RU2196775C2 - Способ получения 2-[бис-(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида, моногидрата - Google Patents
Способ получения 2-[бис-(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида, моногидрата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2196775C2 RU2196775C2 RU2001107938A RU2001107938A RU2196775C2 RU 2196775 C2 RU2196775 C2 RU 2196775C2 RU 2001107938 A RU2001107938 A RU 2001107938A RU 2001107938 A RU2001107938 A RU 2001107938A RU 2196775 C2 RU2196775 C2 RU 2196775C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- product
- diethanolamine
- isolated
- chloroethyl
- stage
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Изобретение относится к органическому синтезу, в частности оно касается способа получения 2-[бис-(2-хлорэтил)амино] тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида, моногидрата, известного в фармацевтике как противоопухолевый препарат циклофосфан. По предлагаемому способу целевой продукт получают из диэтаноламина по трехстадийной схеме: на первой стадии диэтаноламин и хлористый тионил, взятые в соотношении 1:2,5÷3,0, кипятят в среде хлороформа и продукт реакции выделяют добавлением ацетона; выделенный продукт кипятят в хлорокиси фосфора и продукт выделяют добавлением четыреххлористого углерода; выделенный продукт подвергают взаимодействию с 3-аминопропанолом при 15-20oС; продукт этой стадии обрабатывают водой и полученный продукт кристаллизуют из этилацетата при температуре (-5) ÷ (-10)oC. Предлагаемая технология позволяет увеличить выход целевого продукта, считая на исходный диэтаноламин, до 49,4%; получить продукт, соответствующий требованиям фармакопеи, при одновременном значительном упрощении технологии.
Description
Изобретение относится к органическому синтезу, в частности оно касается способа получения 2-[бис-(2-хлорэтил)амино] тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида, моногидрата, известного в фармацевтике как противоопухолевый препарат циклофосфан.
Наиболее близким к способу, предлагаемому в настоящем изобретении, по технологической сущности является известный трехстадийный промышленной способ: [М. В. Рубцов, А.Г. Байчиков. "Синтетические химико-фармацевтические препараты", изд. "Медицина", Москва, 1971 г., стр. 26-28], приведенный в конце описания.
Этот метод заключается в том, что на первой стадии диэтаноламин (I) обрабатывают почти пятикратным избытком хлористого тионила в среде хлороформа при 37oС в течение 4 часов. От реакционной массы отгоняют в вакууме хлористый тионил и хлороформ, осадок отфильтровывают, промывают охлажденным хлороформом и ацетоном. С выходом 79% получают гидрохлорид ди-(2-хлорэтил)амина (II), который при реакции с хлорокисью фосфора в присутствии пиридина в среде хлороформа образует дихлорид N,N-ди-(2-хлорэтил)фосфамида (III). Реакцию проводят в следующих условиях: к раствору II в хлороформе при 10-12oС прибавляют первую порцию пиридина и хлорокиси фосфора, затем вторую порцию пиридина и хлорокиси фосфора и перемешивают 2 часа. Реакционную массу обрабатывают водой, хлороформный раствор сушат и упаривают в вакууме. Получают 68% III, который при взаимодействии с 3-аминопропанолом в среде этилацетата в присутствии триэтиламина дает 2-[бис-(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксид (IV). При перемешивании IV с водой получают моногидрат V. Реакцию проводят в следующих условиях: к раствору III в этилацетате при 30÷35oС прибавляют триэтиламин и раствор 3-аминопропанола в этилацетате, перемешивают 1 час, осадок гидрохлорида триэтиламина отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме при 30oС. К остатку IV прибавляют воду, перемешивают 30 мин и оставляют при 0÷(+5)oС на 12 часов. Осадок V отфильтровывают и растворяют при 35oС в этилацетате, раствор обрабатывают углем, фильтруют, фильтрат охлаждают до минус 25oС и получают 34,4% V.
Общий выход целевого продукта по описанному способу составляет 18,5%, считая на исходный диэтаноламин.
Недостатками известного способа являются
I. Ha первой стадии:
1. Использование большого количества хлористого тионила (на 1 моль исходного диэтаноламина расходуется 4,8 моля хлористого тионила).
I. Ha первой стадии:
1. Использование большого количества хлористого тионила (на 1 моль исходного диэтаноламина расходуется 4,8 моля хлористого тионила).
2. Выделение продукта II вызывает трудности технологического порядка (в аппаратуре при отгонке а вакууме невозможно определить остаточное количество растворителя, что приводит к нестабильным выходам).
II. На второй стадии:
1. При использовании пиридина возникают значительные проблемы с экологией, так как очистка сточных вод от пиридина и его солей является весьма сложной задачей.
1. При использовании пиридина возникают значительные проблемы с экологией, так как очистка сточных вод от пиридина и его солей является весьма сложной задачей.
2. Продукт III недостаточно чист - т. пл. 52-54oС.
III. На третьей стадии:
1. Глубокое охлаждение - минус 25oС, что весьма проблематично в производственных условиях.
1. Глубокое охлаждение - минус 25oС, что весьма проблематично в производственных условиях.
2. Низкий выход целевого продукта V - 34,4%.
Результатом вышеперечисленных недостатков является низкий выход целевого продукта - 18,5% -, считая на исходный диэтаноламин.
Задачей предлагаемого изобретения являлась разработка такой технологии получения 2-[бис-(2-хлорэтил)амино] тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида, моногидрата V по описанной схеме, которая бы обеспечила увеличение выхода целевого продукта при одновременном упрощении процесса.
Поставленная задача решается тем, что в предлагаемом способе получения соединения V по трехстадийной схеме: первую стадию проводят в среде хлороформа при кипячении, с мольным соотношением диэтаноламина и хлористого тионила 1:2,5÷3,0 и выделением целевого продукта II добавлением ацетона; продукт II сразу направляют на 2 стадию, которую осуществляют при кипячении в хлорокиси фосфора и целевой продукт III выделяют добавлением четыреххлористого углерода; выделенный продукт III подвергают взаимодействию с 3-аминопропанолом при температуре 15÷20oС, а целевой продукт V кристаллизуют из этилацетата при температуре от (-5)oС до (-10)oС.
Выход целевого продукта V по предлагаемой технологии составляет 49,4%, считая на исходный диэтаноламин (вместо 18,5% по известному методу), и качество его соответствует требованиям к фармакопейному продукту.
Нижеследующий пример характеризует предлагаемое изобретение.
Пример.
Стадия 1. Получение гидрохлорида ди-(2-хлорэтил)амина.
К смеси 52,5 г (0,5 Мол) диэтаноламина в 150 мл хлороформа при перемешивании добавляют 178,5 г, 109,4 мл (1,5 Мол) SOCl2 в 130 мл хлороформа. После прибавления всего количества SOCl2 смесь кипятят 1,5 часа, хлороформ и избыток хлористого тионила отгоняют в вакууме. К остатку прибавляют ацетон и охлаждают. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат.
Получают 84 г (выход - 94%) гидрохлорида ди-(2-хлорэтил)амина в виде кристаллов белого цвета, т.пл. 215-217oС.
Стадия 2. Получение дихлорида N,N- ди-(2-хлорэтил)фосфамида.
Смесь 53,7 г (0,3 Мол) гидрохлорида ди-(2-хлорэтил)амина в 150 мл (1,66 Мол) хлорокиси фосфора кипятят 20÷25 часов до полного растворения исходного. Избыток РОСl3 отгоняют в вакууме и остаток растворяют в хлороформе. Хлороформный раствор промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. К остатку добавляют ССl4, охлаждают, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают ССl4 и сушат.
Получают 68 г (выход - 87,6%) дихлорида N,N- ди-(2-хлорэтил)фосфамида, в виде кристаллов белого белого цвета, т.пл. 55-59oС.
Стадия 3. Получение 2-[бис-(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида, моногидрата.
К раствору 26 г (0,1 Мол) дихлорида N,N-ди-(2-хлорэтил)фосфамида в 25 мл этилацетата при температуре 15÷20oС добавляют раствор 7,6 г (0,1 Мол) 3-аминопропанола и 20,3 г (0,2 Мол) триэтиламина в 30 мл этилацетата. После окончания прибавления дают выдержку при данной температуре 12 часов. Выпавший осадок гидрохлорида триэтиламина отфильтровывают и промывают этилацетатом. От фильтрата в вакууме отгоняют этилацетат, к остатку добавляют воду, охлаждают и перемешивают 3 часа. Выделившийся моногидрат отфильтровывают, промывают водой. Получают 21,6 г (75,6%) водной пасты, которую без сушки кристаллизуют из этилацетата при температуре (-7)oС в течение 3 часов.
Получают 16,8 г (выход 59,96%) 2-[бис-(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида, моногидрата в виде кристаллов белого цвета, т.пл. 48-51oС.
Общий выход целевого продукта по предлагаемому способу составляет 49,4%, считая на исходный диэтаноламин.
Таким образом, предполагаемый способ позволяет
1. Ha первой стадии:
Сократить количество хлористого тионила с 4,8 моля до 3 молей;
повысить выход с 79% до 94%.
1. Ha первой стадии:
Сократить количество хлористого тионила с 4,8 моля до 3 молей;
повысить выход с 79% до 94%.
2. На второй стадии:
Исключить применение пиридина;
упростить технологию процесса (исключается двукpaтнoe попеременное прибавление пиридина и хлорокиси фосфора);
повысить выход продукта III с 68% до 87%;
улучшить качество дихлорида N,N- ди-(2-хлорэтил)фосфамида.
Исключить применение пиридина;
упростить технологию процесса (исключается двукpaтнoe попеременное прибавление пиридина и хлорокиси фосфора);
повысить выход продукта III с 68% до 87%;
улучшить качество дихлорида N,N- ди-(2-хлорэтил)фосфамида.
3. На третьей стадии:
За счет изменения температурных и временных параметров и использования более чистого исходного III повысить выход V с 34,4% до 60,0%;
исключить глубокое охлаждение (- 25oС), что сильно осложняет процесс в заводских условиях, так как рассол, в лучшем случае, дает охлаждение до (-10)oС.
За счет изменения температурных и временных параметров и использования более чистого исходного III повысить выход V с 34,4% до 60,0%;
исключить глубокое охлаждение (- 25oС), что сильно осложняет процесс в заводских условиях, так как рассол, в лучшем случае, дает охлаждение до (-10)oС.
Все вышеприведенные усовершенствования позволяют повысить выход целевого продукта, отвечающего требованиям фармакопеи, с 18,5% до 49,4%, считая на исходный I, при упрощении технологического процесса.
Claims (1)
- Способ получения 2-[бис-(2-хлорэтил)амино] тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида, моногидрата, состоящий из следующих стадий: взаимодействия диэтаноламина с хлористым тионилом в среде хлороформа, последующей обработки продукта реакции хлорокисью фосфора; взаимодействия полученного фосфамида с 3-аминопропанолом в присутствии триэтиламина в среде этилацетата и получения целевого продукта в виде моногидрата путем обработки продукта заключительной стадии водой с выделением кристаллизацией из этилацетата, отличающийся тем, что на первой стадии мольное соотношение диэтаноламина и хлористого тионила составляет 1: 2,5-3,0; продукт реакции подвергают обработке хлорокисью фосфора при кипячении и целевой продукт выделяют четыреххлористым углеродом; полученный продукт подвергают взаимодействию с 3-аминопропанолом при 15-20oС; кристаллизацию целевого продукта проводят из этилацетата при температуре (-)10oС÷(-)5oС.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2001107938A RU2196775C2 (ru) | 2001-03-27 | 2001-03-27 | Способ получения 2-[бис-(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида, моногидрата |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2001107938A RU2196775C2 (ru) | 2001-03-27 | 2001-03-27 | Способ получения 2-[бис-(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида, моногидрата |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2196775C2 true RU2196775C2 (ru) | 2003-01-20 |
RU2001107938A RU2001107938A (ru) | 2003-02-10 |
Family
ID=20247578
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2001107938A RU2196775C2 (ru) | 2001-03-27 | 2001-03-27 | Способ получения 2-[бис-(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида, моногидрата |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2196775C2 (ru) |
-
2001
- 2001-03-27 RU RU2001107938A patent/RU2196775C2/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
РУБЦОВ М.В. и др. Синтетические химико-фармацевтические препараты. - М.: Медицина, 1971, с.26-28. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6190372B2 (ja) | 抗ウイルスヌクレオチド類似体を調製する方法 | |
ES2627772T3 (es) | Compuestos de tetraciclina | |
DE69116576T2 (de) | Aromatische sulfonamidderivate, ihre verwendung als enzyminhibitoren und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
RU2196775C2 (ru) | Способ получения 2-[бис-(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида, моногидрата | |
CS266568B2 (en) | Method of optically active carnitine nitrile chloride production | |
WO2007083243A2 (en) | An improved process for the preparation of risedronate sodium hemi-pentahydrate | |
JPH07116126B2 (ja) | 2,3‐ジアミノアクリロニトリル誘導体 | |
KR100750593B1 (ko) | 치환된 벤즈아미드 유도체의 제조방법 | |
US2768202A (en) | Glycinamide derivatives | |
JP4104166B2 (ja) | アモキシシリンの結晶塩の製造法 | |
RU2722717C1 (ru) | Способ получения N6-ди(перфторалкокси)фосфорилсиднониминов | |
KR101170192B1 (ko) | 1,2-벤즈이속사졸-3-메탄술폰아미드의 원-포트 제조방법 | |
KR101023455B1 (ko) | 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 α―글리세로포스포릴콜린의 제조방법 | |
KR100472048B1 (ko) | 아즈트레오남의 신규제조방법 | |
RU2084441C1 (ru) | Способ получения кислотно-аддитивных солей труднорастворимых карбоновых кислот и аминов или аминокислот | |
JPH066579B2 (ja) | チアゾリジン誘導体の製造方法 | |
SU1117299A1 (ru) | Способ получени 2-аминотиазолина | |
SU430554A1 (ru) | Способ получения производных 2,3-бензоксазепина | |
SU451699A1 (ru) | Способ получени -хлориодпроизводных 2,4-хиназолиндиона | |
EA008883B1 (ru) | Способ получения хирально чистого n-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-d-фенилаланина и его кристаллических модификаций | |
SU1293180A1 (ru) | Способ получени @ , @ -бис-(2-фталимидоэтил)-пиперазина | |
US3682896A (en) | Preparation of 6-acylaminopenicillanic acids | |
SU527138A3 (ru) | Способ получени карбоксипроизводных 6-аминопенициллановой кислоты или их солей | |
WO2022023929A1 (en) | Preparation of erdosteine or a derivative thereof using a continuous flow process | |
HU179780B (en) | Process for preparing thiazolidine-carboxylic acid derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180328 |