CN116172953A - 一种低浓度的舒更葡糖注射液 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种低浓度的舒更葡糖注射液，该注射液包含舒更葡糖或其药学上可接受的盐、pH调节剂、渗透压调节剂等。该舒更葡糖注射液与现有技术比化学稳定性更好，临床使用时不需二次稀释、剂量易于准确控制。避免了二次稀释造成的交叉污染风险，提高了患者的用药安全性和医生手术时紧急抢救用药的便利性。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种低浓度的舒更葡糖注射液及其制备方法。
背景技术
神经肌肉阻滞剂(NMBA)用作全身麻醉的辅助手段，以促进常规和快速序列诱导期间的气管插管，并在手术期间松弛骨骼肌。神经肌肉阻滞的逆转剂通常在手术结束时使用，以加速药物诱导的神经肌肉阻滞的恢复。可用的逆转剂是胆碱酯酶抑制剂，如新斯的明和依德罗铵，它们抑制乙酰胆碱的分解，但对NMBA本身的代谢或消除没有影响。
但胆碱酯酶抑制剂的逆转效果存在一个上限，一旦达到乙酰胆碱酯酶活性的最大抑制，额外乙酰胆碱的神经释放就会变成恢复正常肌肉功能的限速步骤。因此，胆碱酯酶抑制剂类药物在逆转严重的神经肌肉阻滞方面几乎无效。而且，某些逆转剂可能比NMBA本身的活性更短，从而导致NMB的再次出现，或残余麻痹。
由于胆碱酯酶抑制剂逆转的神经肌肉阻滞可能不能达到完全逆转，接受该类药物治疗的患者在恢复时可能仍有残余阻滞。据报道，在单次插管后使用中效非去极化NMBA的患者中残余阻滞的发生率为16%-64%。并且，胆碱酯酶抑制剂可引起较高的胆碱能副作用的发生，患者出现毒蕈碱（M）样和烟碱（N）样反应，常见毒副反应症状包括：心动过缓、低血压、流涎、支气管收缩、呕吐、肌肉震颤等。因此，此类药物通常与毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂（如阿托品或格隆溴铵）联合使用，以拮抗乙酰胆碱在自主副交感神经效应连接（例如心脏）中的毒蕈碱作用。但是毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂本身可能会引起心动过速、口干、视力障碍等副作用。
因此，寻找能够快速逆转罗库溴铵或维库溴铵残余肌松应力，且副作用少的药物成为Organon（现为Merck Sharp & Dohme Corp.，Merck & Co.,Inc. 的子公司）的目标。
舒更葡糖是6-过-脱氧-6-过-(2-羧乙基)硫代-γ-环糊精的国际公认的非专有名称(INN)，并且具有C72H112O48S8的经验式和2002.18g/mol的分子量。研究过程中发现舒更葡糖钠（sugammadex，化合物I）对罗库溴铵具有非常高的结合亲和力和选择性，并将其开发成药物成功上市（商品名：Bridion，布瑞亭）。Bridion自上市以来销售额增长快速，2021年全球销售额15.32亿美元。上市的Bridion产品中活性成分包括舒更葡糖钠和单羟基舒更葡糖钠，其中进口药品质量标准JX20140183中两成分的含量限度为：舒更葡糖钠活性实体（Org25969）与单-羟基舒更葡糖钠（Org 48302）的含量之和（即按25969 +48302计）为标示量的92.0%~105.0%；含单-羟基舒更葡糖钠（即Org 48302，按C69H101Na7O47S7计）不得超过6.0%。其中舒更葡糖钠和单羟基舒更葡糖钠的化学结构式如下化合物I和化合物II。根据Bridion美国FDA药理学综述，单-羟基舒更葡糖钠对罗库溴铵或维库溴铵的亲和力为舒更葡糖钠的一半，并且证实按照当前临床用药剂量，注射液中含有不超过20%的单羟基舒更葡糖钠与含有100%舒更葡糖钠对罗库溴铵或维库溴铵的逆转结果无显著差别。
化合物I Org25969（C72H104Na8O48S8， 2178.01）
化合物II Org48302（C69H101Na7O47S7， 2067.90）
舒更葡糖钠是一种γ-环糊精衍生物，由8个毗邻的葡萄糖分子构成环状分子结构，具有亲脂性内腔，8个带负电荷亲水性的羧基侧链从环糊精分子边缘向外投射。生理条件下，舒更葡糖钠（化合物I）或其衍生物（化合物II）单羟基舒更葡糖钠羧基解离，分别带8或7个负电荷，而氨基甾体类非去极化肌肉松弛药，如：维库溴铵或罗库溴铵，生理条件下带正电荷，再加上空间结构的匹配性，血液中pH7.4条件下很容易通过静电作用自发组装成基于超分子化学的主-客体复合物，进而降低在神经肌肉接头处与烟碱受体相结合的神经肌肉阻滞药物的数量，从而去除维库溴铵或罗库溴铵肌松作用，实现神经肌肉阻滞的快速逆转。虽然目前上市的产品为钠盐，但是钾盐对医学作用机理没有影响。
舒更葡糖钠是20年来开发成功的首个，也是唯一上市的选择性肌肉松弛拮抗剂(SRBA)，舒更葡糖钠注射液主要适用于逆转罗库溴铵或维库溴铵导致的神经肌肉阻断作用，且舒更葡糖钠不会导致胆碱能刺激神经系统，不需要同时服用抗毒蕈碱药物。因此安全性好。与胆碱酯酶抑制剂新司的明相比，起效更快、逆转更迅速，副作用更少。
舒更葡糖钠结构中含硫且多个氢供体、氢受体基团，在强酸、强碱、氧化、光照、高温条件下易产生如下表1中的降解杂质：
表1 降解杂质
专利CN110638751A公开了一种舒更葡糖钠注射液及其制备方法，制备过程中全程充入高纯度的洁净惰性气体，配制成浓度为100mg/ml的含药溶液，灌封后121℃灭菌15分钟，得到稳定的注射液。
专利CN112933040A在制备舒更葡糖钠注射液的过程中，除了充入惰性气体外，还加入保护剂磷酸肌醇酯及其衍生物来控制杂质增加，最终通过反渗透膜除去残留保护剂，灌封后121℃灭菌15分钟，得到100mg/ml的注射液。
舒更葡糖钠注射液已批准用于成人及2-17岁儿童及青少年的神经肌肉阻滞的快速逆转，其上市规格为2ml:200mg和5ml:500mg，成人推荐剂量为2mg/kg体重或2mg/kg体重。根据国家药品监督管理局（NMPA）公布的舒更葡糖钠注射液说明书，本品用于儿科患者时，推荐本品用于常规拮抗罗库溴铵诱导的阻滞（2～17岁）。给药方法为单剂量静脉内快速注射给药，需在10秒内注入已有的静脉通路中。对于儿童和青少年（2～17岁），在罗库溴铵诱导的神经肌肉阻滞至 T2重现时进行常规拮抗的推荐剂量为2mg/kg体重。为了增加儿科患者的用药准确性，需将上市品用0.9％氯化钠注射液稀释至浓度 10mg/ml后使用。
以中国北京儿研所公布的2-17岁儿童及青少年体重分布范围，舒更葡糖钠作为肌松药逆转剂的用量在22-158mg，而现有上市产品规格为100mg/ml，直接采用上市制剂，无法准确控制使用剂量，且开瓶后剩余的药物只能扔掉，造成不必要的浪费。舒更葡糖钠作为临床手术过程中紧急情况下对肌松药进行逆转，稀释后使用存在如下问题：
（1）必须提前稀释，否则紧急使用时进行稀释根本无法满足临床使用场景需求；
（2）稀释时若是非无菌环境则容易造成细菌污染；
（3）舒更葡糖钠上市产品是在全程充氮的情况下生产的，且罐装后也进行了充氮，主要目的是避免舒更葡糖钠发生氧化降解，而注射液稀释过程中破坏了原包装中的低溶氧环境，稀释后的注射液室温放置极易氧化，化学稳定性较差。因此，原研公司默沙东上市的Bridon（中文商品名：布瑞亭）舒更葡糖钠注射液说明书中明确规定，首次开瓶和稀释后，在2~25℃能保持48小时理化性质的稳定性。在非无菌条件下，舒更葡糖钠注射液稀释液在2-8℃下保存不得超过24小时。
（4）在稀释过程中，需取一定量的100mg/ml的舒更葡糖钠注射液和0.9%氯化钠注射液进行混合，在量取过程中，易出现量取体积偏差，造成稀释后溶液浓度偏差较大，从而造成给药剂量不准确的情况。
（5）稀释过程由人工进行操作，存在稀释浓度错误的可能，从而加大用药剂量错误的风险，严重者会导致患者死亡。
（6）此外，对于体重较轻成年患者，直接使用上市舒更葡糖钠注射液，由于使用剂量较低，用药体积较小，也易出现用药剂量不准确的情况。
（7）该药物成本比较高，现有大规格注射液用于儿童和青少年以及体重较轻的患者，一旦开瓶，剩余的不能再继续使用，针对这部分人群开发低浓度注射液在临床应用中意义重大。
发明内容
舒更葡糖钠注射液作为20年来首个开发成功的选择性肌肉松弛拮抗剂，未来将在临床广泛应用。为更便于儿童和青少年（2~17岁）以及体重较轻的患者使用，需开发一种可直接应用的低浓度的舒更葡糖钠注射液，从而避免高浓度注射液及稀释后使用带来的各种临床使用问题。现尚未有低浓度舒更葡糖钠注射液产品上市，也无相关报道，本发明通过深入的研究，最终研制出了低浓度且稳定性好的舒更葡糖注射液，该注射液有以下优点：
无需进一步稀释即可直接给药，分剂量准确，更适用于儿童、青少年（2~17岁）以及体重较轻的患者；
简化了医护人员紧急情况下快速给药，而避免出现任何差错；
提高了患者的用药安全性，减少二次稀释错误造成的安全性风险；
提高了低浓度药物的稳定性，室温即可保存，且保存时间长；
给药时由2种注射液（舒更葡糖钠注射液（100mg/ml）和0.9%氯化钠注射液）变为一种低浓度的舒更葡糖钠注射液，节约病人用药成本。
为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
一种低浓度的舒更葡糖注射液，其包含作为活性成分的舒更葡糖、pH调节剂和渗透压调节剂。
在本发明的一些具体实施方案中，所述的活性成分包含舒更葡糖、舒更葡糖衍生物、其药学上可接受的盐、盐的水合物、盐的溶剂合物和上述任一项或几项的组合，所述药学上可接受的盐为钠盐或钾盐。
在本发明的一些具体实施方案中，所述的活性成分浓度为1mg/ml-50mg/ml，优选为1mg/ml-25mg/ml，进一步优选为5mg/ml-25mg/ml，更优选为10mg/ml、25mg/ml。
在本发明的一些具体实施方案中，所述的pH调节剂包含酸性调节剂和碱性调节剂。
在本发明的一些具体实施方案中，所述的酸性调节剂包含盐酸、醋酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、抗坏血酸、磷酸、己二酸、富马酸、硫酸、硝酸、对甲苯磺酸、琥珀酸及上述酸的水稀释液等。所述的碱性调节剂包含氢氧化钠、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸一钠、乳酸钠、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氨丁三醇、葡甲胺、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、乙酸钠、乙酸钾等。
在本发明的一些具体实施方案中，所述的酸性调节剂优选盐酸，碱性调节剂优选氢氧化钠。
在本发明的一些具体实施方案中，所述的注射液pH为6.5-8.5。
在本发明的一些具体实施方案中，所述的渗透压调节剂包含氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化钙、碳酸氢钠、碳酸钠、乳酸钠、甘露醇、乳糖、右旋糖酐、蔗糖、聚维酮或其组合。
在本发明的一些具体实施方案中，所述的渗透压调节剂优选氯化钠。
在本发明的一些具体实施方案中，所述的注射液制备方法包括如下步骤：
向注射用水中充入惰性气体，至其溶氧量小于2ppm；
称取处方量原料药和渗透压调节剂于适量步骤1）的水中，搅拌至完全溶解；
使用pH调节剂调溶液pH至预定值；
再加入步骤1）的水至全量；
步骤4）的药液过0.45μm和0.22μm的滤膜；
将步骤5）的药液灌封于西林瓶或安瓿中，并确保灌封药液的溶解氧含量不高于2ppm；
将灌封的药液采用湿热灭菌法灭菌。
在本发明的一些具体实施方案中，所述的惰性气体包括但不限于氮气、二氧化碳、氩气。
在本发明的一些具体实施方案中，所述的惰性气体优选氮气、二氧化碳。
在本发明的一些具体实施方案中，所述的惰性气体优选氮气。
在本发明的一些具体实施方案中，所述的湿热灭菌的F0值大于或等于8。
在本发明的一些具体实施方案中，所述的湿热灭菌法优选121℃灭菌8-45分钟。
在本发明的一些具体实施方案中，所述的注射液适用人群为体重较轻成年人、17岁及以下的青少年、儿童和婴幼儿，用于拮抗罗库溴铵和维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞。
具体地，本发明中采用的技术方案如下：
1. 一种低浓度的舒更葡糖注射液，其包含活性成分、pH调节剂和渗透压调节剂，其中所述活性成分选自由舒更葡糖、舒更葡糖衍生物、其药学上可接受的盐、盐的水合物、盐的溶剂合物和上述任一项或几项的组合所组成的组，所述活性成分的浓度为1mg/ml-50mg/ml。
2. 根据项1所述的低浓度的舒更葡糖注射液，所述活性成分的浓度1mg/ml-25mg/ml，优选为5mg/ml-25mg/ml，更优选为10mg/ml、25mg/ml。
3. 根据项2所述的低浓度的舒更葡糖注射液，其中，所述活性成分的浓度为10mg/ml，包装规格为5ml或10ml。
4. 根据项1-3中任一项所述的低浓度舒更葡糖注射液，其中，所述舒更葡糖衍生物为单-羟基舒更葡糖。
5. 根据项1-4中任一项所述的低浓度舒更葡糖注射液，其中，所述舒更葡糖或舒更葡糖衍生物药学上可接受的盐为钠盐或钾盐。
6. 根据项1-5中任一项所述的低浓度舒更葡糖注射液，其中，所述的pH调节剂包含酸性调节剂、碱性调节剂或其组合。
7. 根据项6所述的低浓度舒更葡糖注射液，其特征在于，所述的酸性调节剂选自由盐酸、醋酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、抗坏血酸、磷酸、己二酸、富马酸、硫酸、硝酸、对甲苯磺酸或琥珀酸、上述酸的水稀释液和上述任一项或几项的组合所组成的组；所述的碱性调节剂选自由氢氧化钠、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸一钠、乳酸钠、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氨丁三醇、葡甲胺、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、乙酸钠、乙酸钾和上述任一项或几项的组合所组成的组。
8. 根据项7所述的低浓度舒更葡糖注射液，其中，所述的酸性调节剂为盐酸，碱性调节剂为氢氧化钠。
9. 根据项1-8中任一项所述的低浓度舒更葡糖注射液，其中，所述的注射液pH为6.5-8.5。
10. 根据项1-9中任一项所述的低浓度舒更葡糖注射液，其中，所述的渗透压调节剂选自由氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化钙、碳酸氢钠、碳酸钠、乳酸钠、甘露醇、乳糖、右旋糖酐、蔗糖、聚维酮和上述任一项或几项的组合所组成的组，优选为氯化钠、葡萄糖或其组合，更优选为氯化钠。
11. 制备项1-10中任一项所述的低浓度舒更葡糖注射液的方法，其中，所述的注射液在制备过程中需充入惰性气体，使药液中溶氧值低于2ppm，灌封后采用湿热灭菌法灭菌。
12. 根据项11所述的方法，其中，所述的灭菌温度为115℃或更高，优选所述的灭菌条件为121℃灭菌8-45分钟。
13. 根据项11或12所述的方法，其中，所述的惰性气体为氮气、二氧化碳、氩气，优选为氮气、二氧化碳，更优选为氮气。
14. 根据项1-10中任一项所述的低浓度舒更葡糖注射液在制备用于拮抗罗库溴铵和维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞的药物中的用途，其中，所述药物适用的人群为17岁及以下的青少年、儿童和婴幼儿。
15. 根据项11-14中任一项所述制备方法得到的低浓度舒更葡糖注射液在制备用于拮抗罗库溴铵和维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞的药物中的用途，其中，所述药物适用的人群为17岁及以下的青少年、儿童和婴幼儿。
附图说明
图1为主成分及各降解产物B-G定位高效液相色谱图；
图2为实施例14降解产物B-G检测高效液相色谱图；
图3为对比例4降解产物B-G检测高效液相色谱图；
图4为参比制剂Bridion降解产物B-G检测高效液相色谱图；
图5为降解产物A检测空白溶剂液相色谱图；
图6为降解产物A定位高效液相色谱图；
图7为实施例14降解产物A检测高效液相色谱图；
图8为对比例4降解产物A检测高效液相色谱图；
图9为显示水分子聚集在钠离子或氯离子周围的示意图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，并参照附图，对本发明作进一步的详细说明。
本发明人在研究过程中通过大量试验、筛选和验证确定本发明的技术方案。为了说明本发明的特点和优点，实施例提供了部分实验作为说明示例，但本发明内容并不局限于实施例。实施例中使用的材料和试剂均为普通市售产品。具体实施方案如下：
实施例1至实施例3
表2 处方组成
制备工艺：
实施例1-3：向注射用水中充入高纯氮气（纯度≥99.999%）至溶氧量小于2ppm；然后称取处方量原料药和氯化钠，搅拌至完全溶解；使用pH调节剂调溶液pH至预定值；再加入充氮注射用水至全量；用0.45μm和0.22μm的聚醚砜滤膜，药液灌封于西林瓶中，液面上充氮后压塞、轧盖；将灌封的药液于126℃灭菌3分钟或121℃灭菌15分钟，即得。
对比例1：将100mg/ml的Bridion®舒更葡糖钠注射液50ml和0.9%氯化钠注射液450ml混合，过0.45μm和0.22μm的聚醚砜滤膜，药液灌封于西林瓶中，即得。
对比例2：Bridion®舒更葡糖钠注射液，浓度为100mg/ml。
对比例3：向注射用水中充入高纯氮气（纯度≥99.999%）至溶氧量小于2ppm；然后称取处方量原料药，搅拌至完全溶解；使用pH调节剂调溶液pH至预定值；再加入充氮注射用水至全量；随后过0.45μm和0.22μm的聚醚砜滤膜，药液灌封于西林瓶中，液面上充氮后压塞、轧盖，确保灌封药液的溶解氧含量不高于2ppm；将灌封的药液126℃灭菌3分钟，即得。
分别检查上述样品的性状、溶液颜色与澄清度、pH、摩尔渗透压和有关物质。其中性状采用目视检查法，溶液颜色与澄清度、pH、渗透压摩尔浓度分别按照《中国药典》2020版四部通则0901与0902、0631及0632进行检查；采用高效液相色谱法进行降解产物的检测。
杂质A—高效液相色谱法的色谱条件如下：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Waters XBridge BEH Shield RP18,150mm×4.6mm，2.5μm）；以0.05%磷酸溶液为流动相A，乙腈为流动相B；照下表进行梯度洗脱；流速为每分钟0.7ml，检测波长200nm；柱温40℃；进样体积20µl。
表3 梯度洗脱程序
按照《中国药典》2020版四部通则0512外标法计算杂质的检出量。
其它降解杂质B、C、D、E、G检测方法的色谱条件如下：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Waters XBridge BEH Shield RP18,150mm×4.6mm，2.5μm）；以25mmol/L磷酸二氢钠溶液（磷酸调节pH至3.0）为流动相A，乙腈为流动相B；照下表进行梯度洗脱；流速为每分钟0.5ml，检测波长200nm；柱温40℃；进样体积5µl。
表4 梯度洗脱脱程序
各降解杂质含量计算方法采用主成分自身对照法进行计算。
上述样品按照制剂稳定性指导原则进行影响因素考察。将实施例1-3、对比例1-3样品分别放置于高温60℃及光照5000 lx条件下进行影响因素试验，放置时间为10天，影响因素试验结束后观察性状，检查pH、溶液颜色与澄清度及降解产物，并与0天检测结果进行对比，结果见下表：
表5 影响因素10天检测结果
注1：渗透压单位：mOsm/kg。
注2：/代表未检测。
注3：Y-黄色，后面数字越大，颜色越深。
结论：由实施例1-3及对比例3的渗透压摩尔浓度结果可知，不加入氯化钠等渗透压调节剂，舒更葡糖钠浓度为10mg/ml注射液的渗透压摩尔浓度为48mOsm/kg，远超出人体正常渗透压（约280-310mOsm/kg），不能直接用于患者。
由实施例2及对比例3影响因素试验结果可知，对比例3制备的样品0天检测结果显示，降解杂质A、C、D及G的检出量均高于实施例2制备样品0天的检测结果；两处方经高温60℃及光照5000lx考察10天，对比例3的氧化降解杂质B、C、D增长幅度均显著高于实施例2。
实施例2及对比例3两处方的差别在于实施例2的渗透压摩尔浓度为312Osm/kg，而对比例3的渗透压摩尔浓度为48mOsm/kg，而在该处方中渗透压由注射液中Na+和Cl-的浓度决定，很显然实施例2的处方中Na+和Cl-的浓度远高于对比例3的处方。或者说实施例2处方注射液的盐度高于对比例3的处方，而盐度越高，Na+和Cl-结合的水分子越多，如图9所示。
注射液中钠和氯离子和水分子形成的这种组合后，注射液中溶解氧可以结合的自由水分子就变得更少，从而使气体扩散出溶液。因此，实施例2和对比例3虽然制备步骤相同，但实施例2中的残氧量比对比例3更容易控制，即盐度增加使溶解氧水平降低。因此，针对低浓度舒更葡糖钠注射液，本处方加入氯化钠除调节渗透压外，还显著提高了需充氮控制残氧量的注射液的化学稳定性，提高药品生产、运输、贮藏和使用过程中的稳定性，因此也提高了临床用药安全性。
由对比例1、对比例2影响因素结果可知，对比例1为Bridion注射液按照临床使用要求进行10倍稀释的样品，由于稀释过程破坏了原包装中的低溶氧环境，稀释后样品经高温60℃及光照5000lx条件考察10天，与0天检测结果相比，氧化降解杂质B、C、D及杂质总量的增长幅度均明显大于Bridion注射液（100mg/ml），化学稳定性较差。这也是上市制剂说明书中规定“首次开瓶和稀释后，在2~25℃能保持48小时理化性质的稳定性。在非无菌条件下，舒更葡糖钠注射液稀释液在2-8℃下保存不得超过24小时”的主要原因。
由实施例2、对比例1及对比例2影响因素试验结果可知，实施例2与对比例1样品溶液pH值、处方组成、各成分浓度均基本一致，但实施例2在60℃及光照条件下，有关物质增长情况明显低于对比例1及对比例2（Bridion参比制剂），即实施例2样品稳定性优于参比制剂，因此参照参比制剂贮藏条件，本品可在避光，30℃以下保存，有效期为36个月。当未避光保存时，应在5天内用完。
由实施例1-3和对比例1-2可知，实施例1-3的处方经影响因素高温或光照考察10天，各降解杂质的增长幅度均小于对比例1-2相同考察条件下的样品。实施例1（pH6.5）、对比例1-3经高温60℃考察10天，溶液颜色由无色变为微黄色，但实施例1的降解杂质增长幅度远低于对比例1-3。
实施例4至实施例9
表6 处方组成
制备工艺：实施例4-9：向注射用水中充入高纯氮气（纯度≥99.999%）至溶氧量小于2ppm；然后称取处方量原料药、氯化钠或/和葡萄糖，搅拌至完全溶解；使用pH调节剂调溶液pH至7.5；再加入充氮注射用水至全量；随后过0.45μm和0.22μm的聚醚砜滤膜，药液灌封于西林瓶中，液面上充氮后压塞、轧盖；将灌封的药液121℃灭菌12分钟，即得。观察性状、检查溶液颜色与澄清度、渗透压、pH及降解杂质，各项检查参考的通则及方法同实施例1-3及对比例1-3。
将样品于高温60℃、光照5000 lx放置10天，观察性状，检查溶液颜色与澄清度、pH及降解杂质，结果见表7：
注1：渗透压单位：mOsm/kg。
注2：/代表未检测。
结论：由实施例4、5、6的影响因素结果可知，舒更葡糖钠浓度分别为1mg/ml、25mg/ml、50mg/ml时，两处方的渗透压摩尔浓度分别为314mOsm/kg、309mOsm/kg及304Osm/kg，接近人体渗透压，两处方各降解杂质的增长幅度均小于对比例1-2相同考察条件下样品中杂质的增长幅度。由于舒更葡糖钠及衍生物单羟基舒更葡糖钠原料药以钠盐的形式存在，实施例6处方虽然加入2.25克氯化钠，但由原料药贡献的钠离子远高于实施例4，因此，从化学稳定性上，二者一致。由实施例7、8可知，加入不同的渗透压调节剂后注射液的渗透压摩尔浓度分别为308Osm/kg及302Osm/kg，经影响因素考察10天，实施例8的氧化降解杂质C、D检出量均略高于实施例7，但两处方的稳定性均不劣于对比例1和对比例2。
葡萄糖结构中的羟基既是氢供体和氢受体，易与水分子形成氢键，从而减少溶液中溶解氧可利用的自由水分子，因此，也可以提高舒更葡糖钠产品的化学稳定性。
实施例10至实施例13
表8 处方组成
制备工艺：称取处方量原料药，加入70%体积充氮注射用水振摇使大部分主药溶解，再加充氮注射用水至全量的95%（体积），振摇使完全溶解；1mol/L的盐酸溶液调pH至约7.6，再加入充氮注射用水补足至全量；在氮气操作台中氮气保护下分别充氮1分钟、3分钟、5分钟和10分钟，氮气保护下分别灌装于5ml西林瓶中，装量5ml/瓶，灌装前空瓶充氮排除空气，灌装后液面上充氮，压塞，轧盖，121℃灭菌30min；观察注射液性状，检查溶液颜色与澄清度、pH、降解杂质，检查方法同实施例1-3及对比例1-3。
上述样品分别于高温60℃、光照5000 lx下放置10天，观察性状，检查降解杂质、pH和溶液颜色与澄清度，与0天比较。结果见下表。
表9 影响因素结果
降解杂质G是高温灭菌产生的杂质，并随放置时间延长而逐渐分解成降解杂质F。
结论：由上述结果可知，充氮时间越长，注射液中的溶解氧越少，影响因素放置后氧化降解产物C、D和总杂的增幅越小。所以制剂中必须控制溶解氧的量，结合对比例3的结果，当舒更葡糖钠制备成低浓度注射液时，为降低氧化降解产物的增长幅度，除控制一定残氧量外还需要含有一定浓度的盐离子。
实施例14及对比例4：
表10 处方组成
实施例14的制备工艺：
注射用水充氮：采用鼓泡充氮法对注射用水充氮，并放冷至水温不高于30℃，使用前检测残氧量，并控制残氧量在2ppm以下；
配制1M盐酸溶液：取适量盐酸用充氮注射用水稀释；
称取处方量原辅料；
中间体药液配制：
配制罐提前充氮保护，配液过程中药液持续充氮。称取80%体积的充氮注射用水，加入称量好的舒更葡糖钠、氯化钠，搅拌使完全溶解，再加入充氮注射用水至全量的90%，搅拌均匀；取1mol/L盐酸调中间体溶液的pH值至7.5±0.2；加充氮注射用水至全量，搅拌均匀；取样检测配制液微生物负荷（限度10cfu/100ml）。
（5）过滤
将药液先后经0.45μm、0.22μm聚醚砜过滤器将药液过滤至充氮保护的转运桶，该过程药液持续充氮；取过滤后药液进行中间体检测：性状（应为无色至微黄色澄清溶液）、含量[范围：含舒更葡糖钠（C72H104O48S8Na8）按其活性实体舒更葡糖（C72H112O48S8）计算应为9.00~10.50mg/ml，含单-羟基舒更葡糖钠（C69H101O47S7Na7）按其活性实体单-羟基舒更葡糖（C69H108O47S7）计算应不得过0.70 mg/ml，舒更葡糖和单-羟基舒更葡糖总含量应为9.50~10.50mg/ml]、pH值（范围：7.2~7.8）、可见异物（不得检出）；
中间体检测合格后，将配制液经一道0.22μm过滤器（已灭菌）过滤，并经密闭且进行氮气置换的管路将药液打至已充氮的罐装机内。
（6）罐装
氮气保护下，取清洁灭菌后的西林瓶（5ml和10ml）、免洗胶塞（灭菌）、铝盖（灭菌），按照规定体积灌装，压塞、轧盖；
（7）灭菌
上述产品经121℃灭菌30分钟，灭菌结束，控制降温时间在10分钟之内。
（8）灯检、包装。
对比例4的制备工艺，除不加渗透压调节剂氯化钠、罐装体积2ml外，其余步骤均相同。
取样，全检。实施例14、参比制剂、对比例4降解产物B-G检测谱图见附图1-4，降解产物A检测典型谱图见附图5-8。
上述样品分别进行影响因素考察，考察条件：高温60℃、光照5000LX，取样时间为10天，30天，光照样品只考察到10天，结果见下表。
表11 影响因素结果
注1：Y-黄色，后面数字越大，颜色越深。
根据实施例14及对比例4影响因素试验结果，相同考察条件下，实施例14与对比例4各降解产物的变化幅度基本一致，其它性状、pH、含量、溶液澄清度与颜色的变化情况也基本一致，再一次验证低浓度处方产品质量稳定性。
但是对比例4渗透压远低于人体渗透压，不能直接给药，所以稳定性相同的情况下，实施例14成为理想选择。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (20)
1.一种低浓度的舒更葡糖注射液，其特征在于，所述注射液包含活性成分、pH调节剂和渗透压调节剂，其中所述活性成分选自由舒更葡糖、舒更葡糖衍生物、其药学上可接受的盐、盐的水合物、盐的溶剂合物和上述任一项或几项的组合所组成的组，所述活性成分的浓度为1mg/ml-50mg/ml。
2.根据权利要求1所述的低浓度的舒更葡糖注射液，其特征在于，所述活性成分的浓度为1mg/ml-25mg/ml。
3.根据权利要求2所述的低浓度的舒更葡糖注射液，其特征在于，所述活性成分的浓度为5mg/ml-25mg/ml。
4.根据权利要求3所述的低浓度的舒更葡糖注射液，其特征在于，所述活性成分的浓度为10mg/ml或25mg/ml。
5.根据权利要求4所述的低浓度的舒更葡糖注射液，其特征在于，所述活性成分的浓度为10mg/ml，包装规格为5ml或10ml。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的低浓度舒更葡糖注射液，其特征在于，所述舒更葡糖衍生物为单-羟基舒更葡糖。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的低浓度舒更葡糖注射液，其特征在于，所述舒更葡糖或舒更葡糖衍生物药学上可接受的盐为钠盐或钾盐。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的低浓度舒更葡糖注射液，其特征在于，所述的pH调节剂包含酸性调节剂、碱性调节剂或其组合。
9.根据权利要求8所述的低浓度舒更葡糖注射液，其特征在于，所述的酸性调节剂选自由盐酸、醋酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、抗坏血酸、磷酸、己二酸、富马酸、硫酸、硝酸、对甲苯磺酸或琥珀酸、上述酸的水稀释液和上述任一项或几项的组合所组成的组；所述的碱性调节剂为氢氧化钠、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸一钠、乳酸钠、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氨丁三醇、葡甲胺、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、乙酸钠、乙酸钾和上述任一项或几项的组合所组成的组。
10.根据权利要求9所述的低浓度舒更葡糖注射液，其特征在于，所述的酸性调节剂为盐酸，碱性调节剂为氢氧化钠。
11.根据权利要求1-5中任一项所述的低浓度舒更葡糖注射液，其特征在于，所述的注射液pH为6.5-8.5。
12.根据权利要求1-5中任一项所述的低浓度舒更葡糖注射液，其特征在于，所述的渗透压调节剂选自由氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化钙、碳酸氢钠、碳酸钠、乳酸钠、甘露醇、乳糖、右旋糖酐、蔗糖、聚维酮和上述任一项或几项的组合所组成的组。
13.根据权利要求12所述的低浓度舒更葡糖注射液，其特征在于，所述的渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖或其组合。
14.根据权利要求13所述的低浓度舒更葡糖注射液，其特征在于，所述的渗透压调节剂为氯化钠。
15.制备权利要求1-14中任一项所述的低浓度舒更葡糖注射液的方法，其特征在于，所述的注射液在制备过程中需充入惰性气体，使药液中溶氧值低于2ppm，灌封后采用湿热灭菌法灭菌。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述的灭菌温度为115℃或更高。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述的灭菌条件为121℃灭菌8-45分钟。
18.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述的惰性气体为氮气。
19.根据权利要求1-14中任一项所述的低浓度舒更葡糖注射液在制备用于拮抗罗库溴铵和维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞的药物中的用途，其特征在于，所述药物适用的人群为17岁及以下的青少年、儿童和婴幼儿。
20.根据权利要求15-18中任一项所述制备方法得到的低浓度舒更葡糖注射液在制备用于拮抗罗库溴铵和维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞的药物中的用途，其特征在于，所述药物适用的人群为17岁及以下的青少年、儿童和婴幼儿。
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