SK286282B6 - Deriváty 6-merkaptocyklodextrínu, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, súprava s ich obsahom a ich použitie - Google Patents
Deriváty 6-merkaptocyklodextrínu, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, súprava s ich obsahom a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK286282B6 SK286282B6 SK726-2002A SK7262002A SK286282B6 SK 286282 B6 SK286282 B6 SK 286282B6 SK 7262002 A SK7262002 A SK 7262002A SK 286282 B6 SK286282 B6 SK 286282B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- per
- cyclodextrin
- deoxy
- thio
- mercaptocyclodextrin
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 98
- -1 carboxyphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 72
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 206010029315 Neuromuscular blockade Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- YXRDKMPIGHSVRX-OOJCLDBCSA-N rocuronium Chemical compound N1([C@@H]2[C@@H](O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(CC=C)CCCC2)CCOCC1 YXRDKMPIGHSVRX-OOJCLDBCSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960000491 rocuronium Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims abstract description 5
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 12
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 12
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960005457 pancuronium Drugs 0.000 claims description 4
- GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N pancuronium Chemical compound C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N 0.000 claims description 4
- LVQTUXZKLGXYIU-GWSNJHLMSA-M rapacuronium Chemical compound [Br-].N1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)CC)[N+]2(CC=C)CCCCC2)CCCCC1 LVQTUXZKLGXYIU-GWSNJHLMSA-M 0.000 claims description 4
- 229960004804 rapacuronium Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 4
- BGSZAXLLHYERSY-XQIGCQGXSA-N vecuronium Chemical compound N1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 BGSZAXLLHYERSY-XQIGCQGXSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003819 vecuronium Drugs 0.000 claims description 4
- JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O tubocurarine Chemical compound C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CCN3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O 0.000 claims description 3
- 229960001844 tubocurarine Drugs 0.000 claims description 3
- WMSYWJSZGVOIJW-ONUALHDOSA-L Mivacurium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C([C@@H]1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC[N+]1(C)CCCOC(=O)CC/C=C/CCC(=O)OCCC[N+]1(CCC=2C=C(C(=CC=2[C@H]1CC=1C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=1)OC)OC)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 WMSYWJSZGVOIJW-ONUALHDOSA-L 0.000 claims description 2
- 229960002540 mivacurium Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940120904 succinylcholine chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L succinylcholine chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 12
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 11
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 7
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 7
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- SJLBIPLIGYWGJV-UHFFFAOYSA-N N-nitroso-N-methyl-4-aminobutyric acid Chemical compound O=NN(C)CCCC(O)=O SJLBIPLIGYWGJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 6
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N succinylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 3
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 3
- YXSLJKQTIDHPOT-UHFFFAOYSA-N Atracurium Dibesylate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1[N+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N+]2(C)C(C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 YXSLJKQTIDHPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 3
- 101100112679 Caenorhabditis elegans cyd-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- 101100169267 Escherichia coli (strain K12) cydA gene Proteins 0.000 description 3
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 3
- 229960001862 atracurium Drugs 0.000 description 3
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 3
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940032712 succinylcholine Drugs 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- LMJXSOYPAOSIPZ-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S)C=C1 LMJXSOYPAOSIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- 206010008674 Cholinergic syndrome Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 2
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 2
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAULSPKRQNHKIT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfanylethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCCS CAULSPKRQNHKIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORXSLDYRYTVAPC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-sulfanylphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(S)C=C1 ORXSLDYRYTVAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMHHBAUIJVTLFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CO)CBr MMHHBAUIJVTLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSFDFESMVAIVKO-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(S)=C1 RSFDFESMVAIVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanenitrile Chemical compound BrCCCC#N CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTRIDVOOPAQEEL-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCS DTRIDVOOPAQEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMNQZZPAVNBESS-UHFFFAOYSA-N 6-sulfanylhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCS CMNQZZPAVNBESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000032529 Accidental overdose Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 1
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001308 Fasciculation Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N Pyridostigmine Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=C[N+](C)=C1 RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical group OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 150000001504 aryl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- VTJUKNSKBAOEHE-UHFFFAOYSA-N calixarene Chemical class COC(=O)COC1=C(CC=2C(=C(CC=3C(=C(C4)C=C(C=3)C(C)(C)C)OCC(=O)OC)C=C(C=2)C(C)(C)C)OCC(=O)OC)C=C(C(C)(C)C)C=C1CC1=C(OCC(=O)OC)C4=CC(C(C)(C)C)=C1 VTJUKNSKBAOEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001723 carbon free-radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000011128 cardiac conduction Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004868 gas analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- PXSVQMKXJZTWPN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-3-sulfanylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)CS PXSVQMKXJZTWPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRIAPEVGKLRGHX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-sulfanylbutanoate Chemical compound COC(=O)CCCS YRIAPEVGKLRGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- GGQQANJFYSLXPI-UHFFFAOYSA-N n-methylsulfanylacetamide Chemical compound CSNC(C)=O GGQQANJFYSLXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003758 neuroeffector junction Anatomy 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960002290 pyridostigmine Drugs 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229960003682 rocuronium bromide Drugs 0.000 description 1
- OYTJKRAYGYRUJK-FMCCZJBLSA-M rocuronium bromide Chemical compound [Br-].N1([C@@H]2[C@@H](O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(CC=C)CCCC2)CCOCC1 OYTJKRAYGYRUJK-FMCCZJBLSA-M 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- HNFOAHXBHLWKNF-UHFFFAOYSA-N sodium;2-bromoethanesulfonic acid Chemical compound [Na+].OS(=O)(=O)CCBr HNFOAHXBHLWKNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Deriváty 6-merkaptocyklodextrínu všeobecného vzorca (I), kde m je 0 až 7 a n je 1 až 8 a m + n = 7 alebo 8; R je (C1-6)alkylén voliteľne substituovaný 1 až 3 OH skupinami alebo (CH2)o-fenylén- (CH2)p-; o a p sú nezávisle od seba 0 až 4; X je COOH, CONHR1, NHCOR2, SO2OH, PO(OH)2, O(CH2-CH2-O)q-H, OHalebo tetrazol-5-yl; R1 je H alebo (C1-3)alkyl; R2 je karboxyfenyl; q je 1 až 3; alebo ich farmaceuticky prijateľné soli. Opísané je tiež použitie týchto derivátov na výrobu liekov na parenterálne podanie na reverziu neuromuskulárneho bloku indukovaného liekom, farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto deriváty a súprava na poskytnutie neuromuskulárneho bloku a jeho reverziu obsahujúca (a) neuromuskulárny blokujúci prostriedok, ktorým je výhodne rokurónium, a (b) derivát 6-merkaptocyklodextrínu všeobecného vzorca (I).
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov 6-merkaptocyklodextrínu, ich použitia na prípravu farmaceutického prostriedku na reverziu neuromuskulámeho bloku indukovaného liekom, a súpravy na poskytnutie neuromuskulámeho bloku a jeho reverzie.
Doterajší stav techniky
Prostriedky na neuromuskulámy blok (NMBA, nazývané tiež svalové relaxanty) sa rutinne používajú počas podávania anestézie na uľahčenie endotracheálnej intubácie a na umožnenie chirurgického prístupu do telesných dutín, osobitne do brušnej a hrudnej dutiny bez toho, aby sa bránilo mimovoľnému alebo reflexnému pohybu svalov. NMBA sa používajú aj v starostlivosti o kriticky chorých pacientov, ktorí dostávajú intenzívnu terapiu, aby sa uľahčila COMPLIANCE s mechanickou ventiláciou, keď sedatíva a analgetiká samy od seba sa ukázali ako neadekvátne, a na zabránenie prudkým pohybom svalov, ktoré súvisia s elektrokonvulzívnou liečbou.
Podľa mechanizmu pôsobenia sa NMBA delia na dve kategórie: na depolarizujúce a na nedepolarizujúce NMBA. Depolarizujúce neuromuskuláme blokujúce prostriedky sa viažu na nikotínové acetylcholínové receptory (nAChR) v mieste neuromuskulámeho spojenia spôsobom, ktorý je podobný mechanizmu endogénneho neurotransmiteru acetylcholínu. Stimulujú počiatočné otvorenie iónového kanála, pričom vytvárajú kontrakcie známe ako fascikulácie. Ale pretože tieto liečivá sú odbúravané cholínesterázovými enzýmami iba pomerne pomaly v porovnaní s veľmi rýchlou hydrolýzou acetylcholínu acetylcholin-esterázami, viažu sa na oveľa dlhšie obdobie ako acetylcholín, čo spôsobuje pretrvávajúcu depolarizáciu koncovej platničky, a tým aj neuromuskulámy blok. Najznámejším príkladom depolarizujúceho NMBA je sukcinylcholín (suxametónium).
Nepolarizujúce neuromuskuláme blokujúce prostriedky sú v kompetícii s acetylcholínom o väzbu na svalové receptory nAChR, ale na rozdiel od depolarizujúcich NMBA neaktivujú kanál. Blokujú aktiváciu kanála acetylcholínom a tak zabraňujú depolarizácii bunkovej membrány, čo napokon vedie k ochabnutiu svalu. Väčšina klinicky používaných NMBA patrí do nedepolarizujúcej skupiny. Patrí sem tubokurarín, atrakurium, (cis)atrakurium, mivakurium, pankurónium, vekurónium, rokurórium a rapakurórium (Org 9487).
Na konci chirurgického zákroku alebo na konci obdobia intenzívnej starostlivosti sa pacientovi často podáva reverzný prostriedok prostriedkov na neuromuskuklámy blok, aby sa podporila obnova svalovej funkcie. Najbežnejšie používané reverzné prostriedky sú inhibítory acetylcholínesterázy (AChE), ako je napríklad neostigmín, edrophorium a pyridostigmín. Pretože mechanizmus pôsobenia týchto liečiv je zvýšenie hladiny acetylcholínu v mieste neuro-muskulámeho spojenia inhibíciou odbúrania acetylcholínu, nie sú vhodné na reverziu depolarizujúcich NMBA, ako je napríklad sukcinylcholín. Použitie inhibítorov AChE ako reverzných prostriedkov vedie k problémom so selektivitou, pretože neurotransmisia na všetky synapsy (tak somatické, ako aj autonómne) zahŕňajúce neurotransmiter acetylcholín, sa potenciuje týmito prostriedkami. Táto neselektivita môže viesť k mnohým vedľajším účinkom v dôsledku neselektivneho aktivovania muskarínových a nikotínových acetylcholínových receptorov, ktoré zahŕňajú bradykardiu, nízky krvný tlak, zvýšené slinenie, napínanie na zvracanie, zvracanie, brušné kŕče, hnačky a bronchokonstrikciu. Preto v praxi tieto prostriedky možno použiť iba po podaní atropínu (alebo glykoprolátu) alebo spolu s ním na antagonizovanie muskarínových účinkov acetylcholínu na muskarínových receptoroch v autonómnych parasympatických neuroefektorových spojeniach (napríklad v srdci). Použitie antagonistu muskarínového acetylcholínového receptora (mAChR), ako je napríklad atropín, spôsobuje mnoho vedľajších účinkov, ako je napríklad tachykardia, sucho v ústach, rozmazané videnie, ťažkosti s vyprázdňovaním mechúra a môže ďalej ovplyvniť vodivosť srdca.
Ďalší problém s anticholínesterázovými prostriedkami je to, že musí byť prítomná reziduálna neuromuskulárna aktivita (> 10 % šklbavej aktivity), aby sa umožnila rýchla obnova neuromuskulámej funkcie. V ojedinelých prípadoch, buď v dôsledku zvýšenej precitlivenosti pacienta, alebo pre náhodné predávkovanie, podanie NMBA môže zapríčiniť úplný a predĺžený blok neuromuskulámej funkcie („hlboký blok“). V súčasnosti neexistuje spoľahlivá liečba reverzie takého „hlbokého bloku“. Snahy o prekonanie „hlbokého bloku“ vysokými dávkami inhibítorov AChE nesú so sebou riziko vyvolania „cholínergnej krízy“, ktorá vedie k širokej škále symptómov súvisiacich so zvýšenou stimuláciou nikotínových a muskarínových receptorov.
V Európskej patentovej prihláške 99 306 411 (AKZO NOBEL N. V.) sa opisuje použitie chemických chelátorov (alebo sekvestrantov) ako reverzných prostriedkov. Boli opísané chemické chelátory schopné vytvoriť komplex hosť-hostiteľ na výrobu lieku na reverziu neuromuskulámeho bloku vyvolaného liečivom. Použitie chemických chelátorov ako reverzných prostriedkov pre NMBA má tú výhodu, že sú efektívne na reverziu účinku polarizujúcich aj nepolarizujúcich NMBA. Ich použitie nezvyšuje hladinu acetylcholínu a majú preto menej vedľajších účinkov a žiadne také, ktoré by boli spojené so stimuláciou muskarínových a nikotínových receptorov, aké sa pozorujú v spojitosti s AChE reverznými prostriedkami. Okrem toho nie je po
SK 286282 Β6 trebné kombinované použitie AChE inhibítora a mAChR antagonistu (napríklad atropínu), kým chemické chelátory možno ďalej bezpečne používať na reverziu „hlbokého bloku“. Príklady takých chemických chelátov, aké sú opísané v EP 99 306 411, boli vybrané z rôznych skupín väčšinou cyklických organických zlúčenín, ktoré sú známe svojou schopnosťou vytvárať inklúzne komplexy s rôznymi organickými zlúčeninami vo vodnom roztoku, napríklad cyklické oligosacharidy, cyklofány, cyklické peptidy, kalixarény, korunové étery a aza-korunové étery.
Cyklodextríny vzorca
n = 6 až 9, skupina cyklických molekúl obsahujúcich šesť alebo viac a-D-glukopyranózových jednotiek spojených v polohe 1,4 α-väzbami ako napríklad v amylóze a v jej derivátoch, opísané v EP 99306411, sa ukázali, že sú osobitne užitočná v reverzii mnohých z bežne používaných neuromuskulámych blokujúcich prostriedkov, alebo svalových relaxantov, ako je napríklad rokurónium, pankurónium, vekurónium, rapakurónium, mivakurónium, atrakúrium, (cú jatrakúrium, sukcinylcholín a tubokurarín.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú 6-merkaptocyklodextrínové deriváty všeobecného vzorca (I)
CH2OH
v ktorom m je 0 až 7 a n je laž8am + n = 7 alebo 8;
Rje (C].6)alkylén, voliteľne substituovaný 1 až 3 OH skupinami, alebo (CH2)0-fenylén-(CH2)p-;
o a p sú nezávisle od seba 0 až 4;
X je COOH, CONHR1, NHCOR2, SO2OH, PO(OH)2, O(CH2-CH2-O)q-H, OH alebo tetrazol-5-yl;
R1 je H alebo (Ci_3)alkyl;
R2 je karboxyfenyl;
q je 1 až 3;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli;
ktoré sú vysoko aktívne in vivo v reverzii účinku neuromuskulámych blokujúcich prostriedkov.
Pre nasledujúce 6-merkaptocyklodextrínové deriváty sa nehľadá nijaká ochrana sama osebe: 6-per-deoxy-6-per-(2-hydroxyetyltio)-P-cyklodextrín a 6-per-deoxy-6-per-(2-hydroxyetyltio)-y-cyklodextrín, ktoré opísali Ling, C. a Darcy, R. (J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1993, (2), 203-205;
6-mono-deoxy-6-mono-(2-hydroxyetyltio)-B-cyklodextrin, ktorý opisuje Fujita a spol. (Tetr. Letters 21, 1541-1544, 1980);
6-per-deoxy-6-per-(karboxymetyltio)-p-cyklodextrín, ktorý opísali Guillo, F. a spol. (Bull. Chem. Soc. Chim. Fr. 132 (8), 857-866, 1995);
6-mono-deoxy-6-mono-(karboxymetyltio)-P-cyklodextrín, ktorý opísali Akiie, T. a Spol. (Chem. Lett. 1994 (6), 1089-1092);
6A,6B-dideoxy-6A,6B-bis[(o-karboxyfenyl)tio]-P-cyklodextrín a
6A,6B-dideoxy-6A,6B-bis(karboxymetyltiol)-P-cyklodextrin, ktorý opísali Tubashi, I. a spol. (J. Am. Chem. Soc. 108, 4514-4518, 1986); a
6-per-deoxy-6-per-(2,3-dihydroxypropyltio)-P-cyklodextrm, ktorý opísali Baer, H. H. a Santoyo-González, F. (Carb. Res. 280, 315-321, 1996). Tieto bezprostredne opísané deriváty 6-merkaptocyklodextrínu boli opísané v súvislosti s rôznym použitím v každom prípade.
Uvedené deriváty 6-merkaptocyklodextrínu však patria do hlavného aspektu súčasného vynálezu, ktorý sa týka použitia derivátu 6-merkaptocyklodextrínu podľa všeobecného vzorca (I) na výrobu liečiva na reverziu neuromuskulámeho bloku vyvolaného liečivom.
V jednom uskutočnení sa vynález týka derivátov 6-merkaptocyklodextrínu všeobecného vzorca (I), v ktorom m je 0 až 7 a n je laž 8 a m + n = 7 alebo 8;
X je COOH, OH alebo CONHCH,;
Rje (C1.6)alkylén alebo (CH2)0-fenylén-(CH2)p;
o a p sú nezávisle od seba 0 až 4;
alebo ich farmaceutický prijateľných solí, s vylúčením
6-per-deoxy-6-per-(2-hydroxyetyltio)-p-cyklodextrínu; 6-mono-deoxy-6-mono-(2-hydroxyetyltio)-b-cyklodextrínu;
6-per-deoxy-6-per-(2-hydroxyetyltio)-7-cyklodextrínu; 6-per-deoxy-6-per-(karboxymetyltio)-P-cyklodextrínu;
6-mono-deoxy-6-mono-(karboxymetyltio)-P-cyklodextrínu; 6A,6B-dideoxy-6A,6B-bis[(o-karboxyfenyl)tio]-p-cyklodextrínu; a 6A,6B-dideoxy-6A,6B-bis(karboxymetyltiol)-P-cyklodextrínu.
Výraz (C^jalkylén podľa definície vzorca (I) znamená bivalentný uhlíkový radikál s rozvetveným alebo priamym reťazcom, ktorý obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylén, etylén (1,2-etándiyl), propylén (1-metyl-1,2-etándiyl), 2-metyl-l,2-etándiyl, 2,2-dimetyl-l,2-etándiyl, 1,3-propándiyI, 1,4-butándiyl, 1,5-pentándiyl a 1,6-hexándiyl.
Výraz fenylén znamená bivalentnú časť s voľnými väzbami, ktoré môžu byť proti sebe v polohe orto, metá alebo para.
Výraz (C1.3)alkyl znamená alkylovú skupinu s rozvetveným alebo priamym reťazcom, ktorá obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, napríklad metyl, etyl, propyl a izopropyl.
Výraz karboxyfenyl znamená fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná karboxyskupinou v polohe orto, metá alebo para. Výhodná je wto-karboxyfenylová skupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých n + m je 7, sú deriváty β-cyklo-dextrínu, kým zlúčeniny, v ktorých n + m je 8, sú deriváty γ-cyklodextrínu.
Výhodné sú deriváty 6-merkaptocyklodextrínu všeobecného vzorca (I), v ktorých X je COOH, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Výhodnejšie sú deriváty 6-merkaptocyklodextrínu všeobecného vzorca (I), v ktorých n je 8, Rje (C^jalkylén a X je COOH.
Osobitne výhodné deriváty 6-merkaptocyklodextrmu podľa vynálezu sú: 6-per-deoxy-6-per-(2-karboxyetyl)tio-Y-cyklodextrín; 6-per-deoxy-6-per-(3-karboxypropyl)tio-y-cyklodextrín; 6-per-deoxy-6-per-(4-karboxyfenyl)tio-Y-cyklodextrín; 6-per-deoxy-6-per-(4-karboxyfenylmetyl)tio-y-cyklodextrín; 6-per-deoxy-6-per-(2-karboxypropyl)tio-y-cyklodextrín; a 6-per-deoxy-6-per-(2-sulfoetyI)tio-Y-cyklodextrín.
Deriváty 6-merkaptocyklodextrínu vzorca (I) možno pripraviť reakciou C6 aktivovaného derivátu cyklodextrínu všeobecného vzorca (II) s derivátom alkyltiolu, arylalkyltiolu alebo aryltiolu zodpovedajúcim vzorcu H-S-R-X, v ktorom R a X majú význam určený skôr, v prítomnosti anorganickej alebo organickej bázy.
v ktorom m je 0 až 7, n je 1 až 8, m + n = 7 alebo 8 a Y je odštiepiteľná skupina, ktorou môže byť halogén (Cl, Br alebo I), esterová skupina od kyseliny sírovej alebo sulfónovej, ako je napríklad tosilát, naftalénsulfonát alebo triflát.
Podobne, deriváty 6-merkaptocyklodextrínu všeobecného vzorca (I) možno tiež pripraviť reakciou derivátu 6-tiol y- alebo β-cyklodextrínu všeobecného vzorca (III) s alkylačným činidlom, ako je napríklad alkylhalogén, arylalkylhalogén, alkylsulfonát, arylalkylsulfonát, ktorý zodpovedá vzorcu Y-X-R, v ktorom Y, X a R boli určené skôr, alebo s činidlom obsahujúcim dvojitú väzbu, ako je napríklad vinylalkán, akrylát atď., alebo s epoxidom v prítomnosti anorganickej alebo organickej bázy;
(III), v ktorom m je 0 až 7, n je 1 až 8, m + n = 7 alebo 8.
Odborníkom v danej oblasti techniky sú známe aj alternatívne spôsoby syntézy na prípravu derivátov 6-merkaptocyklodextrínu podľa vynálezu. Chémia derivatizácie cyklodextrínov je dobre zdokumentovaná (pozri napríklad: Comprehensive Supramolecular Chemistry, zväzky 1 až 11, Atwood J. L., Davies J. E. D., MacNicol D. D., Vogtle F., vydavatelia: Elsevier Science Ltd., Oxford, Spojené kráľovstvo, 1996).
Farmaceutický prijateľné soli derivátov 6-merkaptocyklodextrínu všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená karboxylovú skupinu COOH, sulfónovú skupinu SO2OH, fosfónovú skupinu PO(OH) 2, alebo tetrazol-5-ylovú skupinu, možno získať reakciou kyseliny s organickou zásadou alebo anorganickou zásadou, ako je napríklad hydroxid sodný, draselný alebo lítny.
Deriváty 6-merkaptocyklodextrínu alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty na použitie podľa vynálezu sa podávajú parenterálne. Spôsob injikovania môže byť intravenózny, subkutánny, intradermálny, intramuskulámy alebo intraarteriálny. Výhodný spôsob je intravenózny. Presná použitá dávka bude nevyhnutne závisieť od potrieb jednotlivého pacienta, ktorému sa bude liečivo podávať, od stupňa svalovej aktivity, ktorá sa má obnoviť, a od posúdenia špecialistu anestéziológa a špecialistu v intenzívnej starostlivosti. Uvažuje sa aj o mimotelovej aplikácii chemických chelátorov podľa vynálezu, napríklad zmiešaním chemického chelátora s krvou počas dialýzy alebo počas plazmaferézy.
V ďalšom aspekte sa vynález týka súpravy na poskytnutie neuro-muskulámeho bloku a jeho reverzie, ktorá zahŕňa (a) neuromuskulámy blokujúci prostriedok, a (b) derivát 6-merkaptocyklodextrínu všeobecného vzorca (I), ktorý je schopný vytvoriť komplex hosť-hostiteľ s neuromuskulámym blokujúcim prostriedkom. Súpravou podľa vynálezu sa myslí formulácia, ktorá obsahuje samostatné farmaceutické prípravky, t. j. neuromuskulámy blokujúci prostriedok a derivát 6-merkaptocyklodextrínu vzorca (I), t. j. prostriedok na reverziu. Komponenty takejto súpravy zloženej z častí sa používajú následne, t. j. neuromuskulámy blokujúci prostriedok sa podáva pacientovi, ktorý ho potrebuje, a potom v čase, keď sa vyžaduje obnova svalovej funkcie, nasleduje podanie reverzného prostriedku, t. j. derivátu 6-merkaptocyklodextrínu podľa súčasného vynálezu.
Výhodná súprava podľa vynálezu obsahuje derivát 6-merkaptocyklodextrínu vzorca (I) a neuromuskulárny blokujúci prostriedok, ktorý sa volí zo skupiny pozostávajúcej z rokurónia, vekurónia, pankurónia, rapakurónia, mivakuria, atrakuria, (cújatrakuria, tubokurarínu a suxametónia. Osobitne výhodná súprava podľa vynálezu zahŕňa rokurónium ako neuromuskulámy blokujúci prostriedok.
Po zmiešaní s farmaceutický vhodnými pomocnými látkami a farmaceutický vhodnými kvapalinami, napríklad podľa opisu v štandardnom odkaze, Gennaro a spol., Remington’s Pharmaceutical Sciences, (18. vydanie, Mack Publishing Company, 1990, časť 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture; pozri zvlášť kapitolu 84 „Parenteral preparations“, strany 1545-1569; a kapitolu 85 „Intravenous admixtures“, strany 1570-1580), možno deriváty 6-merkaptocyklo-dextrínu použiť vo forme roztoku, napríklad na použitie ako injekčný prípravok.
Podobne, farmaceutickú zmes možno prezentovať v nádobách na jednotkovú dávku alebo na viac dávok, ako sú napríklad zatavené fľaštičky a ampuly, a možno ich skladovať v stave sušenia zmrazením (lyofilizovaním), čo pred použitím vyžaduje iba pridanie sterilného kvapalného nosiča, napríklad vody.
Vynález ďalej zahŕňa farmaceutický prostriedok podľa uvedeného opisu v kombinácii s baliacim materiálom, ktorý je na uvedenú zmes vhodný, pričom uvedený baliaci materiál zahŕňa návod na použitie zmesi na použitie podľa uvedeného opisu.
Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
6-Mono-deoxy-6-mono-(4-karboxyfenyl)tio-y-cyklodextrín, sodná soľ
Do banky s okrúhlym dnom s obsahom pyridínu (120 ml) sa pridal suchý γ-cyklodextrín (2,0 g, 1,54 mmol) v dusíkovej atmosfére pri izbovej teplote. Po rozpustení sa pridal 2-naftalénsulfonylchlorid (1,05 g, 4,64 mmol) v pyridíne (20 ml) a zmes sa miešala 24 h. Reakcia sa zastavila vodou (50 ml) a reakčná zmes sa nechala odpariť dosucha za poskytnutia surového 6-mono-O-(2'-naftalénsulfonyl)-y-cyklodextrínu.
Hydrid sodný (0,38 g, 15,83 mmol) sa suspendoval v suchom dimetylformamide (20 ml). Do suspenzie sa potom pridala kyselina 4-merkaptobenzoová (0,7 g, 4,55 mmol) a výsledná zmes sa miešala 20 minút. Do zmesi sa pridal y-cyklo-dextrínnosylát (3,2 g, 2,12 mmol) a reakcia sa ohriala na 100 °C na 90 minút. Po ochladení sa pridal acetón, aby sa vyzrážala tuhá zrazenina, ktorá sa ešte raz vyzrážala z vody/acetónu. Zrazenina sa potom rozpustila vo vode (20 ml), pH sa upravilo na 7,0 pridaním 2N kyseliny chlorovodíkovej a chromatografovala sa na kolóne Sephadex DEAE A-25. Vhodné frakcie sa zlúčili, dialyzovali, a vyzrážali sa dvakrát z vody/acetónu s výťažkom 400 mg požadovanej zlúčeniny. 'H NMR v DMSO δ 7,4-7,8 (ArH), 5,0-5,2 (8 H), 4,13 (1 H), 3,7-4,0 (29 H), 3,7-3,4 (17 H), 3,25 (1 H) ppm. I3C NMR v DMSO δ 129,9 a 127,5 (ArC), 103,3 a 102,9 (Cl a Cľ), 85,0 (C4'), 81,6 (C4’) 73,8 (C3), 73,5 (C2), 72,2 (C5), 70,8 (C5’), 60,6 (C6), 34,3 (C6’) ppm. Elektrosprej MS [M + H]* = 1455,7 a [M + Na]+ = 1477,7.
Príklad 2
6-Mono-deoxy-6-mono-(2-karboxyfenyl)tio-y-cyklodcxtrín, sodná soľ
Hydrid sodný (60 % dispergovaný v oleji, 0,18 g, 4,5 mmol) sa pridal ku kyseline tiosalicylovej (0,34 g, 2,2 mmol) v DMF (25 ml) v jednej dávke a 30 min. sa miešal pri izbovej teplote. K tejto zmesi sa potom pridal surový roztok 6-mono-0-(2’-naftalénsulfonyl)-y-cyklodextrín (2,5 g, 1,45 mmol) v DMF (15 ml) a 24 hodín sa ohrieval na 70 °C. Zmes sa ochladia a reakcia sa pred odparením dosucha zastavila vodou (20 ml). Ku zvyšku sa potom pridala voda a výsledný roztok sa vylial do acetónu (250 ml), aby sa vytvorila zrazenina. Výsledná tuhá látka sa oddelila filtráciou a rozpustila sa vo vode (10 ml) pred chromatografovaním na kolóne Sephadex DEAE A-25 eluovaním s vodou, potom s 0,2N NaOH. Frakcie obsahujúce produkt sa zlúčili, odparili sa do malého objemu a dialyzovali sa (MWCO 1000) výmenou externej vody štyrikrát. Interný roztok sa odparil do malého objemu a vylial sa do acetónu (100 ml). Tuhá látka sa oddelila filtráciou a vysušila sa vo vákuu pri 70 °C, čím sa získala požadovaná zlúčenina (235 mg) vo forme bielej tuhej látky. 'H NMR (D,O) δ 7,50-7,10 (4 H, m, Ar-H), 5,14 (8 H, m, CyD 1-H), 4,16 (1 H, m, CyD 5-H), 3,98-3,85 (26 H, m,
CyD 3,5,2,4,-H), 3,70-3,61 (20 H, m, CyD 2,3,4,6-H), 3,15 (1 H, m, CyD 6-H) ppm; Elektrosprej MS m/z
1477,6 pre [M + Na]+, vypočítané pre C55H83NaO41S M 1455,304.
Príklad 3
6-Per-deoxy-6-per-(3-karboxyfenyl)tio-y-cyklodextrín, sodná soľ
Trifenylfosfin (30,1 g, 15 ekvivalentov) sa rozpustil za miešania v suchom DMF (160 ml). Pridal sa jód (30,5 g, 15,6 ekvivalentov) počas 10 min. za vzniku tepla. Pridal sa potom suchý γ-cyklodextrin (10 g, 7,7 mmol) a zmes sa ohrievala 24 h na teplotu 70 °C. Zmes sa nechala ochladiť, pridal sa do nej metoxid sodný (3,1 g sodíka v 50 ml metanolu) a zmes sa miešala 30 min., vyliala sa na metanol (800 ml) a odparila sa dosucha. Ku zvyšku sa pridala voda (500 ml), tuhá látka sa oddelila filtráciou a premyla sa vodou (3 x 100 ml), potom acetónom (3 x 100 ml) a vysušila sa vo vákuu pri 70 °C, čím sa získal 6-per-dcoxy-6-pe/'-jód-y-cyklodextrín vo forme žltej tuhej látky (16,2 g), ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
Do roztoku kyseliny 3-merkaptobenzoovej (1,0 g, 10 ekvivalentov) v DMF (30 ml) sa pridal 60 %-ný hydrid sodný dispergovaný v oleji (476 mg, 22 ekvivalentov) po častiach počas 30 min. Zmes sa ochladila a pridal sa 6-per-deoxy-6-per-jód-y-cyklodextrín (1,4 g) v DMF (30 ml). Zmes sa potom miešala 24 h pri teplote 70 °C. Zmes sa nechala ochladiť na izbovú teplotu a zastavila sa pridaním vody (20 ml), potom sa odparila do malého objemu. Roztok sa vylial do acetónu (500 ml) a zrazenina sa oddelila filtráciou, rozpustila sa vo vode (20 ml) a dialyzovala sa (MWCO 1000) výmenou externej vody štyrikrát. Interný roztok sa odparil do malého objemu a vylial sa do acetónu (250 ml). Tuhá zrazenina sa oddelila filtráciou a vysušila sa vo vákuu pri 70 °C, čím sa získala požadovaná zlúčenina (1,45 g) vo forme bielej tuhej látky: 'H NMR (D2O) δ 7,77 (8 H, br s, Ar-H), 7,55 (8 H, d, J= 6,0 Hz, Ar-H), 7,71 (16 H, m, Ar-H), 5,16 (8 H, s, CyD 1-H), 4,00-3,94 (16 H, m, CyD 3,5-H), 3,58-3,53 (16 H, m, CyD 4,2-H), 3,43-3,40 (8 H, m, CyD 6-H), 3,24-3,20 (8 H, m, CyD 6-H); elektrosprej m/z 1190,6 pre [M-8Na+6H]2’, vypočítané pre C|o4H]o4Na8048S8 M 2562,39.
Príklad 4
6-Per-deoxy-6-per-(2-karboxyetyl)tio-y-cyklodextrín, sodná soľ
Kyselina 3-merkaptopropiónová (1,22 ml, 14,0 mmol) sa rozpustila v suchom DMF (45 ml) v N2 atmosfére pri izbovej teplote. Do tohto roztoku sa v troch dávkach pridal hydrid sodný (1,23 g, 30,8 mmol, 60 %) a zmes sa miešala ďalších 30 min. Do tejto zmesi sa potom po kvapkách pridal roztok 6-per-deoxy-6-per-jód-y-cyklodextrínu (3,12 g, 1,40 mmol) v 45 ml suchého DMF. Po pridaní sa reakčná zmes ohrievala 12 h na 70 °C. Po ochladení sa do zmesi pridala voda (10 ml) a objem sa in vacuo znížil na 40 ml, a pridal sa eta7 nol (250 ml), aby sa získala zrazenina. Tuhá zrazenina sa oddelila filtráciou a dialyzovala sa 36 h. Objem sa potom in vacuo znížil na 20 ml. Pridal sa etanol a zrazenina sa oddelila filtráciou a vysušila sa, čím sa získala požadovaná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (1,3 g, 43 %). 'H-NMR D2O δ 2,47-2,51 (m, 16 H); 2,84-2,88 (m, 16 H); 3,00-3,02 (t, 8 H); 3,11-3,14 (t, 8 H); 3,62-3,68 (m, 16 H); 3,92-3,97 (m, 8 H); 4,04-4,06 (m, 8 H); 5,19 (m, 8 H) ppm. MS FIA - ión pri 2024,9 m/z.
Príklad 5
Požadovaná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 4 reakciou kyseliny 6-merkaptohexánovej (1,34 g, 0,90 mmol) s 6-per-deoxy-6-per-jód-y-cyklodextrínom. ’H-NMR D2O δ 1,40 (s, 16 H); 1,57-1,64 (m, 32 H); 2,17-2,21 (m, 16 H); 2,67-3,00 (m, 16 H); 2,85-2,90 (m, 8 H); 3,15-3,20 (m, 8 H); 3,52-3,59 (m, 8 H); 3,60-3,63 (m, 8 H); 3,87-3,93 (m, 16 H); 5,16 (s, 8 H) ppm. MS FIA + ióny pri 2362,2, 2213, 2065 a 1919 m/z.
Príklad 6
6-J’er-deoxy-6-per-(3-karboxypropyl)tio-y-cyklodextrín, sodná soľ
Požadovaná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 4 reakciou kyseliny 4-merkaptomaslovej (1,10 g, 0,009 mol) so 6-/>er-deoxy-6-per-jód-y-cyklodextrínom. 'H-NMR D2O δ 1,87-1,88 (m, 16 H); 2,27-2,30 (m, 16 H); 2,67-2,71 (m, 16 H); 2,98-3,00 (m, 8 H); 3,13-3,16 (m, 8 H); 3,61-3,63 (m, 16 H); 3,94-4,03 (m, 16 H); 5,21 (s, 8 H) ppm. MS FIA + ión pri 2138,8 m/z.
Príklad 7
6-Per-deoxy-6-per-karboxymetyltio-y-cyklodextrín, sodná soľ
Hydrid sodný (60 %-ná disperzia, 0,34 g, 8,60 mmol) sa pridal do miešaného roztoku etyl-2-merkaptoacetátu (0,92 ml, 8,40 mmol) v DMF (20 ml) v dusíkovej atmosfére pri izbovej teplote. Po doznení šumenia (15 min.) sa do systému pridal per-6-deoxy-per-6-jód-y-cyklodextrín (2,17 g, 1,00 mmol). Po ďalších 5 min.
sa teplota zvýšila na 70 °C a reakčná zmes sa nechala miešať 17 h. Po ochladení sa DMF odstránil in vacuo. Pridal sa metanol (50 ml) a z roztoku sa pomaly vykryštalizovala krémovo biela tuhá látka. Táto látka sa za odsávania odfiltrovala, premyla sa metanolom a vysušila sa, čím sa získal 6-per-deoxy-6-per-karbetoxy-metyltio-y-cyklodextrín vo forme tuhej látky (1,74 g, 82 %). δΗ (d6-dmso) 4,95-4,85 (8 H, m, 8 x anoméme CH), 4,05 (16 H, q, 8 x CIHCHj), 3,85-3,75 (8 H, m), 3,60-3,50 (8 H, m), 3,40-3,20 (32 H, bs, 8 x x CH2SCH2), 3,20-3,10 (8 H, m), 2,95-2,85 (8 H, m), 1,20 (24 H, t, 8 x CH2CH3).
Do IM roztoku hydroxidu sodného (7 ml) sa pridal 6-per-deoxy-6-per-karb-etoxymetyltio-y-cyklodextrín (1,00 g, 0,47 mmol) a reakcia sa nechala miešať pri izbovej teplote. Po 18 h sa číry roztok dialyzoval 8 h, a voda sa vymieňala (2 1) každé 2 h. Po uplynutí tohto času sa obsah dialyzačných hadičiek vyprázdnil do nádoby a voda sa odparila in vacuo, čím sa získala požadovaná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (0,62 g, 64 %). δΗ (D2O) 5,21 (8 H, d, 8 x anoméme CH), 4,18-4,05 (8 H, m), 4,00 (8 H, dd), 3,78 (8 H, dd), 3,70 (8 H, dd), 3,40 (16 H, dd), 3,20 (8 H, d), 3,02 (8 H, dd). ôc(D2O) 178,1, 101,6, 82,8, 73,0, 72,7, 71,8, 39,0, 34,1 LC/MS TOF 1889 m/z.
Príklad 8
6-Per-deoxy-6-per-(4-karboxyfenyl)tio-y-cyklodextrín, sodná soľ
Do roztoku kyseliny 4-merkaptobenzoovej (856 mg) v DMF (30 ml) sa po častiach pridal 60 %-ný hydrid sodný dispergovaný v oleji (372 mg) počas 30 min. Zmes sa ochladila a v jednej dávke sa pridal per-6-deoxy-per-6-brómo-y-cyklodextrín (1,0 g) a zmes sa miešala 24 h pri 70 °C. Zmes sa nechala ochladiť na izbovú teplotu a reakcia sa zastavila pridaním vody (20 ml), potom sa odparila do malého objemu. Roztok sa vylial do etanolu (250 ml) a zrazenina sa oddelila filtráciou, rozpustila sa vo vode (20 ml) a dialyzovala sa (MWCO 1000) výmenou externej vody štyrikrát. Interný roztok sa odparil do malého objemu a vylial sa do acetónu (250 ml). Tuhá zrazenina sa oddelila filtráciou a vysušila sa vo vákuu pri 70 °C, čím sa získala požadovaná zlúčenina (1,2 g) vo forme bielej tuhej látky. *H NMR (D2O, 343K) δ 7,70 (16 H, d, J = 8,1 Hz, Ar-H), 7,23 (16 h, d, J= 7,3 Hz, Ar-H), 5,15 (8 H, s, CyD 1-H), 4,00-3,96 (16 H, m, CyD 3,5-H), 3,55-3-53 (24 H, m, CyD 6’,4,2-H), 3,15 (8 H, m, CyD 6-H); MALDI-TOF m/z 2383,7 pre [M-Na8+H6], vypočítané pre C104Hl04Na8O48S8 M 2562,39.
Príklad 9
6-F'er-deoxy-6-per-(4-karboxymetylfenyl)tio-y-cyklodextrín, sodná soľ
Do roztoku kyseliny 4-merkaptofenyloctovej (10 ekvivalentov) v DMF (50 ml) sa po častiach pridal 60 %-ný hydrid sodný v oleji (22 ekvivalentov) počas 30 min. Zmes sa ochladila a v jednej dávke sa pridal />er-6-deoxy-per-6-bróm-y-cyklodextrín (1,0 g) a zmes sa miešala 24 h pri 70 CC. Zmes sa nechala ochladiť na izbovú teplotu a reakcia sa zastavila pridaním vody (20 ml), potom sa reakčná zmes odparila do malého objemu. Roztok sa potom vylial do acetónu (250 ml) a zrazenina sa oddelila filtráciou, suspendovala sa vo vode (20 ml) a dialyzovala sa (MWCO 1000) výmenou externej vody štyrikrát. Interný roztok sa odparil do malého objemu a vylial sa do acetónu (250 ml). Tuhá zrazenina sa oddelila filtráciou a vysušila sa vo vákuu pri 70 °C, čím sa získala požadovaná zlúčenina (1,44 g) vo forme bielej tuhej látky. ’H NMR (D2O, 343 K) δ 7,15 (16 H, d, J = 8,0 Hz, Ar-H), 6,99 (16 H, d, J = 8,0 Hz, Ar-H), 4,98 (8 H, s, CyD 1-H), 3,90-3,72 (16 H, m, CyD 3,5-H), 3,51-3,43 (16 H, m, CyD 4,2-H), 3,28 (24 H, m, CH2-Ar, CyD 6’-H), 3,15-3,10 (1 H, m, CyD 6-H); MALDI-TOF m/z 2495,8 pre [M-Na8+H6] vypočítané pre Ci12H|2oNa8048S8 M 2674,6.
Príklad 10
6-Per-deoxy-6-per(3-amidopropyl)tio-Y-cyklodextrín
Do zmesi 6-per-deoxy-6-/>er-tio-y-cyklodextrínu (500 mg; pripravený podľa príkladu 17) a jodidu draselného (5 mg) v DMF (10 ml) sa pridal 4-chlórbutamid (673 mg; Fries a spol., Biochemistry 1975, 14, 5233). Pridal sa uhličitan cézny (1,8 g) a reakčná zmes sa ohrievala cez noc na 60 °C. Výsledná zmes sa vyliala do acetónu, prefiltrovala sa, premyla sa etanolom a vodou a potom sa vysušila in vacuo (118 mg; 16,2 %). ’H NMR (DMSO/D2O) δ 4,9 (1 H, s),3,8 (1 H, m), 3,6 (1 H, m), 3,4 (2 H, m), 3,05 (1 H, m), 2,85 (1 H, m), 2,2 (2 H, m), 1,75 (2 H, m). Elektrosprejové hmotnostné spektrumM-H (m/z) 2105.
Príklad 11
6-/’er-deoxy-6-/?er(5-hydroxy-3-oxa-pentyl)tio-y-cyklodextrín
2-(2-Merkaptoetoxy)etanol (1,4 g, 11,6 mmol) sa rozpustil v DMF (20 ml), miešanie sa začalo pri izbovej teplote v dusíkovej atmosfére. Pridal sa potom per-6-bróm-y-cyklodextrín (2 g, 1,12 mmol) a uhličitan cézny (3,2 g, 9,86 mmol) a výsledná suspenzia sa miešala cez noc pri 60 °C v dusíkovej atmosfére. Po vychladení na izbovú teplotu sa suspenzia vyliala do acetónu (200 ml) a nerozpustný materiál sa oddelil filtráciou, premyl sa acetónom (3 x) a vysušil sa in vacuo. Surový produkt sa rozpustil v deionizovanej vode (20 ml) a dialyzoval sa (10 h). Obsah dialyzačnej membrány sa potom skoncentroval in vacuo, čím sa získal 1 g požadovaného produktu vo forme krémovej tuhej látky. ’H NMR (D2O, 400 MHz): δ 2,81-3,00 (m, 24 H), 3,21-3,31 (d, 8 H), 3,49 (t, 8 H), 3,55-3,75 (m, 56 H), 3,82 (t, 8 H), 3,89 (t, 8 H), 5,11 (d, 8 H). ESI-MS 2175 (M-H)”.
Príklad 12
6-Per-deoxy-6-per[(2(2-karboxybenzoyl)amino)etyl]tio-y-cyklodextrm, sodná soľ
Per-6-merkapto-y-cyklodextrm (1 g, 0,7 mmol; pozri príklad 17) sa rozpustil v DMF (10 ml) a miešanie sa začalo pri izbovej teplote v dusíkovej atmosfére. Pridal sa /V-(2-brómetyl)ftalimid (1,57 g, 6,17 mmol) a uhličitan cézny (2 g, 6,17 mmol) a výsledná suspenzia sa miešala cez noc pri 60 °C v dusíkovej atmosfére. Po ochladení na izbovú teplotu sa DMF odstránil in vacuo a za prudkého miešania sa pridala voda (100 ml).
SK 286282 Β6
Zrazenina sa oddelila filtráciou, premyla sa vodou (3 x) a vysušila sa in vacuo s výťažkom 1,67 g krémovej tuhej látky. Do surového produktu (600 mg) sa potom pridal vodný hydroxid sodný (IM, 20 ml) a výsledný roztok sa miešal cez noc pri izbovej teplote a v dusíkovej atmosfére. Roztok sa potom dialyzoval deionizovanou vodou až do ustálenia pH a obsah dialyzačnej membrány sa vysušil in vacuo s výťažkom 500 mg požadovaného produktu vo forme sklovitej tuhej látky.
Ή NMR (D2O, 400 MHz): δ 2,76-2,96 (m, 24 H), 3,10-3,30 (m, 8 H), 3,35-3,62 (m, 32 H), 3,78-3,95 (m, 16 H), 5,02 (d, 8 H), 7,30-7,62 (m, 32 H);
ESI-MS: 1477 (M-2H)2’.
Príklad 13
6-Per-deoxy-6-per(2-hydroxyetyl)tio-Y-cyklodextrín
Do miešaného roztoku 2-merkaptoetanolu (10,85 g, 10 ekvivalentov) v DMF (500 ml) v dusíkovej atmosfére sa po častiach pridal 60 %-ný hydrid sodný dispergovaný v oleji (11,7 g, 21 ekvivalentov) počas 30 min. Zmes sa miešala 90 min. pri izbovej teplote. Pridal sa /?er-6-deoxy-6-per-bróm-y-cyklodextrín (25,0 g) a zmes sa ohrievala 24 h na 70 °C. Zmes sa nechala ochladiť na izbovú teplotu a reakcia sa zastavila pridaním vody (50 ml), potom sa odparila do malého objemu. Zvyšok sa potom rozmiešal vo vode (100 ml) a vylial sa na metanol/acetón 1 : 1 (500 ml). Vytvorená tuhá látka sa oddelila filtráciou, rozpustila sa vo vode (500 ml) a dialyzovala sa (MWCO 1000), pričom externá voda sa vymenila štyrikrát. Interný roztok sa odparil do malého objemu a potom sa nechal vykryštalizovať z horúcej vody, čím sa získala požadovaná zlúčenina (8,5 g) vo forme bielych krížikových kryštálov.
'H NMR (400 MHz; DMSO) δ 5,91 (16 H, br s, 2,3-OH), 4,92 (8 H, s, 1-H), 4,71 (8 H, t, J 4,4 Hz, SCH2CH2OH), 3,75 [8 H, t, J 8,0 Hz, 3-H (alebo 5-H)], 3,60-3,50 [24 H, m, 5-H (alebo 3-H), SCH2CH2OH], 3,40-3,30 (16 H, m, 4-H, 2-H), 3,08 (8 H, d, J 13,6 Hz, 6-H), 2,82 (8 H, dd, J 13,6, 6,8 Hz, 6-H), 2,66 (16 H, t, J 6,8 Hz, SCH2CH2OH);
m/z (elektrosprej) 1775,4 pre [M-H] , vypočítané pre C^HujSgO^o M 1776,45.
Príprava tejto zlúčeniny podobným spôsobom už bola publikovaná: J. Chem. Soc., Chem. Commun., 203 (1993).
Príklad 14
6-7’er-deoxy-6-per(N-metylamidometyl)tio-y-cyklodextrín
Do miešaného roztoku /V-metylmerkaptoacetamidu (0,58 g, 10 ekvivalentov) v DMF (30 ml)v dusíkovej atmosfére sa po častiach pridal 60 %-ný hydrid sodný dispergovaný v oleji (0,22 g, 10 ekvivalentov počas 30 min. Zmes sa miešala 30 min. pri izbovej teplote. Pridal saper-6-deoxy-6-per-bróm-Y-cyklodextrín (1,0 g) a zmes sa ohrievala 48 h na 60 až 70 °C. Zmes sa nechala ochladiť na izbovú teplotu a reakcia sa zastavila pridaním vody (20 ml), potom sa odparila do malého objemu. Zvyškový roztok sa vylial na etanol (100 ml). Vytvorená tuhá látka sa oddelila filtráciou, rozpustila sa vo vode (200 ml) a dialyzovala sa (MWCO 1000), pričom externá voda bola vymenená štyrikrát. Interný roztok sa odparil do malého objemu a vylial sa na etanol (100 ml). Zrazenina sa oddelila filtráciou a vysušila sa vo vákuu, čím sa získala požadovaná zlúčenina (0,55 g) vo forme bielej tuhej látky.
'H NMR (400 MHz; D2O) δ 5,29 (8 H, d, J 4,0 Hz, 1-H), 4,10 (8 H, br t, J 9,6 Hz, 5-H), 4,05 (8 H, t, J 9,8 Hz, 3-H), 3,83 (8 H, dd, J 10,0, 3,6 Hz, 2-H), 3,74 (8 H, t, J 9,2 Hz, 4-H), 3,58-3,49 [16 H, AB systém,
SK 286282 Β6
SCH2C(O)NHCH3], 3,36 (8 H, br d, J 12,8 Hz, 6-H), 3,07 (8 H, dd, J 14,0 8,4 Hz, 6-H), 2,94 (24 H, s, SCH2C(O)NHCH3);
m/z (elektrosprej) 1991,7 pre [M-H]“, vypočítané pre C72H|2oN8S804l) M 1992,54.
Príklad 15
6-Per-deoxy-6-per(2-karboxypropyl)tio-y-cyklodextrín, sodná soľ
Hydrid sodný (60 %-ný v oleji) (0,44 g) sa pridal k metyl-3-merkapto-2-metyl-propionátu (1,474 g; J. Med. Chem., 1994, 1159) v dimetylformamide (25 ml). Po 30 min. sa pridal per-6-deoxy-per-6-bróm-y-cyklodextrín (2,25 g) rozpustený v dimetylformamide (25 ml). Pridal sa kryštál jodidu sodného a zmes sa ohrievala cez noc na 75 °C. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo a zvyšok sa vykryštalizoval z metanolu, čím vznikol metylester (1,3 g). Hmotnostné spektrum (M-H) 2224;
'H NMR (dmso D6): δ 1,41 (d, 24 H), 2,68 (m, 16 H), 2,80 (m, 16 H), 3,00 (m, 8 H), 3,61 (3, 24 H), 3,79 (m, 8 H), 4,95 (s, 8 H).
Tento produkt sa potom cez noc miešal roztokom hydroxidu sodného (M, 13 ml). Výsledná zmes sa prefiltrovala, dialyzovala do neutrality, a odparila sa do sucha, čím sa získala požadovaná zlúčenina (1,13 g). Hmotnostné spektrum (M-H) 2112;
'H NMR (D2O): δ 1,15 (d, 24 H), 2,5 (m, 8 H), 2,65 (m, 8 H), 2,8-3,1 (m, 24 H), 3,65 (m, 16 H), 4,0 (m, 16 H), 5,2 (s, 8 H).
Príklad 16
6-Per-deoxy-6-/7er(3-karboxypropyl)tio-3-cyklodextrín, sodná soľ
/?er-6-deoxy-per-6-brómo-3-cyklodextrín (2,25 g), metyl-4-merkaptobutyrát (1,7 g; Tetrahedron 1998, 2652), uhličitan cézny (4,24 g) a dimetylformamid (25 ml) sa tri dni spolu miešali a ohrievali. Zmes sa ochladila, vyliala sa do vody a prefiltrovala sa. Tuhá látka sa premyla metanolom a vysušila sa (2,1 g). Táto látka sa miešala cez noc roztokom hydroxidu sodného (M, 21 ml), prefiltrovala sa a filtrát sa dialyzoval do neutrality. Odparil sa dosucha, čím sa získala požadovaná zlúčenina (1,7 g). Hmotnostné spektrum (M-H) 1848,8. 'H NMR (D2O): δ 1,75 (m, 16 H), 2,15 (m, 16 H), 2,6 (m, 16 H), 2,85 (m, 8 H), 3,05 (m, 8 H), 3,55 (m, 16 H), 3,87 (m, 16 H), 5,07 (s, 8 H).
Príklad 17
6-Pe7--deoxy-6-/?er(2-sulfoetyl)tio-y-cyklodextrín, sodná soľ
A: Per-6-deoxy-per-6-tio-y-cyklodextrín jPer-ó-deoxy-per-ó-bróm-y-cyklodextrín (20 g), tiomočovina (13,5 g) a dimetylformamid (100 ml) sa ohrievali spolu počas troch dní na 65 °C a potom sa pridal etanolamin (20 ml) a ohrievanie pokračovalo ešte dve hodiny. Zmes sa ochladila, zriedila sa ľadovou vodou a produkt sa oddelil centrifugovaním. Tuhá látka sa premyla dvakrát vodou a vysušila sa vo vákuu pri 65 °C, čím sa získal tiol (7,34 g). Hmotnostné spektrum (M-H) 1424.
'H NMR (dmso D6): δ 2,82 (m, 8 H), 3,20 (d, 8 H), 3,35 (m, 16 H), 6,65 (t, 8 H), 7,75 (t, 8 H), 5,0 (s, 8 H).
B: 6-Per-deoxy-6-per(2-sulfoetyl)tio-y-cyklodextrín, sodná soľ
Uvedený per-tiol (1 g), sodná soľ kyseliny 2-brómetánsulfónovej (1,42 g), uhličitan cézny (2,2 g) a dimetylformamid (10 ml) sa cez noc miešali a ohrievali na 64 °C. Väčšina rozpúšťadla sa vo vákuu odparila a zvyšok sa rozpustil vo vode. Pridal sa roztok hydrogenuhličitanu sodného (5 % hmotnostných, 5 ml) a roztok sa vodou trikrát dialyzoval. Tento roztok sa odparil dosucha a zvyšok sa rozpustil v roztoku hydrogenuhličitanu sodného (10 ml), dialyzoval a odparil sa ako vyššie. Tento postup sa zopakoval, výsledná tuhá látka sa rozpustila v malom objeme vody a produkt sa vyzrážal metanolom. Produkt sa rozpustil vo vode a odparil sa dosucha, čím sa získala požadovaná zlúčenina (1,18 g). *H NMR (D2O): δ 3,9 (m, 24 H), 3,2 (m, 24 H), 3,553,65 (m, 16 H), 3,9 (m, 8 H), 4,05 (m, 8 H), 5,15 (s, 8 H).
Príklad 18
6-Per-deoxy-6-per(2,2-di(hydroxymetyl)-3-hydroxy-propyl)tio-y-cyklodextrín
Per-6-deoxy-per-6-tio-y-cyklodextrín (500 mg; príklad 17), 3-bróm-2,2-di-hydroxymetylpropanol (670 mg), uhličitan cézny (550 mg) a dimetylformamid (10 ml) sa ohrievali a miešali 35 dní pri 65 °C, až kým LCMS analýza preukázala prekonvertovanie na požadovaný produkt. Zmes sa odparila dosucha, rozpustila sa vo vode, dialyzovala sa proti vode, odparila sa do malého objemu a vyzrážala sa s acetónom. Sušením vo vákuu sa získala požadovaná zlúčenina (550 mg).
Hmotnostné spektrum FIA (M-H) 2369.
*H NMR (D2O): δ 2,84 (m, 16 H), 3,15 (m, 8 H), 3,24 (m, 8 H), 3,69 (s, 64 H), 3,85-4,19 (m, 16 H), 5,25 (s, 8 H).
Príklad 19
6-ŕé’r-deoxy-6-perí3-(tetrazol-5-yl)propyl)tio-y-cyklodextrín, sodná soľ
Per-6-deoxy-/?er-6-tio-y-cyklodextrin (1 g), 4-brómbutyronitril, uhličitan cézny (1 g) a dimetylformamid (10 ml) sa počas víkendu spolu miešali pri 60 °C. Zmes sa ochladila, pridala sa voda a zrazenina sa oddelila centrifugovaním. Po premytí a usušení sa získal per-butyronitril (1,4 g). Tento produkt (1 g), azid sodný (1,3 g) trietylamín hydrochlorid (2,8 g) a dimetylformamid (13 ml) sa spolu miešali a ohrievali 7 dní pri 100 °C. Zmes sa ochladila, zriedila sa vodou, okyslila sa a zrazenina sa odfiltrovala. Zrazenina sa premyla vodou, sonikovala sa s metanolom, oddelila sa centrifugovaním, vysušila a rozpustila sa v roztoku hydroxidu sodného (M, 10 ml), prefiltrovala a dialyzovala sa do neutrality. Tento roztok sa odparil dosucha, čím sa získala požadovaná zlúčenina (600 mg). Hmotnostné spektrum (M-2H) 1152,8.
‘H NMR (D2O); δ 1,95 (m, 16 H), 2,55 (m, 16 H), 2,85 (m, 24 H), 3,05 (d, 8 H), 3,5 (m, 8 H), 3,6 (m, 8 H), 3,9 (m, 16 H), 5,06 (s, 8 H).
Príklad 20
Reverzia neuromuskulárnej blokády u anestetizovaných morčiat in vivo
Samce morčiat kmeňa Dunkin-Hartley (telesná hmotnosť: 600 až 900 g) boli anestetizované intraperitoneálnym (i.p.) podaním pentobarbitonu (10 mg/kg) a uretánu (1000 mg/kg). Po tracheotómii sa zvieratám zaviedlo umelé dýchanie pomocou ventilačného prístroja (Harvard) pre malé zvieratá. Do karotidálnej tepny sa zaviedol katéter na priebežné monitorovanie arteriálneho krvného tlaku a na odoberanie vzoriek krvi na analýzu krvných plynov. Frekvencia tepu bola odvodená od signálu krvného tlaku. Stimuloval sa sedací nerv (pravouhlé pulzy v trvaní 0,5 ms v lOs (0,1 Hz) intervaloch pri supramaximálnom napätí s použitím stimulátora Grass S88) a sila kontrakcií svalu musculus gastrocnemius sa merala s použitím silového transduktora Grass FT03. Kontrakcie, krvný tlak a frekvencia tepu sa zaznamenávali na mnohokanálovom záznamníku Grass 7D. Katétre sa zaviedli do oboch jugulámych žíl. Jeden katéter sa použil na priebežnú infúziu neuromuskulámeho blokujúceho prostriedku. Rýchlosť infúzie neuromuskulámeho blokujúceho prostriedku sa zvýšila, až kým sa nedosiahol rovnovážny blok pri 85 až 90 %. Drahý katéter sa použil na podávanie stúpajúcich dávok reverzného prostriedku. Počas priebežnej infúzie neuromuskulámeho blokujúceho prostriedku sa podávali jednotlivé dávky so stúpajúcou koncentráciou reverzného prostriedku. Na konci experimentu sa nameraná sila svalovej kontrakcie naniesla proti koncentrácii reverzného prostriedku, a s použitím postupov regresnej analýzy sa vypočítala 50 %-ná reverzná koncentrácia.
Výsledky reverzie neuromuskulámeho bloku indukovaného svalovým relaxantom rokuróniumbromidom (Roc), derivátmi 6-merkaptocyklodextrinu z príkladov 1 až 19 sú uvedené v tabuľke 1. Na porovnanie je uvedená aj reverzná aktivita pôvodných zlúčenín, β-cyklodextrínu a y-cyklodextrínu.
Tabuľka 1
Dávka (ED50, (imol.kg1) produkujúca 50 %-nú reverziu rovnovážneho neuro-muskulámeho bloku u anestetizovaných morčiat a koncentrácia pri maximálnej reverzii
| Zlúčenina | ED50 pmol.kg-1 | % max. reverzie pri koncentrácii (pmol.kg-1) |
| γ-cyklodextrín (y-CD) | 4 | 104 (47) |
| β-cyklodextrín (β-CD) | 20 | 93(113) |
| 6-mono-deoxy-6-mono-(4-karboxyfenyl)tio-y-cyklodex- trín, Na soľ (príklad 1) | 0,94 | 102 (8,0) |
| 6-mono-deoxy-6-mono-(2-karboxyfenyl)tio-y-cyklodextrín (príklad 2) | 1,30 | 93(11) |
| 6-per-deoxy-6-per-(3-karboxyfenyl)tio-y-cyklodextrín (príklad 3) | 0,28 | 102(1,28) |
| 6-per-deoxy-6-per-(2-karboxyetyl)tio-y-cyklodextrín, Na soľ (príklad 4) | 0,09 | 97 (0,53) |
| 6-joer-deoxy-6-^er-(5-karboxyfenyl)tio-y-cyklodextrín, Na soľ (príklad 5) | 0,74 | 78 (2,5) |
| 6-per-deoxy-6-/?er-(3-karboxypropyl)tio-y-cyklodextrín, Na soľ (príklad 6) | 0,09 | 108 (0,48) |
| 6-per-deoxy-6-^er-karboxymetyltio-y-cyklodextrín, Na soľ (príklad 7) | 0,21 | 88 (1,92) |
| 6-/?er-deoxy-6-per-(4-karboxyfenyl)tio-y-cyklodextrín, Na soľ (príklad 8) | 0,10 | 95 (0,48) |
| 6-per-deoxy-6-per-(4-karboxyfenylmetyl)tio-y-cyklodextrín, Na soľ (príklad 9) | 0,13 | 100 (0,50) |
| 6-per-deoxy-6-per-(3-amidopropyl)tio-y-cyklodextrín(pri- klad 10) | 0,57 | 94 (33) |
| 6-per-deoxy-6-j>er-(5-hydroxy-3-oxa-pentyl)tio-y-cyklodextrín (príklad 11) | 0,47 | 92 (2,1) |
| 6-per-deoxy-6-/>er-[(2(2-karboxybenzoyl)-amino)etyl]tio- -γ-cyklodextrín, Na soľ (príklad 12) | 0,085 | 95 (0,48) |
| 6-per-deoxy-6-per-(2-hydroxyetyl)tio-y-cyklodextrín (príklad 13) | 0,20 | 96 (2,0) |
| Zlúčenina | ed50 pmol.kg1 | % max. reverzie pri koncentrácii (pmol.kg1) |
| 6-per-deoxy-6-pcv-(V-metylamidometyl)tio-y-cyklodextrín (príklad 14) | 1,54 | 102 (7,3) |
| 6-per-deoxy-6-per-(2-karboxypropyl)tio-y-cyklodextrín, Na soľ (príklad 15) | 0,10 | 103 (0,48) |
| 6-per-deoxy-6-per-(3-karboxypropyl)tio-P-cyklodextrín, Na soľ (príklad 16) | 0,5 | 100 (3,2) |
| 6-per-deoxy-6-per-(2-sulfoetyl)tio-y-cyklo-dextrín, Na soľ (príklad 17) | 0,055 | 106(1,7) |
| 6-per-deoxy-6-per-(2,2-di(hydroxymetyl)-3-hydroxypro- pyl)tio-y-cyklodextrín (príklad 18) | 2,9 | 63 (4,9) |
| 6-per-deoxy-6-per-(3-tetrazol-5-yl)propyl)tio-y-cyklodextrín, Na soľ (príklad 19) | 0,22 | 109(1,2) |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
1. Deriváty 6-merkaptocyklodextrínu všeobecného vzorca (I)
0), v ktorom m je 0 až 7 a n je 1 až 8 a m + n = 7 alebo 8;
R je (Ci.6)alkylén, voliteľne substituovaný 1 až 3 OH skupinami, alebo (CH2)o-fenylén-(CH2)p;
o a p sú nezávisle od seba 0 až 4;
X je COOH, CONHR1, NHCOR2, SO2OH, PO(OH)2, O(CH2-CH2-O)q-H, OH alebo tetrazol-5-yl;
R1 je H alebo (C^jalkyl;
R2 je karboxyfenyl;
Q je 1 až 3 ;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli;
s výnimkou
6-per-deoxy-6-per-(2-hydroxyetyltio)-P-cyklodextrmu;
6-mono-deoxy-6-mono-(2-hydroxyetyltio)-P-cyklodextrínu;
6-per-deoxy-6-per-(2-hydroxyetyltio)-7-cyklodextrínu;
6-per-deoxy-6-per-(karboxymetyltio)-P-cyklodextrínu;
6-mono-deoxy-6-mono-(karboxymetyltio)-P-cyklodextrínu;
6A,6B-dideoxy-6 A,6B-bis [(o-karboxyfenyl)tio] - β-cyklodextrínu;
6A,6B-dideoxy-6A,6B-bis(karboxymetyltiol)-P-cyklodextrínu; a 6-per-deoxy-6-per-(2,3-dihydroxypropyltio)-P-cyklodextrínu.
2. Deriváty 6-merkaptocyklodextrínu podľa nároku 1, v ktorom R, m a n sú určené v nároku 1 a X je COOH alebo SO2OH, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
3. Deriváty 6-merkaptocyklodextrínu podľa nároku 1, v ktorom m je 0, n je 8, R je (Cj^jalkylén alebo (CH2)0-fenylén-(CH2)p, o a p sú nezávisle od seba 0 až 4, a X je COOH alebo SO2OH, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
4. Deriváty 6-merkaptocyklodextrínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 vybrané zo skupiny, ktorá zahrnuje:
6-per-deoxy-6-per-(2-karboxyetyl)tio-y-cyklodextrín;
6-per-deoxy-6-per-(3-karboxypropyl)tio-y-cyklodextrín;
6-pe7-deoxy-6-per-(4-karboxyfenyl)tio-y-cyklodextrín;
6-per-deoxy-6-per-(4-karboxyfenylmetyl)tio-y-cyklodextrín;
6-/?e7-deoxy-6-per-(2-karboxypropyl)tio-y-cyklodextrín; a
6-per-deoxy-6-/?er-(2-sulfoetyl)tio-y-cyklodextrín;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
5. Deriváty 6-merkaptocyklodextrínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie na terapiu.
6. Použitie derivátov 6-merkaptocyklodextrinu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu lieku na parenterálne podanie na reverziu neuromuskulámeho bloku indukovaného liekom.
7. Súprava na poskytnutie neuromuskulámeho bloku a jeho reverziu, vyznačujúca sa tým, že obsahuje: (a) neuromuskulámy blokujúci prostriedok, a (b) derivát 6-merkaptocyklodextrínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
8. Súprava podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že neuro-muskulámy blokujúci prostriedok sa volí zo skupiny pozostávajúcej z rokurónia, vekurónia, pankurónia, rapakurónia, mivakúria, (cw)atrakúria, tubokurarínu a suxametónia.
9. Súprava podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že neuro-muskulárym blokujúcim prostriedkom je rokurónium.
10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát 6-merkaptocyklodextrínu všeobecného vzorca (I)
CH20H
H OH v ktorom m je 0 až 7 a n je 1 až 8 a m + n = 7 alebo 8;
Rje (C|.6)alkylén, voliteľne substituovaný 1 až 3 OH skupinami, alebo (CH2)0-fenylén-(CH2)p;
o a p sú nezávisle od seba 0 až 4;
X je COOH, CONHR1, NHCOR2, SO2OH, PO(OH)2, O(CH2-CH2-O)q-H, OH alebo tetrazol-5-yl;
R1 je H alebo (Cujalkyl;
R2 je karboxyfenyl;
q je 1 až 3;
alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, spolu s farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami.
11. Deriváty 6-merkaptocyklodextrínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie na reverziu liekom indukovaného neuromuskulámeho bloku u pacienta.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99309558 | 1999-11-29 | ||
| PCT/EP2000/011789 WO2001040316A1 (en) | 1999-11-29 | 2000-11-23 | 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7262002A3 SK7262002A3 (en) | 2002-11-06 |
| SK286282B6 true SK286282B6 (sk) | 2008-06-06 |
Family
ID=8241767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK726-2002A SK286282B6 (sk) | 1999-11-29 | 2000-11-23 | Deriváty 6-merkaptocyklodextrínu, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, súprava s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | USRE44733E1 (sk) |
| EP (1) | EP1259550B1 (sk) |
| JP (2) | JP3880041B2 (sk) |
| KR (1) | KR100716524B1 (sk) |
| CN (1) | CN1188428C (sk) |
| AR (1) | AR026605A1 (sk) |
| AT (1) | ATE288450T1 (sk) |
| AU (1) | AU776536B2 (sk) |
| BE (1) | BE2008C047I2 (sk) |
| BR (1) | BRPI0015947B8 (sk) |
| CA (1) | CA2390463C (sk) |
| CO (1) | CO5251450A1 (sk) |
| CY (1) | CY2008018I2 (sk) |
| CZ (1) | CZ298206B6 (sk) |
| DE (2) | DE122008000068I2 (sk) |
| DK (1) | DK1259550T3 (sk) |
| ES (1) | ES2237496T3 (sk) |
| FR (1) | FR08C0052I2 (sk) |
| HK (1) | HK1049489A1 (sk) |
| HU (1) | HU227451B1 (sk) |
| IL (1) | IL149423A0 (sk) |
| LU (1) | LU91501I2 (sk) |
| MX (1) | MXPA02004940A (sk) |
| NL (1) | NL300356I2 (sk) |
| NO (2) | NO328790B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ518752A (sk) |
| PE (1) | PE20010902A1 (sk) |
| PL (1) | PL203012B1 (sk) |
| PT (1) | PT1259550E (sk) |
| RU (1) | RU2260013C2 (sk) |
| SK (1) | SK286282B6 (sk) |
| TW (1) | TWI242015B (sk) |
| WO (1) | WO2001040316A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200203538B (sk) |
Families Citing this family (76)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6744471B1 (en) * | 1997-12-05 | 2004-06-01 | Olympus Optical Co., Ltd | Electronic camera that synthesizes two images taken under different exposures |
| TWI242015B (en) | 1999-11-29 | 2005-10-21 | Akzo Nobel Nv | 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block |
| EP1629845A3 (en) * | 2000-11-02 | 2006-03-22 | Akzo Nobel N.V. | Use of cortisol-sequestering agents for the treatment of hypercortisolaemia related disorders |
| CA2543443A1 (en) | 2003-10-31 | 2005-05-12 | The University Of Kansas | Sulfoalkyl ether-alkyl ether cyclodextrin derivatives |
| EP1735326A4 (en) | 2004-01-29 | 2011-04-20 | Pinnacle Pharmaceuticals | BETA-CYCLODEXTRIN DERIVATIVES AND THEIR USE AGAINST LETHAL TOXIN OF ANTHRAX |
| SI2708225T1 (sl) | 2004-04-23 | 2019-05-31 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Formulacija DPI, ki vsebuje sulfoalkil eter ciklodekstrin |
| WO2006083678A2 (en) | 2005-01-28 | 2006-08-10 | Pinnacle Pharmaceuticals, Inc. | β-CYCLODEXTRIN DERIVATIVES AS ANTIBACTERIAL AGENTS |
| US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
| PL2335707T3 (pl) | 2005-10-26 | 2015-10-30 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Kompozycje eteru sulfoalkilowego cyklodekstryny i sposoby ich wytwarzania |
| US20090069412A1 (en) * | 2007-09-09 | 2009-03-12 | Protia, Llc | Deuterium-enriched sugammadex |
| US7635773B2 (en) | 2008-04-28 | 2009-12-22 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions |
| US7938283B2 (en) * | 2008-06-20 | 2011-05-10 | Grainpro, Inc. | System and method for hermetic storage of agricultural commodities during shipping |
| WO2010053487A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Composition containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and latanoprost |
| CN101591402B (zh) * | 2009-05-05 | 2011-11-30 | 杭州奥默医药技术有限公司 | 6-脱氧砜类环糊精衍生物及其制备方法 |
| US8492538B1 (en) | 2009-06-04 | 2013-07-23 | Jose R. Matos | Cyclodextrin derivative salts |
| DE102010012281A1 (de) * | 2010-03-22 | 2011-09-22 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend substituiertes 6-Deoxy-6-sulfanylcyclodextrin |
| CN101864003B (zh) * | 2010-06-11 | 2012-05-02 | 漆又毛 | 一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法 |
| ES2551585T3 (es) * | 2010-08-25 | 2015-11-20 | Davuluri, Ramamohan Rao | Procedimiento mejorado para la preparación de Sugammadex |
| CN102060941B (zh) | 2010-11-26 | 2012-12-26 | 漆又毛 | 6-脱氧α-氨基酸衍生物环糊精及制备和应用 |
| CN104271605B (zh) | 2012-02-15 | 2017-07-25 | 锡德克斯药物公司 | 环糊精衍生物的制造方法 |
| RU2747757C2 (ru) | 2012-02-28 | 2021-05-13 | Сидекс Фармасьютикалс, Инк. | Композиции алкилированного циклодекстрина и способы их получения и применения |
| JP5892847B2 (ja) * | 2012-04-27 | 2016-03-23 | Ｄｏｗａホールディングス株式会社 | シクロデキストリンとシリカ含有物質との複合材料、及びその製造方法、並びにガス吸着剤 |
| GB201211153D0 (en) * | 2012-06-22 | 2012-08-08 | Farmhispania | Pharmaceutical compositions |
| MY181829A (en) | 2012-10-22 | 2021-01-08 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same |
| WO2014125501A1 (en) | 2013-02-14 | 2014-08-21 | Neuland Laboratories Limited | An improved process for preparation of sugammadex sodium |
| WO2015179963A1 (en) | 2014-05-29 | 2015-12-03 | Uti Limited Partnership | Cyclodextrin-based polyanionic and non-ionic dendrimers |
| CN107073007A (zh) | 2014-06-26 | 2017-08-18 | 丸石制药株式会社 | 具有改进的稳定性的罗库溴铵制剂 |
| CN105348412B (zh) * | 2014-08-22 | 2018-06-05 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种舒更葡糖钠的纯化方法 |
| JP6914188B2 (ja) | 2014-08-22 | 2021-08-04 | サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 分画アルキル化シクロデキストリン組成物ならびにその調製方法および使用方法 |
| MX2017011966A (es) | 2015-03-19 | 2018-06-06 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Composiciones que contienen silimarina y sulfoalquil eter ciclodextrina y metodos de uso de las mismas. |
| CN104844732B (zh) * | 2015-03-27 | 2017-05-03 | 山东滨州智源生物科技有限公司 | 一种舒更葡糖钠的制备方法 |
| AU2015390471A1 (en) * | 2015-04-08 | 2017-11-09 | John KLASSEN | Pharmaceutical compositions of polyanionic and non-ionic cyclodextrin-based dendrimers and uses thereof |
| JP6946275B2 (ja) * | 2015-05-29 | 2021-10-06 | ラクシュミ・プラサド・アラパルティＬａｋｓｈｍｉ Ｐｒａｓａｄ ＡＬＡＰＡＲＴＨＩ | スガマデクスおよびその中間体の製造方法 |
| CN104922693A (zh) * | 2015-06-19 | 2015-09-23 | 南开大学 | 一种阴离子型环糊精与抗癌药物包合物及制备方法 |
| EP3359578A4 (en) * | 2015-10-07 | 2019-05-15 | UTI Limited Partnership | MULTIFUNCTIONAL POLYANIONIC CYCLODEXTRIN DENDRIMERS |
| CN108291057B (zh) | 2015-11-25 | 2021-07-13 | 费森尤斯卡比依普莎姆有限责任公司 | 全氯代-γ-环糊精的晶体形式 |
| KR102251673B1 (ko) * | 2015-11-25 | 2021-05-13 | 프레제니우스 카비 입섬 에스. 알. 엘. | 슈감마덱스 및 이의 중간체 제조를 위한 개선된 방법 |
| EP3733717A3 (en) | 2016-03-22 | 2020-12-30 | Fresenius Kabi iPSUM S.r.l. | An improved process for the preparation of sugammadex |
| PT3448395T (pt) * | 2016-04-29 | 2020-06-01 | Alveron Pharma B V | Ciclodextrinas como pró-coagulantes |
| ES2915423T3 (es) | 2016-06-23 | 2022-06-22 | Synthon Bv | Proceso de preparación de sugammadex |
| US20180016359A1 (en) * | 2016-06-29 | 2018-01-18 | Beijing Creatron Institute Of Pharmaceutical Research Co., Ltd. | Sugammadex preparation and purification method |
| US10526422B2 (en) | 2016-06-29 | 2020-01-07 | Beijing Creatron Institute Of Pharmaceutical Research Co., Ltd. | Process for preparation and purification of Sugammades sodium |
| CN107778383B (zh) | 2016-08-24 | 2020-03-10 | 王炳永 | 一种舒更葡糖钠的精制方法 |
| US10385142B2 (en) | 2017-01-23 | 2019-08-20 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Method for preparing sugammadex sodium |
| US20180318249A1 (en) | 2017-05-03 | 2018-11-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Composition containing cyclodextrin and busulfan |
| CN109021148B (zh) * | 2017-06-08 | 2020-11-10 | 天津科伦药物研究有限公司 | 一种制备舒更葡糖钠的方法 |
| US10442871B2 (en) * | 2017-06-22 | 2019-10-15 | Lawrence Livermore National Security, Llc | Modified cyclodextrins for the selective sequestration of fentanyl related compounds and uses thereof |
| ES2761899T3 (es) | 2017-06-30 | 2020-05-21 | Synthon Bv | Proceso para preparar Sugammadex |
| TWI703163B (zh) * | 2017-08-23 | 2020-09-01 | 台耀化學股份有限公司 | 舒更葡糖鈉之製備方法及其晶型 |
| US10233263B1 (en) * | 2017-08-23 | 2019-03-19 | Formosa Laboratories, Inc. | Method for preparation of sugammadex sodium |
| CN107892727B (zh) * | 2017-11-27 | 2019-12-24 | 合肥博思科创医药科技有限公司 | 一种舒更葡糖钠的纯化方法 |
| US11104746B2 (en) | 2017-11-27 | 2021-08-31 | Medichem, S.A. | Process for the synthesis of a cyclodextrin derivative |
| EP3775026B1 (en) | 2018-04-06 | 2022-03-16 | Synthon B.V. | Purification of sugammadex |
| KR102054228B1 (ko) | 2018-05-28 | 2019-12-10 | 연성정밀화학(주) | 슈가마덱스 나트륨염의 제조방법 |
| MX2020013117A (es) * | 2018-06-07 | 2021-02-18 | Merck Sharp & Dohme Llc | Procesos para la preparacion de sugammadex. |
| CN110615860A (zh) * | 2018-06-20 | 2019-12-27 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种舒更葡糖钠的纯化方法 |
| EP3830184A1 (en) | 2018-08-02 | 2021-06-09 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Solid state forms of sugammadex sodium |
| US11845811B2 (en) | 2018-09-20 | 2023-12-19 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of Sugammadex sodium and its novel polymorphic form |
| CA3112872A1 (en) | 2018-09-27 | 2020-04-02 | Werthenstein Biopharma Gmbh | Novel crystalline forms of sugammadex |
| JP6950966B2 (ja) * | 2018-11-01 | 2021-10-13 | 丸石製薬株式会社 | スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤及びその製造方法 |
| CN109438591B (zh) * | 2018-12-29 | 2021-02-09 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 舒更葡糖钠的制备工艺 |
| CN109824800A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-05-31 | 鼎元(天津)生物医药科技有限公司 | 一种选择性肌松拮抗药舒更葡萄糖钠的制备方法 |
| US20220169753A1 (en) | 2019-03-29 | 2022-06-02 | Hospira, Inc. | An improved process for preparation of sugammadex acid and sugammadex sodium |
| CN111978435B (zh) | 2019-05-22 | 2021-05-25 | 合肥博思科创医药科技有限公司 | 一种高纯度舒更葡糖钠的制备方法 |
| US11324692B2 (en) | 2019-07-03 | 2022-05-10 | Galenicum Health S.L.U. | Method to prepare pharmaceutical compositions of suggamadex |
| US20220273517A1 (en) | 2019-08-30 | 2022-09-01 | Terumo Kabushiki Kaisha | Injection formulation |
| RU2724900C1 (ru) * | 2019-10-24 | 2020-06-26 | Маруиси Фармасьютикал Ко., Лтд. | Препарат рокурония с улучшенной стабильностью |
| CN111019016B (zh) * | 2019-12-27 | 2022-02-18 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种舒更葡糖钠杂质的合成方法 |
| US20230167203A1 (en) | 2020-02-28 | 2023-06-01 | Medichem, S.A. | Method for drying sugammadex |
| CN111714459B (zh) * | 2020-06-18 | 2022-06-14 | 广州瑞尔医药科技有限公司 | 一种注射用舒更葡糖钠粉针剂及其制备方法 |
| US11097023B1 (en) | 2020-07-02 | 2021-08-24 | Par Pharmaceutical, Inc. | Pre-filled syringe containing sugammadex |
| EP3932391A1 (en) | 2020-07-03 | 2022-01-05 | Galenicum Health S.L.U. | Method to prepare pharmaceutical compositions |
| US11446325B2 (en) * | 2020-09-30 | 2022-09-20 | Cyclolab Cyclodextrin Research And Development Laboratory Ltd. | Cyclodextrin derivatives in the treatment or prevention of lysosomal neurodegenerative diseases |
| US11945788B2 (en) | 2021-06-07 | 2024-04-02 | Nuray Chemicals Private Limited | Process for preparing pitolisant hydrochloride and solid-state forms thereof |
| CN113637097A (zh) * | 2021-08-10 | 2021-11-12 | 北京恒创星远医药科技有限公司 | 6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精晶体及其制备方法和应用 |
| CN115708777A (zh) | 2021-08-19 | 2023-02-24 | 北京费森尤斯卡比医药有限公司 | 包含巯基环糊精衍生物或其可药用盐的包装药品和保存方法 |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3929813A (en) | 1973-12-26 | 1975-12-30 | Interx Research Corp | Novel pro-drug derivatives of pyridinium aldoxime type cholinesterase reactivators and process for preparing same |
| JPS52108027A (en) | 1976-03-09 | 1977-09-10 | Rikagaku Kenkyusho | Anticarcinogen |
| US4816462A (en) | 1982-05-18 | 1989-03-28 | Nowicky Wassili | Method for diagnosing and for the therapeutic treatment of tumors and/or infectious diseases of different types with alkaloid-compounds |
| HU194858B (en) | 1982-12-03 | 1988-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1196033B (it) | 1984-02-22 | 1988-11-10 | Chiesi Farma Spa | Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche |
| US4727064A (en) | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
| GB8506792D0 (en) | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
| GB8613688D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| JPH0819004B2 (ja) | 1986-12-26 | 1996-02-28 | 日清製粉株式会社 | 徐放性医薬製剤 |
| HU201783B (en) | 1987-10-13 | 1990-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing partially methylized carboxy-acyl-beta-cyclodextrines and salts |
| US5017566A (en) | 1987-12-30 | 1991-05-21 | University Of Florida | Redox systems for brain-targeted drug delivery |
| US5002935A (en) | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
| US5173481A (en) | 1989-04-03 | 1992-12-22 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Preparation of specifically substituted cyclodextrins |
| DK0465535T3 (da) | 1989-04-03 | 1999-03-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Regioselektive substitutioner i cyclodextriner |
| EP0447171B1 (en) * | 1990-03-15 | 1994-11-02 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Polysulfate of cyclodextrin derivative and process for preparing the same |
| US5180716A (en) * | 1990-08-01 | 1993-01-19 | The Regents Of The University Of California | Cyclodextrin complexes for neuraxial administration of drugs |
| JP2556236B2 (ja) | 1991-08-29 | 1996-11-20 | 田辺製薬株式会社 | β−シクロデキストリン誘導体のポリ硫酸エステル及びその製法 |
| US5840881A (en) | 1992-11-27 | 1998-11-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composition containing a water-insoluble or slightly water-soluble compound with enhanced water-solubility |
| US5767112A (en) | 1994-10-21 | 1998-06-16 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Muscle relaxant pharmaceutical compositions |
| AU708107B2 (en) | 1994-11-04 | 1999-07-29 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Method for treating animals |
| GB2307176A (en) * | 1995-11-15 | 1997-05-21 | Todd Selwyn Everest | Anti-inflammatory clathrating agents for topical use |
| US5935941A (en) | 1997-10-24 | 1999-08-10 | Pitha; Josef | Alkylations of cyclodextrins leading to derivatives which have a ridgidly extended cavity |
| US5834446A (en) * | 1996-06-21 | 1998-11-10 | Queen's University At Kingston | Nerve process growth modulators |
| JP4249282B2 (ja) | 1998-02-27 | 2009-04-02 | 日本食品化工株式会社 | 新規シクロデキストリン誘導体及びその製造方法 |
| DE69942317D1 (de) | 1998-05-29 | 2010-06-10 | Neurosciences Res Found | Schmerzlinderung mit anandamide |
| WO2001012202A2 (en) | 1999-08-13 | 2001-02-22 | Akzo Nobel N.V. | Use of chemical chelators as reversal agents for drug-induced neuromuscular block |
| TWI242015B (en) | 1999-11-29 | 2005-10-21 | Akzo Nobel Nv | 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block |
| US20020111377A1 (en) | 2000-12-22 | 2002-08-15 | Albany College Of Pharmacy | Transdermal delivery of cannabinoids |
| WO2002064635A1 (en) | 2001-02-14 | 2002-08-22 | Akzo Nobel N.V. | 2-alkylated-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block |
| TW200402417A (en) | 2002-06-21 | 2004-02-16 | Akzo Nobel Nv | 1-[(Indol-3-yl)carbonyl]piperazine derivatives |
-
2000
- 2000-11-08 TW TW089123585A patent/TWI242015B/zh active
- 2000-11-23 US US13/432,742 patent/USRE44733E1/en active Active
- 2000-11-23 DE DE122008000068C patent/DE122008000068I2/de active Active
- 2000-11-23 AT AT00993261T patent/ATE288450T1/de active
- 2000-11-23 HU HU0203755A patent/HU227451B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-11-23 WO PCT/EP2000/011789 patent/WO2001040316A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-23 CZ CZ20021814A patent/CZ298206B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 US US10/148,307 patent/US6670340B1/en not_active Ceased
- 2000-11-23 DE DE60017947T patent/DE60017947T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 PT PT00993261T patent/PT1259550E/pt unknown
- 2000-11-23 SK SK726-2002A patent/SK286282B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 IL IL14942300A patent/IL149423A0/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-11-23 ES ES00993261T patent/ES2237496T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 AU AU54380/01A patent/AU776536B2/en not_active Expired
- 2000-11-23 EP EP00993261A patent/EP1259550B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 CA CA002390463A patent/CA2390463C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 KR KR1020027006871A patent/KR100716524B1/ko active IP Right Review Request
- 2000-11-23 CN CNB00816360XA patent/CN1188428C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 JP JP2001541070A patent/JP3880041B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 DK DK00993261T patent/DK1259550T3/da active
- 2000-11-23 NZ NZ518752A patent/NZ518752A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 BR BRPI0015947-6 patent/BRPI0015947B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 PL PL356097A patent/PL203012B1/pl unknown
- 2000-11-23 RU RU2002117302/04A patent/RU2260013C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-11-23 MX MXPA02004940A patent/MXPA02004940A/es active IP Right Grant
- 2000-11-27 AR ARP000106216A patent/AR026605A1/es active IP Right Grant
- 2000-11-28 PE PE2000001269A patent/PE20010902A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-11-28 CO CO00090982A patent/CO5251450A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-05-03 ZA ZA200203538A patent/ZA200203538B/en unknown
- 2002-05-28 NO NO20022522A patent/NO328790B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-05 HK HK03101625A patent/HK1049489A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-06-23 US US10/603,355 patent/US6949527B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-07-18 JP JP2006195089A patent/JP4563972B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-08-06 NL NL300356C patent/NL300356I2/nl unknown
- 2008-11-25 CY CY200800018C patent/CY2008018I2/el unknown
- 2008-11-26 LU LU91501C patent/LU91501I2/xx unknown
- 2008-12-10 BE BE2008C047C patent/BE2008C047I2/fr unknown
- 2008-12-30 FR FR08C0052C patent/FR08C0052I2/fr active Active
-
2010
- 2010-11-10 NO NO2010019C patent/NO2010019I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK286282B6 (sk) | Deriváty 6-merkaptocyklodextrínu, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, súprava s ich obsahom a ich použitie | |
| JP4313041B2 (ja) | ２−アルキル化−シクロデキストリン誘導体：薬物性神経筋遮断に対する拮抗薬 | |
| US20100075938A1 (en) | Use of Chemical Chelators as Reversal Agents for Drug-Induced Neuromuscular Block | |
| CZ289746B6 (cs) | Ve vodě rozpustná sůl nimesulidu, způsob její přípravy, vodný roztok, jenľ ji obsahuje, kombinace zaloľené na nimesulidu a jejich pouľití | |
| AU2014224249B2 (en) | Prodrugs of multifunctional nitroxide derivatives and uses thereof | |
| HU226370B1 (en) | Carbohydrate derivatives with antithrombotic activity and pharmaceutical compositions contg. them | |
| KR20190141244A (ko) | 사이클로덱스트린 및 부설판을 함유하는 조성물 | |
| PT94219A (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo carbamazepina | |
| US20110212907A1 (en) | Hexadecasaccharides with antithrombotic activity, including a covalent bond and an amino chain |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: MSD OSS B.V., OSS, NL Free format text: FORMER OWNER: N.V. ORGANON, OSS, NL Effective date: 20120326 |
|
| SPCT | Transfer of rights of an spc |
Owner name: MSD OSS B.V., OSS, NL Free format text: PRODUCT NAME: SUGAMMADEX; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/08//466/001-002 20080725; FORMER OWNER: N. V. ORGANON, OSS, NL Spc suppl protection certif: 5007-2008; DO 74 Filing date: 20081216 Extension date: 20230725 Effective date: 20120326 |
|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME B.V., BN HAARLEM, NL Free format text: FORMER OWNER: ORGANON BIOSCIENCES NEDERLAND B.V., AB OSS, NL Effective date: 20130729 Owner name: ORGANON BIOSCIENCES NEDERLAND B.V., AB OSS, NL Free format text: FORMER OWNER: MSD OSS B.V., OSS, NL Effective date: 20130729 |
|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20201123 |