CN111714459A - 一种注射用舒更葡糖钠粉针剂及其制备方法 - Google Patents
一种注射用舒更葡糖钠粉针剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111714459A CN111714459A CN202010560703.5A CN202010560703A CN111714459A CN 111714459 A CN111714459 A CN 111714459A CN 202010560703 A CN202010560703 A CN 202010560703A CN 111714459 A CN111714459 A CN 111714459A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- drying
- injection
- preparation
- keeping
- heating
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 16
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 title description 2
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 title description 2
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 title description 2
- KMGKABOMYQLLDJ-VKHHSAQNSA-F sugammadex sodium Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O([C@@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2[C@H](O)[C@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CSCCC([O-])=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@@H]3[C@@H](CSCCC([O-])=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@@H]3[C@@H](CSCCC([O-])=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@@H]3[C@@H](CSCCC([O-])=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@@H]3[C@@H](CSCCC([O-])=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)O[C@@H]2CSCCC([O-])=O)O)[C@H](CSCCC([O-])=O)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]3[C@@H](CSCCC([O-])=O)O1 KMGKABOMYQLLDJ-VKHHSAQNSA-F 0.000 claims abstract description 37
- 229940041622 sugammadex sodium Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 49
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 36
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 claims description 25
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 claims description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 12
- 238000003795 desorption Methods 0.000 claims description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 12
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 12
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 12
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 claims description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 9
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 claims description 9
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 46
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 41
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 6
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 5
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229960003682 rocuronium bromide Drugs 0.000 description 4
- OYTJKRAYGYRUJK-FMCCZJBLSA-M rocuronium bromide Chemical compound [Br-].N1([C@@H]2[C@@H](O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(CC=C)CCCC2)CCOCC1 OYTJKRAYGYRUJK-FMCCZJBLSA-M 0.000 description 4
- 229960004298 vecuronium bromide Drugs 0.000 description 4
- VEPSYABRBFXYIB-PWXDFCLTSA-M vecuronium bromide Chemical compound [Br-].N1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 VEPSYABRBFXYIB-PWXDFCLTSA-M 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002370 Sugammadex Polymers 0.000 description 1
- NDDAQHROMJDMKS-XFYXLWKMSA-N [(2s,3s,5s,8r,9s,10s,13s,14s)-2-hydroxy-10,13-dimethyl-17-oxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C1[C@H](N)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NDDAQHROMJDMKS-XFYXLWKMSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940041644 bridion Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种注射用舒更葡糖钠粉针剂的制备方法。通过选择特定的辅料以及合理控制的工艺步骤，尤其是对冻干工艺的有效把控，制备得到的舒更葡糖钠粉针剂外形饱满，水分含量低于2％，复溶性好，5秒内可完全复溶，澄明度良好，40℃加速6个月下产品杂质无明显增长，最大已知单杂小于0.2％，最大未知单杂小于0.1％，总杂小于0.5％，有效降低杂质水平，提高了舒更葡糖钠产品的安全性和稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域。更具体地，涉及一种注射用舒更葡糖钠粉针剂及其制备方法。
背景技术
舒更葡糖钠注射液是由英国Merck Sharp&Dohme Limited(默沙东)开发的新型氨基甾类肌松药特异性拮抗剂，为结构修饰后的γ-环糊精。最早由EMA于2008年7月25日批准上市，现已在全球50多个国家和地区获批上市，临床用于逆转常规使用的神经肌肉阻滞剂作用，包括罗库溴铵或维库溴铵作用，逆转甾类神经肌肉阻滞药作用包括两个阶段：1)静脉注射后，即分布在细胞外液中，包裹所有罗库溴铵或维库溴铵分子；2)使神经肌肉接头周围组织内肌松药浓度降低，与神经肌肉接头处产生浓度差，肌松药分子转移到周围组织并立即被舒更葡糖钠包裹。其以一个分子对一个分子的形式选择性、高亲和性地包裹罗库溴铵或维库溴铵而失去活性，舒更葡糖钠呈水溶性，不与血浆蛋白结合，不经体内代谢，不易透过血脑屏障和胎盘，与罗库溴铵和维库溴铵形成的复合物迅速经肾脏排出，使血液和组织中肌松药的浓度迅速下降，神经肌肉接头功能恢复常态，性别、人种和体重不影响药物的清除，其分布容积11～14L，消除半衰期约100min，血浆清除率84～138mL/min，48h内经肾排除90％。
原研厂家默沙东开发的舒更葡糖钠注射液，从舒更葡糖钠注射液进口注册标准JX20140183可知，原研产品杂质水平较高，最大已知降解产物限度2.4％，其他单个未知降解产物限度2.0％，降解产物总量7.5％；此外，通过对市售原研产品的质量研究可发现，最大已知降解产物限度1.1％，其他单个未知降解产物限度0.6％，降解产物总量4.3％，产品杂质水平均较高，如此高的杂质水平无疑给患者的用药带来较大的安全隐患，对此，专利CN110638751A提供了一种舒更葡糖钠注射液的制备方法，该方法能够降低产品的杂质增长，能减少产品的颜色变化，延长产品的有效期，制得的产品具有比原研制剂Bridion更好的稳定性，但是基于该方法制备的舒更葡糖钠注射液依旧存在着高温降解杂质以及氧化降解杂质增长的风险。
因此，亟待开发一种能有效控制杂质增长的注射用舒更葡糖钠的制备方法。
发明内容
为了克服目前舒更葡糖钠注射液易产生杂质、不稳定的问题，本发明旨在提供一种能有效控制杂质增长的注射用舒更葡糖钠粉针剂的制备方法，能有效控制产品杂质的增长，大大降低了因杂质增加给患者用药安全带来的隐患。
本发明的另一目的在于提供上述方法制备得到的舒更葡糖钠粉针剂。
为了实现上述目的，本发明是通过以下方案实现的：
本发明提供了一种注射用舒更葡糖钠粉针剂的制备方法，包括以下步骤：向舒更葡糖钠和赋形剂中加入注射用水溶解，再加入pH调节剂调节产品pH，经过过滤、分装、半压塞、冻干、压塞即得；
所述赋形剂为甘露醇、山梨醇、乳糖或蔗糖。
本发明的上述制备方法是通过控制辅料的选择，包括使用特定的pH调节剂和赋形剂，以及合理的工艺步骤，尤其是对冻干工艺的有效把控，制备得到的舒更葡糖钠粉针剂外形饱满，水分含量低于2％，复溶性好，5秒内可完全复溶，澄明度良好，40℃加速6个月下产品杂质无明显增长，最大已知单杂小于0.2％，最大未知单杂小于0.1％，总杂小于0.5％，有效降低杂质水平，提高了舒更葡糖钠产品的安全性和稳定性。
上述舒更葡糖钠、赋形剂、注射用水的重量比为20～100：20～150：160～800。
作为一种优选实施例，所述舒更葡糖钠、赋形剂、注射用水的重量比为20：20：160。
作为一种优选实施例，所述舒更葡糖钠、赋形剂、注射用水的重量比为40：30：320。
作为一种优选实施例，所述舒更葡糖钠、赋形剂、注射用水的重量比为100：150：800。
优选地，所述冻干包括以下步骤：
(1)在0.5h内从室温降至-40℃以下，预冻1.5～3h；
(2)保持低于-40℃下抽真空至0.1～0.3mbar；
(3)在2～4h内升温至-15～-12℃，保持真空度为0.1～0.3mbar升华干燥10～14h；
(4)在2～5h内升温至0℃，保持真空度为0.1～0.3mbar升华干燥2～6h；
(5)在1～2h内升温至30～40℃，保持真空度为0.1～0.3mbar进行解吸干燥8～11h；
(6)解吸干燥结束，将真空抽至0mbar，并保持步骤(5)的温度2～6h。
作为一种优选实施例，所述冻干包括以下步骤：
(1)在0.5h内从室温降至-45℃，预冻1.5h；
(2)保持-45℃下抽真空至0.15mbar；
(3)在2h内升温至-12℃，保持真空度为0.15mbar升华干燥10h；
(4)在4h内升温至0℃，保持真空度为0.15mbar升华干燥2h；
(5)在1h内升温至30℃，保持真空度为0.15mbar进行解吸干燥10h；
(6)解吸干燥结束，将真空抽至0mbar，并保持步骤(5)的温度2h。
作为一种优选实施例，所述冻干包括以下步骤：
(1)在0.5h内从室温降至-45℃，预冻2.5h；
(2)保持-45℃下抽真空至0.15mbar；
(3)在4h内升温至-15℃，保持真空度为0.15mbar升华干燥12h；
(4)在2h内升温至0℃，保持真空度为0.15mbar升华干燥4h；
(5)在2h内升温至30℃，保持真空度为0.15mbar进行解吸干燥8h；
(6)解吸干燥结束，将真空抽至0mbar，并保持步骤(5)的温度2h。
作为一种优选实施例，所述冻干包括以下步骤：
(1)在0.5h内从室温降至-45℃，预冻3h；
(2)保持-45℃下抽真空至0.1mbar；
(3)在2h内升温至-12℃，保持真空度为0.1mbar升华干燥14h；
(4)在5h内升温至0℃，保持真空度为0.1mbar升华干燥6h；
(5)在1h内升温至40℃，保持真空度为0.1mbar进行解吸干燥11h；
(6)解吸干燥结束，将真空抽至0mbar，并保持步骤(5)的温度6h。
作为一种优选实施例，所述冻干包括以下步骤：
(1)在0.5h内从室温降至-40℃，预冻3h；
(2)保持-40℃下抽真空至0.3mbar；
(3)在2h内升温至-12℃，保持真空度为0.3mbar升华干燥14h；
(4)在5h内升温至0℃，保持真空度为0.3mbar升华干燥6h；
(5)在1h内升温至30℃，保持真空度为0.3mbar进行解吸干燥11h；
(6)解吸干燥结束，将真空抽至0mbar，并保持步骤(5)的温度6h。
本发明采用特定的冻干工艺，避免了因高热而产生的丙烯酸、Org139131-1等杂质，也大幅度降低了产品因高温和氧气氧化作用而急剧增长的Org198958-2、Org199425-1、Org199129-1、Org197339-1等杂质，极大地促进产品的稳定性能。
优选地，所述调节产品pH为调pH为7.2～7.6。通过控制产品的pH在这个范围，复溶后相对冻干前的溶液，产品pH几乎不变，且由于正常人血液的酸碱度保持相对恒定，变动范围在7.35～7.45之间，因此本发明控制产品pH与血液pH相当，降低临床使用的刺激性。
优选地，pH调节剂为盐酸和/或氢氧化钠。
优选地，所述盐酸的浓度为1～2mol/L；所述氢氧化钠的浓度为1～2mol/L。
优选地，所述过滤为先经过至少一次的0.45μm PVDF微孔滤膜过滤，再经过至少一次的0.22μm PVDF微孔滤膜过滤。
作为一种优选实施例，所述过滤为先经过0.45μm PVDF微孔滤膜过滤，再经过0.22μm PVDF微孔滤膜过滤。
优选地，所述分装时分装的药液体积为4～6mL，与后期冻干过程参数相适应。
优选地，所述压塞为负压压塞或常压压塞。
进一步优选地，所述常压压塞为氮气破空压塞。
本发明还请求保护上述方法制备得到的舒更葡糖钠粉针剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
通过本发明方法制备得到的注射用舒更葡糖钠，外形饱满，无萎缩分层，呈白色块状，水分含量低于2％，5秒内可完全复溶，复溶时间短，溶液呈无色透明澄清状，pH稳定在7.2～7.6，与血液pH相当；40℃加速6个月下产品杂质无明显增长，最大已知单杂小于0.2％，最大未知单杂小于0.1％，总杂小于0.5％，有效地避免了因高热而产生的丙烯酸、Org139131-1等杂质，也大幅度降低了产品因高温和氧气氧化作用，而急剧增长的Org198958-2、Org199425-1、Org199129-1、Org197339-1等杂质，大大降低了因杂质增加给患者用药安全带来的隐患，产品稳定性高，安全有效、质量可控。
附图说明
图1为自研产品有关物质图谱；
图2为市售产品布瑞亭有关物质图谱。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
有关物质检测方法
液相色谱仪条件：十八烷基键合硅胶色谱柱；以20mmol/mL磷酸二氢钾(pH值4.0)为流动相A，乙腈为流动相B；按下表进行梯度洗脱，检测波长200nm；柱温35℃；流速1mL/min。
精密量取本品1mL，置10mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得每毫升含10mg舒更葡糖钠的供试品溶液；精密量取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取上述溶液1mL置10mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得对照溶液(0.1％)；精密量取对照溶液3mL，置10mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得0.03％灵敏度试验溶液。
精密量取对照溶液5μL，注入液相色谱仪，连续进样3次，舒更葡糖钠峰面积的相对标准偏差应不大于5.0％；精密量取灵敏度试验溶液5μL，注入液相色谱仪，舒更葡糖钠峰的信噪比(S/N)应不小于10。精密量取供试品溶液5μL，注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，除溶剂峰外，峰面积小于灵敏度试验溶液中舒更葡糖钠峰面积的杂质峰忽略不计，其他杂质峰按下表1所列的相对保留时间(以舒更葡糖钠出峰时间计算各杂质峰的相对保留时间)，以主成分自身对照法计算得各杂质含量。
表1
实施例1舒更葡糖钠粉针剂的制备
取舒更葡糖钠20.0g、乳糖20.0g，加入注射用水160mL溶解，以1mol/L的盐酸及1mol/L的氢氧化钠调pH至7.2，加入注射用水定容至200mL，依次经过0.45μm及0.22μm PVDF微孔滤膜过滤后，分装为4mL一瓶，半压塞，冻干，负压下压塞，扎盖，即得。
其中冻干步骤为：
(1)在0.5h内从室温降至-45℃，预冻1.5h；
(2)保持-45℃下抽真空至0.15mbar；
(3)在2h内升温至-12℃，保持真空度为0.15mbar升华干燥10h；
(4)在4h内升温至0℃，保持真空度为0.15mbar升华干燥2h；
(5)在1h内升温至30℃，保持真空度为0.15mbar进行解吸干燥10h；
(6)解吸干燥结束，将真空抽至0mbar，并保持步骤(5)的温度2h。
实施例2舒更葡糖钠粉针剂的制备
取舒更葡糖钠40.0g、甘露醇30.0g，加入注射用水320mL溶解，以1mol/L的盐酸及1mol/L的氢氧化钠调pH为7.4，加入注射用水定容至400mL，依次经0.45μm及0.22μm PVDF微孔滤膜过滤后，分装为5mL一瓶，半压塞，冻干，氮气破空后压塞，扎盖，即得。
其中冻干步骤为：
(1)在0.5h内从室温降至-45℃，预冻2.5h；
(2)保持-45℃下抽真空至0.15mbar；
(3)在4h内升温至-15℃，保持真空度为0.15mbar升华干燥12h；
(4)在2h内升温至0℃，保持真空度为0.15mbar升华干燥4h；
(5)在2h内升温至30℃，保持真空度为0.15mbar进行解吸干燥8h；
(6)解吸干燥结束，将真空抽至0mbar，并保持步骤(5)的温度2h。
实施例3舒更葡糖钠粉针剂的制备
同实施例2的制备，不同在于改变赋形剂为山梨醇；且冻干参数为：
(1)在0.5h内从室温降至-45℃，预冻3h；
(2)保持-45℃下抽真空至0.1mbar；
(3)在2h内升温至-12℃，保持真空度为0.1mbar升华干燥14h；
(4)在5h内升温至0℃，保持真空度为0.1mbar升华干燥6h；
(5)在1h内升温至40℃，保持真空度为0.1mbar进行解吸干燥11h；
(6)解吸干燥结束，将真空抽至0mbar，并保持步骤(5)的温度6h。
实施例4舒更葡糖钠粉针剂的制备
取舒更葡糖钠100.0g、蔗糖150.0g，加入注射用水800mL溶解，以2mol/L的盐酸及2mol/L的氢氧化钠调pH为7.6，加入注射用水定容至1000mL，依次经0.45μm及0.22μm PVDF微孔滤膜过滤后，分装为6mL一瓶，半压塞，冻干，氮气破空后压塞，扎盖，即得。
其中冻干步骤为：
(1)在0.5h内从室温降至-40℃，预冻3h；
(2)保持-40℃下抽真空至0.3mbar；
(3)在2h内升温至-12℃，保持真空度为0.3mbar升华干燥14h；
(4)在5h内升温至0℃，保持真空度为0.3mbar升华干燥6h；
(5)在1h内升温至30℃，保持真空度为0.3mbar进行解吸干燥11h；
(6)解吸干燥结束，将真空抽至0mbar，并保持步骤(5)的温度6h。
实施例5
将实施例1～4制备的产品质量与市售产品布瑞亭进行质量对比，见表2所示。
表2
发明人研究发现，实施例1～实施例4所得产品，与市售产品对比，丙烯酸、Org139131-1、Org198958-2、Org199425-1、Org199129-1、Org197339-1等杂质，几乎未检出，或远低于市场产品布瑞亭的杂质水平，个别性质参数及杂质水平，如表2、图1和图2所示，图1为实施例1的产品，除次要活性成分外，只检出3个杂质，单个杂质最高约0.05％；图2布瑞亭，除次要活性成为外，检出多个已知及未知杂质，包括丙烯酸、Org199129-1、Org197339-1等自研产品中能避免产生的杂质。因此从杂质控制角度而言，本发明所得产品杂质水平更低，质量可控性更高。
对比例1
同实施例2的制备方法，不同之处在于所用的赋形剂为葡萄糖。
对比例2
同实施例2的制备方法，不同之处在于所用的赋形剂及pH调节剂均为磷酸二氢钠及磷酸氢二钠。
对比例3
同实施例2的制备方法，不同之处在于冻干步骤的各参数不同，具体为：
(1)在0.5h内从室温降至-30℃，预冻2.5h；
(2)保持-30℃下抽真空至0.15mbar；
(3)在2h内升温至-20℃，保持真空度为0.15mbar升华干燥12h；
(4)在2h内升温至-5℃，保持真空度为0.15mbar升华干燥2h；
(5)在1h内升温至25℃，保持真空度为0.15mbar进行解吸干燥10h；
(6)解吸干燥结束，将真空抽至0mbar，并保持步骤(5)的温度4h。
对比例4
同实施例2的制备方法，不同之处在于冻干步骤的各参数不同，具体为：
(1)在0.5h内从室温降至-40℃，预冻2.5h；
(2)保持-40℃下抽真空至0.4mbar；
(3)在3h内升温至-15℃，保持真空度为0.4mbar升华干燥7h；
(4)在2h内升温至0℃，保持真空度为0.4mbar升华干燥2h；
(5)在1h内升温至30℃，保持真空度为0.4mbar进行解吸干燥10h；
(6)解吸干燥结束，将真空抽至0mbar，并保持步骤(5)的温度2h。
对比例5
(1)将对比例1～对比例4得到的产品进行性状进行分析，结果如表3所示：
表3
上述对比例实验结果显示，对比例1使用单糖葡萄糖作为赋形剂，冻干曲线下，部分产品出现溶蚀现象，影响产品收率，而加速40℃放置3个月后，大部分产品发生萎缩；对比例2改变pH调节剂，虽然能制备出外观良好的产品，但复溶时间延长，复溶后为无色至几乎无色澄明溶液，加速40℃放置3个月后，复溶后为无色至微黄色澄明溶液，澄明度下降；对比例3工艺下，升华干燥供能不足，产品水线变化差异致使个别产品出现分层，同时，产品残余水分较高，在稳定性放置过程中，潜在风险增加；对比例4工艺下，对流传热极差大，能耗高，所得产品水分较高，在稳定性放置过程中，潜在风险增加。
(2)将对比例1～4得到的产品进行杂质以及稳定性测试分析，结果如表4所示：
表4
通过对各样品杂质含量进行分析，可以看出，上述4种样品在稳定性研究过程中(加速3个月)，杂质水平都要高于实施例1～4所得产品的杂质水平，表明本发明通过控制辅料的选择，以及对冻干工艺的有效把控，可有效降低舒更葡糖钠的杂质水平。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种注射用舒更葡糖钠粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：向舒更葡糖钠和赋形剂中加入注射用水溶解，再加入pH调节剂调节产品pH，经过过滤、分装、半压塞、冻干、压塞即得；
所述赋形剂为甘露醇、山梨醇、乳糖或蔗糖。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述舒更葡糖钠、赋形剂、注射用水的重量比为20～100：20～150：160～800。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述冻干包括以下步骤：
(1)在0.5h内从室温降至-40℃以下，预冻1.5～3h；
(2)保持低于-40℃下抽真空至0.1～0.3mbar；
(3)在2～4h内升温至-15～-12℃，保持真空度为0.1～0.3mbar升华干燥10～14h；
(4)在2～5h内升温至0℃，保持真空度为0.1～0.3mbar升华干燥2～6h；
(5)在1～2h内升温至30～40℃，保持真空度为0.1～0.3mbar进行解吸干燥8～11h；
(6)解吸干燥结束，将真空抽至0mbar，并保持步骤(5)的温度2～6h。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述pH调节剂为盐酸和/或氢氧化钠。
5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述盐酸的浓度为1～2mol/L；所述氢氧化钠的浓度为1～2mol/L。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述过滤为先经过至少一次的0.45μmPVDF微孔滤膜过滤，再经过至少一次的0.22μm PVDF微孔滤膜过滤。
7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述分装时分装的药液体积为4～6mL。
8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述压塞为负压压塞或常压压塞。
9.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，所述常压压塞为氮气破空压塞。
10.权利要求1～9任一所述方法制备得到的舒更葡糖钠粉针剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010560703.5A CN111714459B (zh) | 2020-06-18 | 2020-06-18 | 一种注射用舒更葡糖钠粉针剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010560703.5A CN111714459B (zh) | 2020-06-18 | 2020-06-18 | 一种注射用舒更葡糖钠粉针剂及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111714459A true CN111714459A (zh) | 2020-09-29 |
| CN111714459B CN111714459B (zh) | 2022-06-14 |
Family
ID=72567450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010560703.5A Active CN111714459B (zh) | 2020-06-18 | 2020-06-18 | 一种注射用舒更葡糖钠粉针剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111714459B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1402737A (zh) * | 1999-11-29 | 2003-03-12 | 阿克佐诺贝尔公司 | 6－巯基环糊精衍生物用于药物诱导的神经肌肉麻醉的反转试剂 |
| CN104606681A (zh) * | 2009-05-13 | 2015-05-13 | 锡德克斯药物公司 | 包含普拉格雷和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法 |
| CN110627925A (zh) * | 2018-06-22 | 2019-12-31 | 天津科伦药物研究有限公司 | 一种精制舒更葡糖钠的方法 |
| CN110638751A (zh) * | 2019-11-01 | 2020-01-03 | 上海键合医药科技有限公司 | 一种稳定的舒更葡糖钠注射液及其制备方法 |
| CN113456598A (zh) * | 2020-03-31 | 2021-10-01 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种舒更葡糖钠冻干粉针剂及其制备方法 |
-
2020
- 2020-06-18 CN CN202010560703.5A patent/CN111714459B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1402737A (zh) * | 1999-11-29 | 2003-03-12 | 阿克佐诺贝尔公司 | 6－巯基环糊精衍生物用于药物诱导的神经肌肉麻醉的反转试剂 |
| CN104606681A (zh) * | 2009-05-13 | 2015-05-13 | 锡德克斯药物公司 | 包含普拉格雷和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法 |
| CN110627925A (zh) * | 2018-06-22 | 2019-12-31 | 天津科伦药物研究有限公司 | 一种精制舒更葡糖钠的方法 |
| CN110638751A (zh) * | 2019-11-01 | 2020-01-03 | 上海键合医药科技有限公司 | 一种稳定的舒更葡糖钠注射液及其制备方法 |
| CN113456598A (zh) * | 2020-03-31 | 2021-10-01 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种舒更葡糖钠冻干粉针剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| MERK SHARP DOHME CORP: "Label：BRIDION (sugammadex) Injection, for intravenous use", 《FDA官网》 * |
| MERK SHARP DOHME CORP: "Label：BRIDION (sugammadex) Injection, for intravenous use", 《FDA官网》, 15 December 2015 (2015-12-15), pages 1 - 19 * |
| 魏词 等: "舒更葡糖钠的合成工艺", 《中国现代应用药学》 * |
| 魏词 等: "舒更葡糖钠的合成工艺", 《中国现代应用药学》, vol. 33, no. 4, 30 April 2016 (2016-04-30), pages 431 - 433 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111714459B (zh) | 2022-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102302525A (zh) | 一种银杏叶组合物及其制备方法 | |
| CN108659104B (zh) | 一种特利加压素的制备方法及其药物组合物 | |
| CN101987094B (zh) | 门冬氨酸鸟氨酸注射液及其制备方法 | |
| Zhao et al. | PK and tissue distribution of docetaxel in rabbits after iv administration of liposomal and injectable formulations | |
| CN105168152A (zh) | 一种帕瑞昔布钠冻干粉及其制备方法 | |
| WO2021196659A1 (zh) | 糖基聚醚类化合物脂质体及其制备方法和药物 | |
| WO2019006741A1 (zh) | 一种白头翁皂苷b4的注射用制剂 | |
| CN105078909B (zh) | 一种注射用苯磺顺阿曲库铵冷冻干燥组合物及其制备方法 | |
| CN102755627B (zh) | 一种戈舍瑞林缓释植入剂的制备方法 | |
| CN102113994A (zh) | 一种脑血管扩张药及其制备方法 | |
| CN113804802B (zh) | 检测环孢素药物制剂及其辅料的方法 | |
| CN111714459B (zh) | 一种注射用舒更葡糖钠粉针剂及其制备方法 | |
| RU2519654C2 (ru) | Лиофилизированный препарат на основе тетродотоксина и способ его производства | |
| CN106539753A (zh) | 一种间苯三酚注射剂及其制备方法 | |
| CA2351273C (en) | Solution of n-[o-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino) benzoyl] glycine monosodium salt tetra-hydrate and drug product thereof | |
| KR101484080B1 (ko) | 봉입률과 저장안정성이 개선된 암포테리신 b를 함유한 리포좀 제제의 제조방법, 및 이로부터 제조된 리포좀 제제 | |
| CN102743342B (zh) | 一种供注射用夫西地酸钠冻干组合物 | |
| CN101703466A (zh) | 冰片注射剂及其制剂方法 | |
| CN103159710B (zh) | 用于抗病毒的十氢萘衍生物 | |
| CN108938573B (zh) | 一种神经肌肉阻滞剂组合物及其制备方法和用途 | |
| CN104721153A (zh) | 注射用氨甲苯酸冷冻干燥粉针剂药物组合物 | |
| CN104758241B (zh) | 用于治疗胃脘痛的左金微乳凝胶及其制备方法 | |
| CN111529485B (zh) | 一种左乙拉西坦注射用浓溶液的制备方法 | |
| RU2771084C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для буккального/десенного введения парацетамола | |
| CN100528195C (zh) | 一种大青根注射剂制备工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20200929 Assignee: Chengdu Ruier Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Assignor: LAKERSPHARMA Co.,Ltd. Contract record no.: X2023980046791 Denomination of invention: A injectable sodium gluconate powder injection and its preparation method Granted publication date: 20220614 License type: Common License Record date: 20231110 |