CN110638751A - 一种稳定的舒更葡糖钠注射液及其制备方法 - Google Patents

一种稳定的舒更葡糖钠注射液及其制备方法 Download PDF

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郑丽娟
吴卫良
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种稳定的舒更葡糖钠注射液及其制备方法。本发明的制备方法，包括以下步骤：1)药液配制：向配液罐内鼓入惰性气体，监测注射用水的溶解氧；将处方量舒更葡糖钠原料加入配液罐，搅拌；继续向配液罐内鼓入惰性气体；2)灌封：中间体检验合格后，进行除菌过滤，检查可见异物合格后，灌装；灌装过程中，先用无菌惰性气体对安瓿瓶内进行吹扫和无菌惰性气体填充；向安瓿瓶内灌装药液；用无菌惰性气体对灌装药液的安瓿瓶内进行填充，并完成安瓿瓶的封口；3)灭菌、检漏；4)检验入库。

Description

一种稳定的舒更葡糖钠注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种稳定的舒更葡糖钠注射液及其制备方法。
背景技术
神经肌肉阻滞药物(NMBA)是确保全麻手术顺利实施的三要素之一，但只要使用神经肌肉阻滞药物，就有可能发生术后残余神经肌肉阻滞作用，致使患者出现严重缺氧，甚至发生上呼吸道梗阻，是围麻醉期造成患者并发症及死亡的重要因素。由于临床上没有开展常规神经肌肉传导监测，术后神经肌肉阻滞残余的发生往往不易识别。为防止发生术后残余神经肌肉阻滞作用，麻醉医生一般采取如下两种方法：1)延长患者在术后恢复室中的停留时间，等神经肌肉阻滞作用完全消退后再将其送回病房；2)部分医生选择使用胆碱酯酶抑制剂(如新斯的明)+抗胆碱药物(阿托品)，来间接发挥神经肌肉阻滞拮抗作用。但是，这两种方法都无法确保术后残余神经肌肉阻滞作用快速、完全地被消除，而配伍使用抗胆碱药物则会引起心率增快、尿潴留等，增加了患者术后发生心血管等事件，甚至死亡的风险。
舒更葡糖钠是由默沙东公司开发的全球首个和唯一的特异性结合性神经肌肉阻滞拮抗药物。它是一种经修饰的γ-环糊精，通过与神经肌肉阻滞药物罗库溴铵或维库溴铵在血浆中形成复合物，进而降低在神经肌肉接头处与烟碱受体相结合的神经肌肉阻滞药物的数量，由此拮抗由罗库溴铵或维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞。舒更葡糖钠注射液为单剂量静脉注射给药，于2008年7月首次在欧盟批准上市，迄今为止已在包括美国和日本的79个国家注册上市。此次在我国批准的上市规格为2ml:200mg和5ml:500mg。批准适应症为在成人中拮抗罗库溴铵或维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞；在儿童和青少年中(2～17岁)，仅推荐本品用于常规拮抗罗库溴铵诱导的阻滞。
舒更葡糖钠注射液(Sugammadex Sodium Injection)，商品名为布瑞亭(Bridion)，分子式：C72H104O48S8Na8，分子量：2178.01，CAS号：343306-71-8，其结构式为：
Figure BDA0002257686940000021
舒更葡糖钠主要氧化降解杂质如下：
Figure BDA0002257686940000022
舒更葡糖钠在有氧环境中会发生氧化降解；同时由于舒更葡糖钠化学结构为腔体结构，极易螯合来源于辅料、制剂生产设备、包材等金属离子(如铁、砷、镍、锰等)，在有氧环境中，微量金属离子存在会催化舒更葡糖钠的氧化降解，造成舒更葡糖钠注射液杂质的显著增长，以及药液颜色发生显著改变。
注射液作为直接进入人体血液系统的制剂，其中含有的杂质可能会给人体带来严重的不利影响，甚至危及生命，因此尽可能地降低注射液中的杂质含量及注射剂性状的变化能够有效的控制注射液的使用风险。
发明内容
本发明的目的在于提供一种舒更葡糖钠注射液的制备方法。
本发明所述的制备方法，能够显著降低产品的杂质增长，能够显著减小产品的颜色变化，能够延长产品的有效期，使产品具有比原研制剂Bridion更好的稳定性，同时适合大规模生产。
本发明所述的舒更葡糖钠注射液，配方组成如下：
Figure BDA0002257686940000031
本发明的制备方法，包括药液配制，灌封，灭菌、检漏，检验入库等步骤。
具体的制备方法，包括如下步骤：
1)药液配制：
向配液罐内鼓入纯度高于99.99％的洁净惰性气体，监测注射用水的溶解氧，使注射用水溶解氧不超过1ppm；将处方量舒更葡糖钠原料加入配液罐，搅拌；继续向配液罐内鼓入纯度高于99.99％的洁净惰性气体，使中间体药液溶解氧不超过1ppm；
其中，上述操作步骤中，药液均在洁净惰性气体下保存，均采用洁净惰性气体进行输送；
上述步骤中，惰性气体选自：氮气、二氧化碳、氩气；优选：氮气、二氧化碳；更优选为氮气；
上述步骤中，优选的溶解氧不超过0.5ppm，更优选的溶解氧不超过0.1ppm；
2)灌封中间体检验合格后，进行除菌过滤，检查可见异物合格后，灌装；灌装过程中，先用纯度高于99.99％的无菌惰性气体对安瓿瓶内进行吹扫和无菌惰性气体填充；向安瓿瓶内灌装药液；用纯度高于99.99％的无菌惰性气体对灌装药液的安瓿瓶内进行填充，并完成安瓿瓶的封口；灌封后的产品的顶空残氧不超过3.0％；
上述操作步骤中，药液均在无菌惰性气体下保存，均采用无菌惰性气体进行输送；
上述步骤中，惰性气体选自：氮气、二氧化碳、氩气；优选：氮气、二氧化碳；更优选为氮气；
上述步骤中，优选的，顶空残氧不超过1.0％；更优的，顶空残氧不超过0.1％；
3)灭菌、检漏
将灌封好的安瓿半成品按规定的装载方式放入水浴灭菌柜进行灭菌，对灭菌后的半成品按要求进行检漏；
4)检验入库
将灭菌检漏后的样品进行灯检，检查可见异物，将灯检合格的样品包装、检验、入库。
优选的，本发明所述的制备方法，包括以下步骤：
1)配制
(1)开启配料罐真空，使罐内真空达-0.085Mpa～-0.09Mpa，充入纯度高于
99.99％的洁净惰性气体至常压；
(2)向配液罐内加入处方量的注射用水，开启配液罐搅拌，开启配液罐冷冻水夹套，使注射用水温度降至约25℃；
(3)向配液罐内鼓入纯度高于99.99％的洁净惰性气体，在线监测注射用水的溶解氧，使注射用水溶解氧不超过1ppm；
(4)待注射用水溶解氧达到1ppm以下时，停止配液罐搅拌，打开加料口，将处方量舒更葡糖钠原料加入配液罐，然后关闭加料口，开启配液罐搅拌，搅拌使原料药完全溶解，溶液pH值应在7.0～8.0之间；
(5)继续向配液罐内鼓入纯度高于99.99％的洁净惰性气体，使中间体药液溶解氧不超过1ppm；
(6)中间体控制：取样按中间体标准检测，溶液pH值控制在7.0～8.0，含量控制在95.0％～105.0％，溶解氧控制在1ppm以下，细菌内毒素符合要求；
上述操作步骤中，药液均在洁净惰性气体下保存，均采用洁净惰性气体进行输送；
上述步骤中，惰性气体选自：氮气、二氧化碳、氩气；优选：氮气、二氧化碳；更优选为氮气；
上述步骤中，优选溶解氧不超过0.5ppm，更优选溶解氧不超过0.1ppm；
2)灌封
(1)中间体检验合格后经0.22um聚偏二氟乙烯的过滤器除菌过滤，检查可见异物合格后，可开始进行灌装；
(2)灌装过程中，先用纯度高于99.99％的无菌惰性气体对安瓿瓶内进行吹扫和无菌惰性气体填充；
(3)向安瓿瓶内灌装药液；
(4)用纯度高于99.99％的无菌惰性气体对灌装药液的安瓿瓶内进行填充，并完成安瓿瓶的封口；
(5)灌封后的产品的顶空残氧不超过3.0％；
上述操作步骤中，药液均在无菌惰性气体下保存，均采用无菌惰性气体进行输送；
上述步骤中，惰性气体选自：氮气、二氧化碳、氩气；优选：氮气、二氧化碳；更优选为氮气；
上述步骤中，优选的，顶空残氧不超过1.0％；更优的，顶空残氧不超过0.1％；
3)灭菌、检漏
(1)将灌封好的安瓿半成品按规定的装载方式放入水浴灭菌柜进行灭菌，灭菌条件：121℃，15min，灭菌程序：10℃/min升温，12-15min升温至121℃，灭菌15min；10℃/min降温8-10min降温至60℃，出箱；
(2)对灭菌后的半成品按要求进行检漏；
4)检验入库
将灭菌检漏后的样品进行灯检，检查可见异物。将灯检合格的样品包装、检验、入库。
本发明人在研究中发现，氧气、符合ICH和相关指导原则限度要求的微量金属离子以及其他符合ICH和相关指导原则限度要求的微量的未知物均是造成舒更葡糖钠注射液稳定性差的主要因素。在有氧气存在的情况下，符合ICH和相关指导原则限度要求的微量金属离子以及其他符合ICH和相关指导原则限度要求的微量的未知物会显著催化舒更葡糖钠注射液的降解，造成舒更葡糖钠注射液杂质的显著增长、颜色显著变化；
微量的金属离子是配液系统不锈钢及安瓿瓶包材的组成成分，不可避免的会迁移到药液中；
本发明通过控制药液的溶解氧、灌装半成品顶空残氧的的浓度，显著降低了产品的杂质增长及颜色变化，显著提高了产品的稳定性。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明的舒更葡糖钠注射液制备工艺通用性强且在注射液产业化中较为容易实现；
(2)本发明的舒更葡糖钠注射液制备工艺，在生产过程中，显著降低了产品的杂质增长，显著降低了产品颜色的变化；
(3)本发明的舒更葡糖钠注射液制备工艺制备的舒更葡糖钠注射液产品，在稳定性考察过程中，产品质量稳定，产品杂质及颜色基本无变化，可延长产品的有效期；
(4)本发明的舒更葡糖钠注射液制备工艺制备的舒更葡糖钠注射液产品，其产品质量及稳定性均优于原研制剂Bridion。
具体实施方式
以下的实施例仅在于详细说明本发明的技术方案，而不是对本发明的保护范围进行限制。
实施例1
处方
舒更葡糖钠注射液(2ml：200mg)生产工艺处方
Figure BDA0002257686940000061
制备工艺
1.配制
1)开启配料罐真空，使罐内真空达-0.085Mpa～-0.09Mpa，充入99.999％的洁净氮气气体至常压；
2)向配液罐内加入处方量的注射用水80L，开启配液罐搅拌，开启配液罐冷冻水夹套，使注射用水温度降至约25℃；
3)向配液罐内鼓入99.999％的洁净氮气，在线监测注射用水的溶解氧，使注射用水溶解氧不超过0.1ppm；
4)待注射用水溶解氧达到0.1ppm以下时，停止配液罐搅拌，打开加料口，将处方量舒更葡糖钠原料10Kg加入配液罐，然后关闭加料口，开启配液罐搅拌，搅拌使原料药完全溶解，加入25℃注射用水定容至100L，溶液pH值应在7.0～8.0之间；
5)继续向配液罐内鼓入99.999％的洁净氮气，使药液溶解氧不超过0.1ppm；
6)中间体控制：取样按中间体标准检测，溶液pH值控制在7.0～8.0，含量控制在95.0％～105.0％，溶解氧控制在0.1ppm以下，细菌内毒素符合要求；
7)上述操作步骤中，药液均在99.999％的洁净氮气下保存，均采用99.999％的洁净氮气进行输送；
2.灌封
1)中间体检验合格后经0.22um聚偏二氟乙烯的过滤器除菌过滤，检查可见异物合格后，可开始进行灌装；
2)灌装过程中，先用99.999％的无菌氮气对安瓿瓶内进行吹扫和填充；
3)向2ml安瓿瓶内灌装2.0ml药液；
4)用99.999％的无菌氮气对灌装药液的安瓿瓶内进行填充，并完成安瓿瓶的封口；
5)灌封后的产品的顶空残氧不超过1.0％；
6)上述操作步骤中，药液均在99.999％的无菌氮气下保存，均采用99.999％的无菌氮气进行输送；
3.灭菌、检漏
1)将灌封好的安瓿半成品按规定的装载方式放入水浴灭菌柜进行灭菌，灭菌条件：121℃，15min，灭菌程序：10℃/min升温，12-15min升温至121℃，灭菌15min；10℃/min降温8-10min降温至60℃，出箱；
2)对灭菌后的半成品按要求进行检漏；
4.检验入库
将灭菌检漏后的样品进行灯检，检查可见异物。将灯检合格的样品包装、检验、入库。
实施例2
处方
舒更葡糖钠注射液(5ml：500mg)生产工艺处方
Figure BDA0002257686940000081
制备工艺
1.配制
1)开启配料罐真空，使罐内真空达-0.085Mpa～-0.09Mpa，充入99.999％的洁净氮气气体至常压；
2)向配液罐内加入处方量的注射用水80L，开启配液罐搅拌，开启配液罐冷冻水夹套，使注射用水温度降至约25℃；
3)向配液罐内鼓入99.999％的洁净氮气，在线监测注射用水的溶解氧，使注射用水溶解氧不超过0.1ppm；
4)待注射用水溶解氧达到0.1ppm以下时，停止配液罐搅拌，打开加料口，将处方量舒更葡糖钠原料10Kg加入配液罐，然后关闭加料口，开启配液罐搅拌，搅拌使原料药完全溶解，加入25℃注射用水定容至100L，溶液pH值应在7.0～8.0之间；
5)继续向配液罐内鼓入99.999％的洁净氮气，使药液溶解氧不超过0.1ppm；
6)中间体控制：取样按中间体标准检测，溶液pH值控制在7.0～8.0，含量控制在95.0％～105.0％，溶解氧控制在0.1ppm以下，细菌内毒素符合要求；
7)上述操作步骤中，药液均在99.999％的洁净氮气下保存，均采用99.999％的洁净氮气进行输送；
2.灌封
1)中间体检验合格后经0.22um聚偏二氟乙烯的过滤器除菌过滤，检查可见异物合格后，可开始进行灌装；
2)灌装过程中，先用99.999％的无菌氮气对安瓿瓶内进行吹扫和填充；
3)向5ml安瓿瓶内灌装5.0ml药液；
4)用99.999％的无菌氮气对灌装药液的安瓿瓶内进行填充，并完成安瓿瓶的封口；
5)灌封后的产品的顶空残氧不超过1.0％；
6)上述操作步骤中，药液均在99.999％的无菌氮气下保存，均采用99.999％的无菌氮气进行输送；
3.灭菌、检漏
1)将灌封好的安瓿半成品按规定的装载方式放入水浴灭菌柜进行灭菌，灭菌条件：121℃，15min，灭菌程序：10℃/min升温，12-15min升温至121℃，灭菌15min；10℃/min降温8-10min降温至60℃，出箱；
2)对灭菌后的半成品按要求进行检漏；
4.检验入库
将灭菌检漏后的样品进行灯检，检查可见异物。将灯检合格的样品包装、检验、入库。
实施例3
处方
舒更葡糖钠注射液(2ml：200mg)生产工艺处方
Figure BDA0002257686940000091
制备工艺
1.配制
1)开启配料罐真空，使罐内真空达-0.085Mpa～-0.09Mpa，充入99.999％的洁净氮气气体至常压；
2)向配液罐内加入处方量的注射用水80L，开启配液罐搅拌，开启配液罐冷冻水夹套，使注射用水温度降至约25℃；
3)向配液罐内鼓入99.999％的洁净氮气，在线监测注射用水的溶解氧，使注射用水溶解氧不超过0.1ppm；
4)待注射用水溶解氧达到0.1ppm以下时，停止配液罐搅拌，打开加料口，将处方量舒更葡糖钠原料10Kg加入配液罐，然后关闭加料口，开启配液罐搅拌，搅拌使原料药完全溶解，加入25℃注射用水定容至100L，溶液pH值应在7.0～8.0之间；
5)继续向配液罐内鼓入99.999％的洁净氮气，使药液溶解氧不超过0.1ppm；
6)中间体控制：取样按中间体标准检测，溶液pH值控制在7.0～8.0，含量控制在95.0％～105.0％，溶解氧控制在0.1ppm以下，细菌内毒素符合要求；
7)上述操作步骤中，药液均在99.999％的洁净氮气下保存，均采用99.999％的洁净氮气进行输送；
2.灌封
1)中间体检验合格后经0.22um聚偏二氟乙烯的过滤器除菌过滤，检查可见异物合格后，可开始进行灌装；
2)灌装过程中，先用99.999％的无菌氮气对安瓿瓶内进行吹扫和填充；
3)向2ml安瓿瓶内灌装2.0ml药液；
4)用99.999％的无菌氮气对灌装药液的安瓿瓶内进行填充，并完成安瓿瓶的封口；
5)灌封后的产品的顶空残氧不超过0.1％；
6)上述操作步骤中，药液均在99.999％的无菌氮气下保存，均采用99.999％的无菌氮气进行输送；
3.灭菌、检漏
1)将灌封好的安瓿半成品按规定的装载方式放入水浴灭菌柜进行灭菌，灭菌条件：121℃，15min，灭菌程序：10℃/min升温，12-15min升温至121℃，灭菌15min；10℃/min降温8-10min降温至60℃，出箱；
2)对灭菌后的半成品按要求进行检漏；
4.检验入库
将灭菌检漏后的样品进行灯检，检查可见异物。将灯检合格的样品包装、检验、入库。
实施例4
处方
舒更葡糖钠注射液(5ml：500mg)生产工艺处方
Figure BDA0002257686940000101
Figure BDA0002257686940000111
制备工艺
1.配制
1)开启配料罐真空，使罐内真空达-0.085Mpa～-0.09Mpa，充入99.999％的洁净氮气气体至常压；
2)向配液罐内加入处方量的注射用水80L，开启配液罐搅拌，开启配液罐冷冻水夹套，使注射用水温度降至约25℃；
3)向配液罐内鼓入99.999％的洁净氮气，在线监测注射用水的溶解氧，使注射用水溶解氧不超过0.1ppm；
4)待注射用水溶解氧达到0.1ppm以下时，停止配液罐搅拌，打开加料口，将处方量舒更葡糖钠原料10Kg加入配液罐，然后关闭加料口，开启配液罐搅拌，搅拌使原料药完全溶解，加入25℃注射用水定容至100L，溶液pH值应在7.0～8.0之间；
5)继续向配液罐内鼓入99.999％的洁净氮气，使药液溶解氧不超过0.1ppm；
6)中间体控制：取样按中间体标准检测，溶液pH值控制在7.0～8.0，含量控制在95.0％～105.0％，溶解氧控制在0.1ppm以下，细菌内毒素符合要求；
7)上述操作步骤中，药液均在99.999％的洁净氮气下保存，均采用99.999％的洁净氮气进行输送；
2.灌封
1)中间体检验合格后经0.22um聚偏二氟乙烯的过滤器除菌过滤，检查可见异物合格后，可开始进行灌装；
2)灌装过程中，先用99.999％的无菌氮气对安瓿瓶内进行吹扫和填充；
3)向5ml安瓿瓶内灌装5.0ml药液；
4)用99.999％的无菌氮气对灌装药液的安瓿瓶内进行填充，并完成安瓿瓶的封口；
5)灌封后的产品的顶空残氧不超过0.1％；
6)上述操作步骤中，药液均在99.999％的无菌氮气下保存，均采用99.999％的无菌氮气进行输送；
3.灭菌、检漏
1)将灌封好的安瓿半成品按规定的装载方式放入水浴灭菌柜进行灭菌，灭菌条件：121℃，15min，灭菌程序：10℃/min升温，12-15min升温至121℃，灭菌15min；10℃/min降温8-10min降温至60℃，出箱；
2)对灭菌后的半成品按要求进行检漏；
4.检验入库
将灭菌检漏后的样品进行灯检，检查可见异物。将灯检合格的样品包装、检验、入库。
实施例5
处方
舒更葡糖钠注射液(2ml：200mg)生产工艺处方
制备工艺
1.配制
1)开启配料罐真空，使罐内真空达-0.085Mpa～-0.09Mpa，充入99.999％的洁净二氧化碳气体至常压；
2)向配液罐内加入处方量的注射用水80L，开启配液罐搅拌，开启配液罐冷冻水夹套，使注射用水温度降至约25℃；
3)向配液罐内鼓入99.999％的洁净二氧化碳，在线监测注射用水的溶解氧，使注射用水溶解氧不超过0.1ppm；
4)待注射用水溶解氧达到0.1ppm以下时，停止配液罐搅拌，打开加料口，将处方量舒更葡糖钠原料10Kg加入配液罐，然后关闭加料口，开启配液罐搅拌，搅拌使原料药完全溶解，加入25℃注射用水定容至100L，溶液pH值应在7.0～8.0之间；
5)继续向配液罐内鼓入99.999％的洁净二氧化碳，使药液溶解氧不超过0.1ppm；
6)中间体控制：取样按中间体标准检测，溶液pH值控制在7.0～8.0，含量控制在95.0％～105.0％，溶解氧控制在0.1ppm以下，细菌内毒素符合要求；
7)上述操作步骤中，药液均在99.999％的洁净二氧化碳下保存，均采用99.999％的洁净二氧化碳进行输送；
2.灌封
1)中间体检验合格后经0.22um聚偏二氟乙烯的过滤器除菌过滤，检查可见异物合格后，可开始进行灌装；
2)灌装过程中，先用99.999％的无菌二氧化碳对安瓿瓶内进行吹扫和填充；
3)向2ml安瓿瓶内灌装2.0ml药液；
4)用99.999％的无菌二氧化碳对灌装药液的安瓿瓶内进行填充，并完成安瓿瓶的封口；
5)灌封后的产品的顶空残氧不超过1.0％；
6)上述操作步骤中，药液均在99.999％的无菌二氧化碳下保存，均采用99.999％的无菌二氧化碳进行输送；
3.灭菌、检漏
1)将灌封好的安瓿半成品按规定的装载方式放入水浴灭菌柜进行灭菌，灭菌条件：121℃，15min，灭菌程序：10℃/min升温，12-15min升温至121℃，灭菌15min；10℃/min降温8-10min降温至60℃，出箱；
2)对灭菌后的半成品按要求进行检漏；
4.检验入库
将灭菌检漏后的样品进行灯检，检查可见异物。将灯检合格的样品包装、检验、入库。
实施例6
处方
舒更葡糖钠注射液(2ml：200mg)生产工艺处方
制备工艺
1.配制
1)开启配料罐真空，使罐内真空达-0.085Mpa～-0.09Mpa，充入99.999％的洁净氩气至常压；
2)向配液罐内加入处方量的注射用水80L，开启配液罐搅拌，开启配液罐冷冻水夹套，使注射用水温度降至约25℃；
3)向配液罐内鼓入99.999％的洁净氩气，在线监测注射用水的溶解氧，使注射用水溶解氧不超过0.1ppm；
4)待注射用水溶解氧达到0.1ppm以下时，停止配液罐搅拌，打开加料口，将处方量舒更葡糖钠原料10Kg加入配液罐，然后关闭加料口，开启配液罐搅拌，搅拌使原料药完全溶解，加入25℃注射用水定容至100L，溶液pH值应在7.0～8.0之间；
5)继续向配液罐内鼓入99.999％的洁净氩气，使药液溶解氧不超过0.1ppm；
6)中间体控制：取样按中间体标准检测，溶液pH值控制在7.0～8.0，含量控制在95.0％～105.0％，溶解氧控制在0.1ppm以下，细菌内毒素符合要求；
7)上述操作步骤中，药液均在99.999％的洁净氩气下保存，均采用99.999％的洁净氩气进行输送；
2.灌封
1)中间体检验合格后经0.22um聚偏二氟乙烯的过滤器除菌过滤，检查可见异物合格后，可开始进行灌装；
2)灌装过程中，先用99.999％的无菌氩气对安瓿瓶内进行吹扫和填充；
3)向2ml安瓿瓶内灌装2.0ml药液；
4)用99.999％的无菌氩气对灌装药液的安瓿瓶内进行填充，并完成安瓿瓶的封口；
5)灌封后的产品的顶空残氧不超过1.0％；
6)上述操作步骤中，药液均在99.999％的无菌氩气下保存，均采用99.999％的无菌氩气进行输送；
3.灭菌、检漏
1)将灌封好的安瓿半成品按规定的装载方式放入水浴灭菌柜进行灭菌，灭菌条件：121℃，15min，灭菌程序：10℃/min升温，12-15min升温至121℃，灭菌15min；10℃/min降温8-10min降温至60℃，出箱；
2)对灭菌后的半成品按要求进行检漏；
4.检验入库
将灭菌检漏后的样品进行灯检，检查可见异物。将灯检合格的样品包装、检验、入库。
实施例7
处方
舒更葡糖钠注射液(2ml：200mg)生产工艺处方
Figure BDA0002257686940000151
制备工艺
1.配制
1)向配液罐内加入处方量的注射用水80L，开启配液罐搅拌，开启配液罐冷冻水夹套，使注射用水温度降至约25℃；
2)停止配液罐搅拌，打开加料口，将处方量舒更葡糖钠原料10Kg加入配液罐，然后关闭加料口，开启配液罐搅拌，搅拌使原料药完全溶解，加入25℃注射用水定容至100L，溶液pH值应在7.0～8.0之间；
3)中间体控制：取样按中间体标准检测，溶液pH值控制在7.0～8.0，含量控制在95.0％～105.0％，细菌内毒素符合要求；
2.灌封
1)中间体检验合格后经0.22um聚偏二氟乙烯的过滤器除菌过滤，检查可见异物合格后，可开始进行灌装；
2)向2ml安瓿瓶内灌装2.0ml药液，并进行封口；
3.灭菌、检漏
1)将灌封好的安瓿半成品按规定的装载方式放入水浴灭菌柜进行灭菌，灭菌条件：121℃，15min，灭菌程序：10℃/min升温，12-15min升温至121℃，灭菌15min；10℃/min降温8-10min降温至60℃，出箱；
2)对灭菌后的半成品按要求进行检漏；
4.检验入库
将灭菌检漏后的样品进行灯检，检查可见异物。将灯检合格的样品包装、检验、入库。
试验例1、舒更葡糖钠注射液样品检测
对上述实施例1-7的样品进行有关物质、pH、溶液颜色、不溶性微粒等项目进行检测，考察实施例1-7的样品在制备过程中以及稳定性考察过程中杂质的增长情况、颜色的变化情况，并与原研制剂Bridion进行对比。
表1 生产过程中杂质增长及药液颜色变化
Figure BDA0002257686940000161
表2 高温60℃考察过程中杂质增长及药液颜色变化
Figure BDA0002257686940000162
Figure BDA0002257686940000171

Claims (8)

1.一种舒更葡糖钠注射液的制备方法，包括如下步骤：
1)药液配制
向配液罐内鼓入纯度高于99.99％的洁净惰性气体，监测注射用水的溶解氧，使注射用水溶解氧不超过1ppm；将处方量舒更葡糖钠原料加入配液罐，搅拌；继续向配液罐内鼓入纯度高于99.99％的洁净惰性气体，使中间体药液溶解氧不超过1ppm；
2)灌封
中间体检验合格后，进行除菌过滤，检查可见异物合格后，灌装；灌装过程中，先用纯度高于99.99％的无菌惰性气体对安瓿瓶内进行吹扫和无菌惰性气体填充；向安瓿瓶内灌装药液；用纯度高于99.99％的无菌惰性气体对灌装药液的安瓿瓶内进行填充，并完成安瓿瓶的封口；灌封后的产品的顶空残氧不超过3.0％；
3)灭菌、检漏
将灌封好的安瓿半成品按规定的装载方式放入水浴灭菌柜进行灭菌，对灭菌后的半成品按要求进行检漏；
4)检验入库
将灭菌检漏后的样品进行灯检，检查可见异物，将灯检合格的样品包装、检验、入库。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，1)药液配制中，药液均在洁净惰性气体下保存，均采用洁净惰性气体进行输送；惰性气体选自：氮气、二氧化碳、氩气；溶解氧不超过0.5ppm。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，1)药液配制中，惰性气体选自：氮气、二氧化碳；更优选为氮气；溶解氧不超过0.1ppm。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，2)灌封中，药液均在无菌惰性气体下保存，均采用无菌惰性气体进行输送；惰性气体选自：氮气、二氧化碳、氩气；顶空残氧不超过1.0％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，2)灌封中，惰性气体选自：氮气、二氧化碳；更优选为氮气；顶空残氧不超过0.1％。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)配制
(1)开启配料罐真空，使罐内真空达-0.085Mpa～-0.09Mpa，充入纯度高于99.99％的洁净惰性气体至常压；
(2)向配液罐内加入处方量的注射用水，开启配液罐搅拌，开启配液罐冷冻水夹套，使注射用水温度降至约25℃；
(3)向配液罐内鼓入纯度高于99.99％的洁净惰性气体，在线监测注射用水的溶解氧，使注射用水溶解氧不超过1ppm；
(4)待注射用水溶解氧达到1ppm以下时，停止配液罐搅拌，打开加料口，将处方量舒更葡糖钠原料加入配液罐，然后关闭加料口，开启配液罐搅拌，搅拌使原料药完全溶解，溶液pH值应在7.0～8.0之间；
(5)继续向配液罐内鼓入纯度高于99.99％的洁净惰性气体，使中间体药液溶解氧不超过1ppm；
(6)中间体控制：取样按中间体标准检测，溶液pH值控制在7.0～8.0，含量控制在95.0％～105.0％，溶解氧控制在1ppm以下，细菌内毒素符合要求；
2)灌封
(1)中间体检验合格后经0.22um聚偏二氟乙烯的过滤器除菌过滤，检查可见异物合格后，可开始进行灌装；
(2)灌装过程中，先用纯度高于99.99％的无菌惰性气体对安瓿瓶内进行吹扫和无菌惰性气体填充；
(3)向安瓿瓶内灌装药液；
(4)用纯度高于99.99％的无菌惰性气体对灌装药液的安瓿瓶内进行填充，并完成安瓿瓶的封口；
(5)灌封后的产品的顶空残氧不超过3.0％；
3)灭菌、检漏
(1)将灌封好的安瓿半成品按规定的装载方式放入水浴灭菌柜进行灭菌，灭菌条件：121℃，15min，灭菌程序：10℃/min升温，12-15min升温至121℃，灭菌15min；10℃/min降温8-10min降温至60℃，出箱；
(2)对灭菌后的半成品按要求进行检漏；
4)检验入库
将灭菌检漏后的样品进行灯检，检查可见异物，将灯检合格的样品包装、检验、入库。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，舒更葡糖钠注射液，配方组成如下：
Figure FDA0002257686930000031
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1.配制
1)开启配料罐真空，使罐内真空达-0.085Mpa～-0.09Mpa，充入99.999％的洁净氮气气体至常压；
2)向配液罐内加入处方量的注射用水80L，开启配液罐搅拌，开启配液罐冷冻水夹套，使注射用水温度降至约25℃；
3)向配液罐内鼓入99.999％的洁净氮气，在线监测注射用水的溶解氧，使注射用水溶解氧不超过0.1ppm；
4)待注射用水溶解氧达到0.1ppm以下时，停止配液罐搅拌，打开加料口，将处方量舒更葡糖钠原料10Kg加入配液罐，然后关闭加料口，开启配液罐搅拌，搅拌使原料药完全溶解，加入25℃注射用水定容至100L，溶液pH值应在7.0～8.0之间；
5)继续向配液罐内鼓入99.999％的洁净氮气，使药液溶解氧不超过0.1ppm；
6)中间体控制：取样按中间体标准检测，溶液pH值控制在7.0～8.0，含量控制在95.0％～105.0％，溶解氧控制在0.1ppm以下，细菌内毒素符合要求；
7)上述操作步骤中，药液均在99.999％的洁净氮气下保存，均采用99.999％的洁净氮气进行输送；
2.灌封
1)中间体检验合格后经0.22um聚偏二氟乙烯的过滤器除菌过滤，检查可见异物合格后，可开始进行灌装；
2)灌装过程中，先用99.999％的无菌氮气对安瓿瓶内进行吹扫和填充；
3)向2ml安瓿瓶内灌装2.0ml药液；
4)用99.999％的无菌氮气对灌装药液的安瓿瓶内进行填充，并完成安瓿瓶的封口；
5)灌封后的产品的顶空残氧不超过1.0％；
6)上述操作步骤中，药液均在99.999％的无菌氮气下保存，均采用99.999％的无菌氮气进行输送；
3.灭菌、检漏
1)将灌封好的安瓿半成品按规定的装载方式放入水浴灭菌柜进行灭菌，灭菌条件：121℃，15min，灭菌程序：10℃/min升温，12-15min升温至121℃，灭菌15min；10℃/min降温8-10min降温至60℃，出箱；
2)对灭菌后的半成品按要求进行检漏；
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