CS266600B2 - Způsob výroby opticky aktivního karnitinnitrilchloridu - Google Patents
Způsob výroby opticky aktivního karnitinnitrilchloridu Download PDFInfo
- Publication number
- CS266600B2 CS266600B2 CS883566A CS356688A CS266600B2 CS 266600 B2 CS266600 B2 CS 266600B2 CS 883566 A CS883566 A CS 883566A CS 356688 A CS356688 A CS 356688A CS 266600 B2 CS266600 B2 CS 266600B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- chloride
- optically active
- tartrate
- chloro
- reacted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 title 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 20
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 19
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- PUVAFTRIIUSGLK-UHFFFAOYSA-M trimethyl(oxiran-2-ylmethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1CO1 PUVAFTRIIUSGLK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 9
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 16
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims description 6
- 229960001518 levocarnitine Drugs 0.000 claims description 6
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C#N MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- -1 carnitine nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GUPPESBEIQALOS-UHFFFAOYSA-L calcium tartrate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O GUPPESBEIQALOS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001427 calcium tartrate Substances 0.000 description 3
- 235000011035 calcium tartrate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZOYKKWXSDFNANU-OGFXRTJISA-M [(2r)-3-cyano-2-hydroxypropyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC#N ZOYKKWXSDFNANU-OGFXRTJISA-M 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- SAAXZVUZDCMNAS-UHFFFAOYSA-M (3-chloro-2-oxopropyl)-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(=O)CCl SAAXZVUZDCMNAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-LURJTMIESA-N (S)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SGMXEWPRYYCNFS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)C.CN(C)C.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O SGMXEWPRYYCNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- KWIXGIMKELMNGH-UHFFFAOYSA-O carnitinamide Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)CC(N)=O KWIXGIMKELMNGH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob výroby opticky aktivního karnitinnitrilchloridu
spočívá v tom, že se
opticky aktivní vinná kyselina nechá reagovat
s trimethylaminem, reakční produkt
se převede epichlorhydrinem na opticky
aktivní di-(3-chlor-2-oxypropyltrimethylamonium)tartrát,
který se štěpí na vinnou
kyselinu a opticky aktivní 3-chlor-2-oxypropyltrimethylamoniumchlorid,
jenž se
silnou bází převede na opticky aktivní
glycidyltrimethylamoniumchlorid a ten se
nechá reagovat s kyanidem na opticky aktivní
karnitinnitrilchlorid.
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby opticky aktivního karnitinnitrilchloridu.
Protože racemické štěpení volného karnitinu v důsledku malé stability volných kyselých skupin působí obtíže, pro racemické štěpení' se používají přednostně nitrily nebo amidy karnitinu. .
Například je známo z DD patentového spisu č. 23 217, že se karnitinnitrilchlorid působením oxidu stříbrného v hydroxidu nebo působením uhličitanu stříbrného převede na uhličitan, opticky aktivní kyselinou na diastereomery, ze kterých se oddělí vhodný diastereomer a z něho se izoluje požadovaný derivát karnitinu. Jiný postup podle BE patentového spisu č. 660 039 vychází z karnitinamidhydrochloridu, který se nechá reagovat s kyselinou kafrovou v přítomnosti AgNO3 na směs diastereomerů. Vhodný diastereomer se opět oddělí a rozloží.
Výše uvedené způsoby vykazují však značné nedostatky. Mezi ně patří, že se ve velkém množství vylučují těžko oddělitelné solné nečistoty, které ztěžují racemické štěpení, jakož i početné stupně výroby, které jsou nutné k dosažení racemického štěpení používaného karnitinamidu resp. karnitinnitrilu a které tak zvyšují náklady na technické provedení postupu. Obtíže se ještě zvyšují tím, že v důsledku použití stříbrných solí je nutno pracovat za podmínek, které zamezují přístupu světla, aby se zamezilo černání reakční hmoty.
Úlohou předloženého vynálezu je odstranit tyto nevýhody a navrhnout způsob, který by umožňoval získat jednoduchým způsobem opticky aktivní karnitinnitrilchlorid, zejména (-)-karnitinnitrilchlorid.
Tohoto se dosahuje použitím opticky aktivního di-(3-chlor-2-oxypropyltrimethylamonium)vínanu. Pro výrobu (-)-karnitinnitrilchloridu se používá di-[(-)-3-chlor-2-oxypropyltrimethylamonium)-L-(+)-vínanu (COP-vínan). Uvedené sloučeniny jsou nové a mají vzorce
COO® I
HC-OH I
HO-CH
CH,
I
CH3-iP-CH2-CH-CH2C1
CH3 Óh
CH,
L
CH,-IjP-CHn-CH-CHnCl 3 I 2 I 2 . CH3 OH
COP-vínan může být vyroben různými postupy. Výhodně se COP-vínan vyrábí reakcí L-(+)-vinné kyseliny s trimethylaminem a nakonec reakcí s epichlorhydrinem.
Výhodně se postupuje tak, že se L-(+)-vinná kyselina nejprve rozpustí ve vodě nebo suspenduje v alkoholu, účelně v methanolu nebo v ethanolu, nakonec se neutralizuje trimethylaminem a jako meziprodukt vzniklý di(trimethylamonium)vínan se reakcí s epichlorhydrinem při teplotě 17 až 30 °C převede na požadovaný COP-vínan a jeho diastereomery.
Dále je popsána přednostní forma provedení výroby COP-vínanu podle vynálezu: Κ 1 mol L-( + )-vinné kyseliny, rozpuštěné ve 200 až 250 g vody suspendované v nižším alkoholu, se při teplotě od 0 do 30 °C přidá 1,6 až 2,5 mol trimethylaminu, výhodně 1,8 až 2,1 mol trimethylaminu. Hodnota pH roztoku se pohybuje mezi 6,5 až 7,5. Nakonec se přidá účelně 1,6 až 3 mol epichlorhydrinu a teplota se udržuje na 15 až 30 °C, s výhodou 20 až 28 °C.
Pracuje-li se ve vodě, tvoří se jedna kapalná fáze. Po odpaření vody, výhodně ve vakuu, vznikne olejovitý zbytek, ze kterého po zpracování organickým rozpouštědlem, výhodně směsí methanolu a acetonu, vykrystalizuje požadovaný COP-vínan.
CS 266 600 B2
Jestliže se pracuje v alkoholu, například methanolu, nebo ethanolu, vyloučí se požadovaný COP-vínan a může být oddělen.
Di-[(-)-3-chlor-2-oxypropyltrimethylamonium)-L-(+)-vínan má tyto vlastnosti: teplota tání 159 °C (po překrystalování ze směsi methanolu a acetonu), [<x]^ = -10,8° (c = 1,04 ve vodě), pH roztoku (1 %): 7,
Analýza: C vyp. 42,39 % nal. 42,36 %
H vyp. 7,56 % nal. 7,99 %
N vyp. 6,18 % nal. 6,36 % iC (KBr) spektrum: 3,15, 6,30, 7,20, 9,15, 10,35^. ·
Při výrobě di-[.(+)-3-chlor-2-oxypropyltrimethylamonium]-D-(-)-vínanu se racemické štěpení provádí pomocí D-(-)-vinné kyseliny.
Teplota tání 159 °C (po překrystalování ze směsi methanolu při acetonu), [ajp4 = +10,8° (c = 1,04 ve vodě).
Racemické štěpení způsobem podle vynálezu probíhá velmi rychle. Je proto možné pracovat v dalších stupních až k karnitinnitrilchloridu a karnitinu jen s antipodem, čímž odpadá zatížení dalších reakcí jinými antipody. Nebylo možno předpokládat, že při následujících reakcích, z nichž poslední vede až ke karnitinu, nebude třeba další racemizace.
Di- [(-)-3-chlor-2-oxypropyltrimethylamoniumJ-L-(+)-vínan (COP-vínan) podle vynálezu může být jednoduchým způsobem převeden na (-)-karnitinnitrilchlorid a (-)-karnitin.
Přitom se nechá bud reagovat COP-vínan nejprve s CaCljr vínan vápenatý se oddělí a (-)-3-chlor-2-oxopropyltrimethylamoniumchlorid se izoluje.
Po štěpení COP-vínanu izolovaný opticky aktivní 3-chlor-2-oxypropyltrimethylamoniumchlorid je možné převést působením silné báze, jako je hydroxid alkalického kovu, alkoxid alkalického kovu, terc.butoxid alkalického kovu, na (-)-glycidyltrimethylamoniumchlorid a ten dále převést působením acetonkyanhydrinu nebo kyseliny kyanovodíkové na L-karnitinnitrilchlorid.
Tento postup se výhodně provádí v alkoholu jako rozpouštědle při teplotě místnosti.
Čištění produktů se účinně provádí jednoduchou krystalizací z rozpouštědel, jako nižších alkoholů.
Získávají se tak produkty s optickou čistotou vyšší než 98 %.
Tímto postupem je ale také možno di- [(+)-3-chlor-2-pxypropyltrimethylamoniumj-D-(-)-vinan převést na odpovídající (+)-karnitinnitrilchlorid.
Příklad 1
Výroba di [(-)-3-chlor-2-ocypropyltrimethylamoniumJ-L-(+)-vinanu
K 18,75 g (125 mmol) L-(+)-vinné kyseliny rozpuštěné ve 30 ml vody se za míchání během 10 minut přikape 39 ml (259 mmol) trimethylaminu. Teplota se udržuje na 30 °C. Hodnotia pH roztoku je 7. Reakční směs se ochladí na 15 °C a za míchání se přikape 23,15 g (250 mmol) epichlorhydrinu. Reakční teplota se udržuje na 25 °C a pokračuje se v míchání, dokud není reakční směs tvořena pouze jednou fází.
CS 266 600 B2
Po ukončení reakce se za vakua (Rotavap) při 40 °C odpaří voda. Získá se 59,5 g viskozního oleje. ’
Tento zbytek se rozpustí ve 40 ml horkého methanolu a pomalu se přidá 133 ml acetonu až dojde k zákalu. Po 72hodinovém stání při teplotě místnosti se matečný louh slije a krystaly se promyjí směsí acetonu a methanolu v poměru 4:1 a vysuší ve vakuu.
Získá se tak 4,75 g destičkovitých krystalů (výtěžek 16,8 % teorie).
Teplota tání 150 až 152 °C, DJ^4 = (c = Ir ve vodě).
Příklad 2
Výroba di- [(-)-3-chlor-2-oxypropyltrimethylamoniumJ -L-( + )-vínanu
150 g (1 mol) L-(+)-vinné kyseliny se suspenduje ve 200 g methanolu a při teplotě 20 °C se během jedné hodiny přidá 106,2 g (1,8 mol) trimethylaminu a 250 g ethanolu. Teplota se udržuje na 20 °C. Vinná kyselina se rozpustí za tvorby di-trimethylamonium-L-(+)-vínanu. Nakonec se přidá 166,5 g (1,8 mol) epichlorhydrinu a teplota se udržuje na 20 °C. Za udržování této teploty se dále reakční směs dva dny míchá. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí směsí acetonu a methanolu v poměru 4:1 a vysuší se ve vakuu.
Získá se produkt ve výtěžku 38,9 % (77,8 % teorie), který má teplotu tání 157 až 158 °C.[o]24 = -9,1° (c = 1, ve vodě).
Příklad 3
Výroba (-)-3-chlor-2-oxypropyltrimethylamoniumchloridu
K 18,35 g (40,5 mmol) vínanu podle příkladu 1 v 65 ml vody se za třepání přidá 4,50 g (40,5 mmol) chloridu vápenatého rozpuštěného v 15 ml vody. Vínan vápenatý se ihned začne vylučovat krystalizací. Po 5 minutách se suspenze ochladí v ledové lázni (pH roztoku 7) a vínan vápenatý se odsaje. Promyje se methanolem a po vysušení na vzduchu poskytne 10,08 g (10,54 g činí teoretický výtěžek tetrahydrátu, výtěžek 95,6 %).
Filtrát (a promývací methanol) se odpaří při 50 °c na rotační odparce. Získá se 17,0 g pevného zbytku (teorie 15,24 g) , který se digeruje 25 ml absolutního ethanolu při teplotě 70 °C. Suspenze se ochladí na ledové lázni a krystaly se odsají. Po promytí směsí ethanolu a acetonu v poměru 1:1 a usušení na vzduchu se získá 10,24 g bezbarvých krystalů (67,2 % teorie).
Teplota tání 214 °C, = -28,76° (c = 0,97 ve vodě).
Příklad 4
Výroba (-)-glycidyltrimethylamoniumchloridu £(-)-Ν,Ν,Ν-trimethyloxiranmethanaminuJ
K 9,5 g (50 mmol) (-)-3-chlor-2-oxypropyltrimethylamoniumchloridu£(99,1 %), [°Jp4 = = -29,5°](c = 1 ve vodě), teplota tání 212 až 214 °C , rozpuštěným ve 35 ml methanolu se přikape za míchání při teplotě místnosti roztok 2,05 g hydroxidu sodného (98 %, 50 mmol) ve 45 ml methanolu. Směs se míchá 3 hodiny, vyloučený chlorid sodný (2,6 g, 89 %) se odfiltruje a promyje dvakrát vždy 5 ml ethanolu. Filtrát a promývací ethanol se odpaří. Surový produkt (8,95 g, 117 Ϊ) se vyjme do 50 ml chloroformu, přičemž se při třepání produkt pomalu rozpouští, až na malé množství chloridu sodného. Tento nerozpuštěný chlorid sodný (0,60 g, 20 %).se odfiltruje.
CS 266 600 B2 5
Po odpaření chloroformu se získá 7,6 g (99,3 %) (-)-glyoidyltrimethylamoniumchloridu.
Produkt neobsahuje žádný výchozí materiál (tenká vrstva), teplota tání 121 až 123,5 °C, Wp4 = -27,0° (c = 1 ve vodě).
IČ (KBr): 3 440s, 3 030 w, 2 940w, 1 630m, 1 485s, 1 420w, 1 270w, 1 150w, 1 100w, 980m, 935s, 900m, 870m, 805w, 770w.
1H-NMR (300 MHz, dg = DMSO): 2,69 (dd, 1H, J = 5 a 3 Hz, H-C(3)), 2,93 (dd, 1H, J = 5 a 3 Hz, H-C(3)), 3,22 (dd, 1H, J = 13 a 8 Hz, H-C(l)), 3,23 (s, 9H, -N(CH3)3), 3,57 (dddd, 1H, J = 8/5/3 a 3 Hz, H-C(2)), 4,04 (dd, 1H, J = 13 a 3 Hz, H-C(D).
Příklad 5
Výroba (-)-glycidyltrimethylamoniumchloridu [(-)-N,N,N-trimethyloxiranmethanaminu]
K 9,5 g (50 mmol) (-)-3-chlor-2-oxypropyltrimethylamoniumchloridu (99,1 %, t?Jp4 ~ -29,5° (c = 1 ve vodě), teplota tání 212 až 214 °C), rozpouštěného ve 35 ml methanolu se přikape při teplotě místnosti roztok 5,8 g terc.butylátu draselného (97 %, 50 mmol) ve 20 ml methanolu. Směs se míchá 3 hodiny, vyloučený KC1 (3,95 g, 105 %) se odfiltruje a promyje dvakrát vždy 5 ml ethanolu. Filtrát a promývací ethanol se odpaří.
Surový produkt (9,15 g, 119 %) se vyjme do 50 ml chloroformu, přičemž se produkt při třepání pomalu rozpouští až na malé množství KC1. Tento nerozpustný KC1 (0,05 g, stopy) se odfiltruje. »
Po odpaření chloroformu se získá 7,5 g (98 %) (-)-glycidyltrimethylamoniumchloridu. Produkt neobsahuje žádný výchozí materiál (tenká vrstva). Teplota tání 119 až 121 °C, í>]|4 = -27,1° (c - 1 ve vodě).
Příklad 6
Výroby L-karnitinnitrilchloridu
K 10 ml methanolu se přidá 4,35 g acetonkyanhydrinu (98 %, 50 mmol) a 7,9 g (50 mmol) (-)-glycidyltrimethylamoniumchloridu. Směs se míchá při 20 až 25 °C, až do rozpuštění všech složek. Pak se během půl hodiny roztok zahřeje na 45 °C a 4 hodiny (chromatogram na tenké vrstvě) při této teplotě míchá (po půl hodině se začíná při 50 °C vylučovat produkt). Směs se ochladí na 20 °C, bílé krystaly se odsají, promyjí vždy 6 ml acetonu a vysuší.
Výtěžek: 7,5 g (81,6 % teorie), teplota tání 246 °C (rozklad), - -25,6° (c = 1 ve vodě).
Produkt má čistotu 97,3 % (kapalinová chromatografie s vysokým rozlišením) a obsahuje ještě 2,4 (-)-glycidyltrimethylamoniumchloridu. Po překrystalování z ethanolu se získají dlouhé jehlice (95 %) .
Teplota tání 256 °C (rozklad), = -25<·8° (c = 1 ve vodě).
Claims (2)
1. Způsob výroby opticky aktivního karnitinnitrilchloridu, vyznačující se tím, že se opticky aktivní vinná kyselina nechá reagovat s trimethylaminem, reakční produkt se převede epichlorhydrinem na opticky aktivní di-(3-chlor-2-oxypropyltrimethylanomium)vínan, který se štěpí na vinnou kyselinu a opticky aktivní 3-chlor-2-oxypropyltrimethylamoniumchlorid, jenž se silnou bází převede na opticky aktivní glycidyltrimethylamoniumchlorid a ten se nechá reagovat s kyanidem na opticky aktivní karnitinnitrilchlorid.
2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu (-)-karnitinnitrilchloridu, vyznačující se tím, že se L-(+)-vinná kyselina, rozpuštěná ve vodě nebo suspendovaná v alkoholech,, nechá reagovat s trimethylaminem a nakonec při teplotě 10 až 35 °C s epichlorhydrinem na di f(-)-3-chlor-2-oxypropyltrimethylamoniumJ-L-(+)-vínan, jenž se rozštěpí na vinnou kyselinu a (-)-3-chlor-2-oxypropyltrimethylamoniumchlorid, který se nechá reagovat se silnou bází na (-)-glycidyltrimethylamoniumchlorid a ten se nechá reagovat s acetonkyanhydrinem nebo kyselinou kyanovodíkovou na (-)-karnitinnitrilchlorid.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS883566A CS266600B2 (cs) | 1984-04-04 | 1988-05-25 | Způsob výroby opticky aktivního karnitinnitrilchloridu |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1704/84A CH658857A5 (de) | 1984-04-04 | 1984-04-04 | Optisch aktives di-(3-chlor-2-oxy-propyltrimethylammonium)-tartrat. |
| CS852487A CS266568B2 (en) | 1984-04-04 | 1985-04-03 | Method of optically active carnitine nitrile chloride production |
| CS883566A CS266600B2 (cs) | 1984-04-04 | 1988-05-25 | Způsob výroby opticky aktivního karnitinnitrilchloridu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS356688A2 CS356688A2 (en) | 1989-04-14 |
| CS266600B2 true CS266600B2 (cs) | 1990-01-12 |
Family
ID=25688434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS883566A CS266600B2 (cs) | 1984-04-04 | 1988-05-25 | Způsob výroby opticky aktivního karnitinnitrilchloridu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS266600B2 (cs) |
-
1988
- 1988-05-25 CS CS883566A patent/CS266600B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS356688A2 (en) | 1989-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1117977A (en) | Process for manufacturing d camphorate of l carnitinamide and d camphorate of d carnitinamide | |
| KR19990008072A (ko) | 트로프산 에스테르의 순수 에난티오머의 제조방법 | |
| US4732709A (en) | Preparation of optically-active di-(3-chloro-2-oxy-propyltrimethylammonium)-tartrate | |
| US4914208A (en) | Optically active salts of a substituted thiazolidine-4-carboxylate and 3-chloro-2-hydroxypropyltrimethyl ammonium, their preparation and use | |
| EP0149885A2 (en) | Method of resolving a racemic mixture | |
| US5166426A (en) | Process for producing l-carnitine from d,l-carnitine nitrile salts | |
| CS266600B2 (cs) | Způsob výroby opticky aktivního karnitinnitrilchloridu | |
| US2389097A (en) | Process of preparing purified calcium pantothenate | |
| JPH06340595A (ja) | 光学的に純粋なアミノアルコールの製造方法 | |
| EP0765876B1 (en) | Process for the preparation of (s)-beta-hydroxy-gamma-butyrolactone | |
| JP3333184B2 (ja) | 光学活性を有する（ｓ）−３，４−エポキシ酪酸塩の製造方法 | |
| WO2002068391A1 (en) | Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives | |
| SU463676A1 (ru) | Способ получени 0,0-диарил-1арилоксиацилокси-2,2,2-трихлорэтилфосфонатов | |
| JP3225107B2 (ja) | 光学活性２−プロパノール誘導体の製造法 | |
| IE911917A1 (en) | Process for racemate resolution of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid | |
| US20040039206A1 (en) | Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives | |
| KR100483317B1 (ko) | α-페닐-α-프로폭시벤젠아세트산 1-메틸-4-피페리디닐에스테르 염산염의 제조방법 | |
| KR100209299B1 (ko) | 새로운 아민고리 화합물 | |
| PL147403B1 (en) | Method of obtaining optically active carnitine nitrile chloride in particular /-/-carnitine nitrile chloride | |
| WO2008026838A1 (en) | Method for preparing an optically active amlodipine | |
| KR20010020236A (ko) | 거울상이성질체적으로 순수한 비아릴케토카르복실산의 제조 | |
| JP2004059492A (ja) | 光学活性なα−（２−アミノフェニル）ベンジルアミンの製造方法 | |
| DE1274586B (de) | Verfahren zur Herstellung von L-(í¬)-ª‡-Methyl-ª‰-(3, 4-dihydroxyphenyl)-alanin | |
| JPS63192746A (ja) | ３−シアノ−２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム・ジアセチル酒石酸塩及びその製造方法 | |
| JPH0768192B2 (ja) | （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）―α―（カルボキシシクロプロピル）グリシン及びその製造法 |