří na rotační odparce dosucha a získá se 23,22 g velmi viskozního oleje (102,5 %). Tento olej se rozpustí za horka ve 30 ml methanolu, pomalu se přidá 93 ml acetonu až do vzniku zákalu a ten se opět odstraní přidáním několika kapek methanolu. Po 72 hodinách se matečný louh slije, hmota tvořená krystaly se promyje směsí acetonu a methanolu v poměru 3:1 a vysuší se ve vakuu.

Výtěžek krystalů: 7,20 g krystalů (31,8 %, popřípadě 63,6 % teorie), teplota tání 147 eí 170 °C.

Surový vínan se rozpustí v 10 g horkého methanolu a pozvolna se přidá 45 ml acetonu, přičemž ihned dojde ke krystalizací. Přes noc se krystalizační nádoba uchová v ledničce, matečný louh se slije a krystalický koláč se promyje acetonem a usuší.

Získá se 5,78 g krystalů, což odpovídá 51 % teorie. Teplota tání 150 až 152 °C.

-7,5° (с = 1,04 ve vodě).

Z methylenchloridového zbytku (surový tributylaminhydrochlorid) se rozpuštěním v methylenchloridu, třepáním β 1N hydroxidem sodným a odstraněním rozpouštědla za vakua získá zpět tributylamin ve výtěžku 96 %.

Příklad 2

Výroba di-C(-)-3-chlor-2-oxypropyltrimethylamonium]-D-(-)-vínanu

46,25 g (127 mmol) L-(+)-vínanu dvojstříbrného se suspenduje ve 350 ml vody a přidá se roztok 3-chlor-2-oxypropyltrimethylamoniumchloridu ve vodě. Suspenze se 4 hodiny míchá a vzniklý chlorid stříbrný se odsaje a promyje methanolem a etherem (za účelem rychlého vysušení) a poté vysuší. Získá se 36,21 g chloridu stříbrného (99,5 % teorie).

Filtrát se úplně odpaří v rotační odparce. Zbytek po sušení ve vakuu olejové pumpy činil 61,43 g (57,58 g teorie), po 5 hodinách sušení při teplotě místnosti.

Krystalický koláč se rozpustí v 80 ml horkého methanolu а к horkému roztoku se pomalu přidá 260 ml acetonu. Vzniklý zákal se odstraní přídavkem 2 ml methanolu. Reakční nádoba se uzavře a nechá vychladnout. Po několika minutách započne na stěnách nádoby krystalizace. Po 48 hodinách se umístí ještě na 3 hodiny do chladničky (+4 °C) a matečný louh se odsaje od krystalů. Krystaly se promyjí asi 20 ml směsi acetonu a methanolu v poměru 1:5, s malým množstvím acetonu a vysuší ve vakuu.

CS 266 568 B2

Získá se 19,33 g krystalů. Teplota tání 159 °C (po krystalizaci ze směsi acetonu a methanolu), [ótjp⁴ = +10,8° (c = 1,04 ve vodě).

Příklad 3

Výroba (-)-3-chlor-2-oxypropyltrimethylamoniumchloridu

К 18,35 g (40,5 mmol) vínanu podle příkladu 1 v 65 ml vody se za třepání přidá 4,50 g (40,5, mrol) chloridu vápenatého rozpuštěného v 15 ml vody. Vínan vápenatý se ihned začne vylučovat krystalizaci. Po 5 minutách se suspenze ochladí v ledové lázni (pH roztoku 7) a vínan vápenatý se odsaje. Promyje se methanolem a po vysušení na vzduchu poskytne 10,08 g (10,54 g činí teoretický výtěžek tetrahydrátu, výtěžek 95,6 %).

Filtrát (a promývací methanol) se odpaří při 50 °C na rotační odparce. Získá se 17,0 g pevného zbytku (teorie 15,24 g), který se digeruje 25 ml absolutního ethanolu při teplotě 70 °C. Suspenze se ochladí na ledové lázni a krystaly se odsají. Po promytí směsí ethanolu a acetonu v poměru 1:1 a usušení na vzduchu se získá 10,24 g bezbarvých krystalů (67,2 % teorie). Teplota tání 214 °C, M^⁴ = -28,76° (c = 0,97 ve vodě).

Příklad 4

Výroba (-)-karnitinnitrilchloridu

8,61 g (45,78 mmol) produktu z příkladu 3 v 9 ml methanolu a 1 ml vody se v lázni teplé 50 až 55 °C po kapkách během 3 minut smísí s 3,43 g (47,0 mmol) kyanidu sodného v 8 ml vody. Reakční roztok, který se ihned zakalil, se ponechá 20 minut na lázni (pH 8 až 9) a pak se hodnota pH upraví 5,5 N kyselinou chlorovodíkovou na 5 (byly potřebné 3,0 ml kyseliny). Po ochlazení reakční směsi v lázni o teplotě -10 °C během několika minut, se vyloučená sůl odfiltruje a promyje se ledovým methanolem a vysuší. Získá se 1,89 g soli.

Filtrát se odpaří na lázni o teplotě 40 °C ve vakuu. Zbytek, který tvoří žlutavá pevná hmota (10,6 g) , se vyjme do 23 g horkého methanolu a 40 °C teplý roztok se zfiltruje (oddělí se 0,60 g nerozpustného materiálu). Filtrát se znovu filtruje (oddělí se asi 0,1 g soli), zahřeje se do vyČeření (hmotnost roztoku 24 g) a ochladí se na 0 °C. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí se malým množstvím methanolu (teplota -10 °C) a etherem a vysuší.

Výtěžek: 4,62 g téměř bezbarvých krystalů (56,5 % teorie), teplota tání 244 °C, θ⁴ - -28,30° (c = 1,06 ve vodě).

Produkt obsahuje výchozí materiál (stanoveno na tenké vrstvě).

Po dvojnásobné rekrystalizaci z ethanolu (95 %) se získají dlouhé jehlice, teplota tání 256 °C, za rozkladu,(ótj&4 ₌ -25,9° (c = 1,05 ve vodě).

Příklad 5

Výroba (-)-karnitinnitrilchloridu

8,61 g (45,78 mmol) produktu vyrobeného v příkladu 3, v 9 ml methanolu a 1 ml vody se při 20 °C po kapkách během 3 minut smísí s 3,43 g (47,0 mmol) kyanidu sodného v 8 ml vody. Reakční roztok, který se ihned zakalil, se nechá dále míchat 30 minut při pH 8 až a potom se hodnota pH upraví 5,5 N kyselinou chlorovodíkovou na 5 (byly potřebné 3,0 ml kyseliny). Po ochlazení reakční směsi v lázni o teplotě -10 °C během několika minut, se vyloučená sůl odfiltruje a promyje se ledovým methanolem a vysuší. Získá se 1,87 g soli. '

CS 266 568 B2

Filtrát se odpaří na lázni o teplotě 40 °C ve vakuu. Zbytek, který tvoří Žlutavá pevná hmota (10,7 g), se vyjme do 25 g horkého methanolu a 40 °C teplý roztok se zfiltruje (oddělí se 0,70 g nerozpustného materiálu). Filtrát se znovu filtruje (oddělí se asi

0,1 g soli), zahřeje se do vyčeření (hmotnost roztoku 25 g) a ochladí na 0 °C. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí malým množstvím methanolu (teplota -10 °C) a etherem a vysuší.

Výtěžek: 4,60 g téměř bezbarvých krystalů (56,2 % teorie), teplota tání 243 až 244 °C, = -28,20° (c = 1,67 ve vodě).

Produkt obsahuje výchozí materiál (stanoveno na tenké vrstvě). Po dvojnásobné rekrystalizaci z ethanolu (95 %) se získají dlouhé jehlice o teplotě tání 256 °C, za rozkladu, fc]p⁵ = -25,7° (c = 1,04 ve vodě).

Příklad 6

Výroba (-)-karnitinnitrilchloridu

8,61 g (45,78 mmol) produktu vyrobeného z příkladu 3, v 9 ml methanolu a 1 ml vody se na lázni o teplotě 60 °C po kapkách během 3 minut smísí s 3,43 g (47,0 mmol) kyanidu sodného v 8 ml vody. Reakční roztok, který se ihned zakalil, se nechá dále v lázni o hodnotě pH 8 až 9 15 minut a potom se hodnota pH upraví 5,5 N kyselinou chlorovodíkovou na 5 (byly potřebné 3,0 ml kyseliny). Po ochlazení reakční směsi v lázni o teplotě -10 °C během několika minut, se vyloučená sůl odfiltruje a promyje se ledovým methanolem a vysuší. Získá se 1,90 g soli.

Filtrát se odpaří na lázni o teplotě 40 °C ve vakuu. Zbytek, který tvoří žlutavá pevná hmota (10,8), se vyjme do 22 g horkého methanolu a 40 °C teplý roztok se zfiltruje (oddělí se 0,75 g nerozpustného materiálu). Filtrát se znovu filtruje (oddělí se asi 0,1 g soli), zahřeje se do vyčeření (hmotnost roztoku 26 g) a ochladí na 0 °C. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí malým množstvím methanolu (teplota -10 °C) a etherem a vysuší.

Výtěžek: 4,63 g téměř bezbarvých krystalů (56,6 % teorie), teplota tání 244 °C, (kjp⁴ = -28,40° (c - 1,08 ve vodě).

Produkt obsahuje výchozí materiál (stanoveno na tenké vrstvě). Po dvojnásobné rekrystalizaci z ethanolu (95%) se získají dlouhé jehlice, teplota tání 256 °C, za rozkladu, = = -25,8° (c = 1,06 ve vodě).

Příklad 7

Výroba (-)-karnitinnitrilu

15,2 g (0,1 mmol) (-)-glycidyltrimethylamoniumchloridu (99,4 %, = -27,0° (c = 1, voda), teplota tání 121 až 123 °C) se rozpustí v 16 ml vody a ochladí na 10 °C. Poté se během 30 minut přidá 50% vodný roztok kyseliny kyanovodíkové HCN (0,1 mol) a míchá 3 hodiny při teplotě 20 až 25 °C. Reakční směs se odpaří na rotační odparce a rekrystaluje z methanolu.

Získá se 15,5 g L-karnitinnitrilu (86,8 %) ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání 253 °C, za rozkladu, (Tc)^^{4 e} -25,9° (c = 1, voda).

Příklad 8

Výroba L-karnitinnitrilchloridu

К 10 ml methanolu se přidá 4,35 g (50 mmol) 98% acetonkyanhydrinu a 7,9 g (50 mmol) (-)-glycidyltrimethylamoniumchloridu. Směs se míchá při 20 až 25 °C až dojde к úplnému

CS 266 568 B2 rozpuštění. Potom se roztok nechá dále míchat 8 hodin za této teploty, až produkt začne vypadávat. Bílé krystaly se odsají, třikrát< promyjí vždy 6 ml acetonu a suší.

Výtěžek je 7,4 g (80,5 % teorie), teplota tání 246 °C, za rozkladu, [όύ}θ⁴ = -25,6° (c = = 1, voda).

Po rekrystalizaci podle svrchu popsaného způsobu se může získat produkt o teplotě tání 256 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob výroby opticky aktivního karnitinnitrilchloridu, vyznačující se tím, že se racemický 3-chlor-2-oxypropyltrimethylamoniumchlorid převede racemickým Štěpením opticky aktivní kyselinou vinnou nebo její solí na opticky aktivní di-(3-chlor-2-oxypropyltrimethylamonium)vínan, který se štěpí na kyselinu vinnou a opticky aktivní 3-chlor-2-oxypropyltrimethylamoniumchlorid, který se nechá reagovat s anorganickým kyanidem.
2. Způsob výroby (-)-karnitinnitrilchloridu podle bodu 1, vyznačující se tím, že se racemický 3-chlor-2-oxypropylmethylamoniumchlorid převede racemickým štěpením L-(+)-kyselinou vinnou nebo její solí na di-C(-)-3-chlor-2-oxypropyltrimethylamonium3-L-(+)-vínan, který se Štěpí na vinnou kyselinu a (-)-3-chlor-2-oxypropyltrimethylamoniumchlorid, který se nechá reagovat s anorganickým kyanidem.
3. Způsob podle bodů 1 až 2, vyznačující se tím, že se racemické štěpení L-(+)-kyselinou vinnou nebo její solí provádí za přítomnosti trialkylaminu se 2 až 12 uhlíkovými atomy, s výhodou se 2 až 4 uhlíkovými atomy.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se racemické štěpení provádí stříbrnou solí L-(+)-vinné kyseliny.