JP2003515623A - ６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体：薬物誘導神経筋遮断回復薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ｍが０〜７、およびｎが１〜８およびｍ＋ｎ＝７または８であり；Ｒが、場合によっては１〜３個のＯＨ基で置換された（Ｃ_１〜６）アルキレン、または（ＣＨ_２）_ｏ−フェニレン−（ＣＨ_２）_ｐであり；ｏおよびｐが、独立して０〜４であり；Ｘが、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ_１、ＮＨＣＯＲ_２、ＳＯ_２ＯＨ、ＰＯ（ＯＨ）_２、Ｏ（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｑ−Ｈ、ＯＨまたはテトラゾール−５−イル；Ｒ_１が、Ｈまたは（Ｃ_１〜３）アルキル；Ｒ_２が、カルボキシフェニル；ｑが、１〜３である一般式（Ｉ）を有する６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体または製剤上許容できるその塩を開示する。該６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体は、薬物誘導神経筋遮断の拮抗における使用に極めて好適である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体、薬物誘導神経筋遮断
の回復用製剤へのそれらの使用、および神経筋遮断およびその回復を提供するキ
ットに関する。

【０００２】 神経筋遮断薬（ＮＭＢＡ、筋弛緩剤とも呼ぶ）は、麻酔剤投与中に日常的に使
用されて気管内挿管を容易にし、随意筋または反射筋の動きによる妨害を受ける
ことなく体腔、特に腹部、胸部に対する外科手術の利用を可能にする。ＮＭＢＡ
類はまた、集中治療を受けている重症患者の介護に用いられ、鎮静剤および鎮痛
剤だけでは不適切であることが判明した場合に、機械呼吸の受け入れを容易にし
、電気ショック療法の治療に関連する激しい筋肉運動を防止する。

【０００３】 それらの作用機序に基づいて、ＮＭＢＡ類は二つのカテゴリー、すなわち脱分
極性および非脱分極性に分けられる。脱分極性神経筋遮断薬は、内在性神経伝達
物質のアセチルコリンと同様な方法で、神経筋接合部におけるニコチン性アセチ
ルコリン受容体（ｎＡＣｈＲｓ）に結合する。それらは、線維束性収縮として知
られている収縮を生じて、イオンチャンネルの最初の開口を刺激する。しかし、
アセチルコリンエステラーゼによるアセチルコリンの極めて迅速な加水分解と比
較して、これらの薬物は、コリンエステラーゼ酵素により比較的ゆっくりとしか
分解されないので、それらは、アセチルコリンよりもはるかに長い期間結合し、
神経筋の終板の持続的脱分極およびこれによる神経筋遮断を生じさせる。スクシ
ニルコリン（スクサメトニウム）は、脱分極性ＮＭＢＡの最もよく知られた例で
ある。

【０００４】 非脱分極性神経筋遮断薬は、筋肉ｎＡＣｈＲｓへの結合に関し、アセチルコリ
ンと競合するが、脱分極性ＮＭＢＡ類と違って、それらはこのチャンネルを活性
化しない。それらは、アセチルコリンによる該チャンネルの活性化を遮断して、
それにより細胞膜の脱分極を防止し、その結果、筋肉は弛緩性となる。臨床使用
のＮＭＢＡ類の大部分は、非脱分極性カテゴリーに属する。これらには、ツボク
ラリン、アトラクリウム、（シス）アトラクリウム、ミバクリウム、パンクロニ
ウム、ベクロニウム、ロクロニウムおよびラパクロニウム（Ｏｒｇ９４８７）が
挙げられる。

【０００５】 手術終了時または集中治療期間において、ＮＭＢＡ類の拮抗薬は、筋肉機能の
回復を助長するために患者に投与することが多い。最も一般に用いられる回復剤
（ｒｅｖｅｒｓａｌ ａｇｅｎｔ）は、ネオスチグミン、エドロホニウムおとび
ピリドスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）の阻害剤であ
る。これら薬物の作用機序は、アセチルコリンの分解を阻害することにより、神
経筋接合部におけるアセチルコリン濃度を増加させるので、それらは、スクシニ
ルコリンなどの脱分極性ＮＭＢＡ類の拮抗に適さない。神経伝達物質のアセチル
コリンに関与する全シナプス（体性および自律性）に対する神経伝達性がこれら
の薬剤により高まることから、回復剤としてＡＣｈＥ阻害剤を使用することは選
択性に関する問題を生じる。この非選択性は、ムスカリン性およびニコチン性ア
セチルコリン受容体の非選択的活性化による徐脈、低血圧、唾液分泌過多、悪心
、嘔吐、腹部痙攣、下痢および気管支収縮などの多くの副作用をもたらす可能性
がある。したがって、実際にはこれらの薬剤は、アトロピン（すなわちグリコピ
ロラート）の投与後またはその投与と一緒にのみ使用することができ、自律性副
交感神経効果器接合部（例えば、心臓）のムスカリン性受容体におけるアセチル
コリンのムスカリン様効果と拮抗させる。アトロピンなどのムスカリン性アセチ
ルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）拮抗剤の使用は、多くの副作用、例えば頻脈、口
渇、霧視、排尿困難を生じ、さらに心伝導に影響を与える恐れがある。

【０００６】 抗コリンエステラーゼ剤のさらなる問題は、神経筋機能の迅速な回復を可能に
するために、神経筋活性を残存させなければならないこと（＞１０％の単収縮活
性）である。時折、患者の過敏症または偶発的過剰用量により、ＮＭＢＡ類の投
与は、神経筋機能の完全かつ長期遮断（「深度遮断」）を引き起こす可能性があ
る。現在のところ、このような「深度遮断」に拮抗する信頼できる処置はない。
ＡＣｈＥ阻害剤の高用量による「深度遮断」を克服する試みには「コリン作用発
症」を誘導する危険性が有り、ニコチン性およびムスカリン性受容体の増強刺激
に関連する広範囲な症状を招くことになる。

【０００７】 ヨーロッパ特許出願第９９，３０６，４１１号（ＡＫＺＯ ＮＯＢＥＬ Ｎ．
Ｖ．）において、拮抗剤として化学キレート化剤（または金属イオン封鎖剤）の
使用が開示されている。

【０００８】 薬物誘導神経筋遮断拮抗薬製造のためのゲスト−ホスト複合体を形成できる化
学キレート化剤が記載された。ＮＭＢＡ類の回復剤としての化学キレート化剤の
使用は、それらが、脱分極性および非脱分極性ＮＭＢＡ類双方の作用に拮抗する
のに効果的であるという利点を有する。それらの使用は、アセチルコリン濃度を
増加させないので、副作用の発生を減らし、ＡＣｈＥ拮抗剤に見られたムスカリ
ン性およびニコチン性受容体の刺激に関連した副作用を発生させない。さらに、
ＡＣｈＥ阻害剤とｍＡＣｈＲ拮抗剤（例えばアトロピン）との併用を必要とせず
、化学キレート化剤はさらに、「深度遮断」の拮抗に安全に使用できる。このよ
うな化学キレート化剤の例としてはヨーロッパ特許第９９、３０６、４１１号に
開示されているように、水溶液中種々の有機化合物と包接複合体を形成する能力
が知られている大部分は環式の有機化合物であって、例えば環式オリゴ糖類、シ
クロファン類、環式ペプチド類、カリキサレン類、クラウンエーテル類およびア
ザクラウンエーテル類の種々の分類から選ばれた。

【０００９】 シクロデキストリン類、

【００１０】

【化３】

【００１１】 アミロースにおけるように、α−結合による１，４−位に結合した６つ以上の
α−Ｄ−グルコピラノースを含有する環式分子の種類およびその誘導体は、多く
の一般に用いられる神経筋遮断剤の拮抗、またはロクロニウム、パンクロニウム
、ベクロニウム、ラパクロニウム、ミバクリウム、アトラクリウム、（シス）ア
トラクリウム、スクシニルコリンおよびツボクラリンなどの筋弛緩剤の拮抗に特
に有用なものとしてヨーロッパ特許第９９、３０６、４１１号に同定された。

【００１２】 一般式Ｉ：

【００１３】

【化４】 を有し、 式中、ｍは０〜７およびｎは１〜８およびｍ＋ｎ＝７または８であり； Ｒは、場合によっては１〜３個のＯＨ基で置換された（Ｃ_１〜６）アルキレン
、または（ＣＨ_２）_ｏ−フェニレン−（ＣＨ_２）_ｐであり； ｏおよびｐは、独立して０〜４であり； Ｘは、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ_１、ＮＨＣＯＲ_２、ＳＯ_２ＯＨ、ＰＯ（ＯＨ）_２ 、Ｏ（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｑ−Ｈ、ＯＨまたはテトラゾール−５−イルであり
； Ｒ_１は、Ｈまたは（Ｃ_１〜３）アルキルであり； Ｒ_２は、カルボキシフェニルであり； ｑは、１〜３である６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体、 または、製剤上許容し得るその塩類が 神経筋遮断剤作用の拮抗においてインビボ活性が高いことが知られている。

【００１４】 保護なしのもの自体が、以下の６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体に
求められる： ６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−ヒドロキシエチルチオ）−β−シクロ
デキストリンおよび ６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−ヒドロキシエチルチオ）−γ−シクロ
デキストリンは、Ｌｉｎｇ，Ｃ．およびＤａｒｃｙ，Ｒ．（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．ＣｈｅｍＣｏｍｍ．１９９３、（２）、２０３〜２０５）により記載され； ６−モノ−デオキシ−６−モノ−（２−ヒドロキシエチルチオ）−β−シクロ
デキストリンは、Ｆｕｊｉｔａ，Ｋ．ら（Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔｅｒｓ２１、１５
４１〜１５４４、１９８０）により開示され； ６−ペル−デオキシ−６−ペル−（カルボキシメチルチオ）−β−シクロデキ
ストリンは、Ｇｕｉｌｌｏ，Ｆ．ら（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．
Ｆｒ．１３２（８）、８５７〜８６６、１９９５）により記載され； ６−モノ−デオキシ−６−モノ−（カルボキシメチルチオ）−β−シクロデキ
ストリンは、Ａｋｉｉｅ，Ｔ．ら（Ｃｋｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９４（６）、１０
８９〜１０９２）により記載され； ６Ａ，６Ｂ−ジデオキシ−６Ａ，６Ｂ−ビス［（ｏ−カルボキシフェニル）チ
オ）］−β−シクロデキストリンおよび６Ａ，６Ｂ−ジデオキシ−６Ａ，６Ｂ−
ビス（カルボキシメチルチオール）−β−シクロデキストリンは、Ｔｕｂａｓｈ
ｉ，Ｉ．ら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０８、４５１４〜４５１８、１９
８６）により記載され；および ６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２，３−ジヒドロキシプロピルチオ）−β
−シクロデキストリンは、Ｂａｅｒ，Ｈ．Ｈ．およびＳａｎｔｏｙｏ−Ｇｏｎｚ
ａｌｅｚ，Ｆ．（Ｃａｒｂ．Ｒｅｓ．２８０、３１５〜３２１、１９９６）によ
り記載されている。これら先行技術の６−メルカプト−シクロデキストリン誘導
体は、各々の例において、異なった用途に関して記載されていた。

【００１５】 しかしながら、上記先行技術の６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体は
、薬物誘導神経筋遮断の回復用薬剤の製造のための一般式Ｉによる６−メルカプ
ト−シクロデキストリン誘導体の使用に関する本発明の主たる態様には属してい
る。

【００１６】 一実施形態において本発明は、一般式Ｉを有し、 式中、ｍは０〜７およびｎは１〜８およびｍ＋ｎ＝７または８であり； Ｘは、ＣＯＯＨ、ＯＨまたはＣＯＮＨＣＨ_３であり； Ｒは、（Ｃ_１〜６）アルキレンまたは（ＣＨ_２）_ｏ−フェニレン−（ＣＨ_２） _ｐ であり； ｏおよびｐは、独立して０〜４である６−メルカプト−シクロデキストリン誘導
体であって； ６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−ヒドロキシエチルチオ）−β−シクロ
デキストリン； ６−モノ−デオキシ−６−モノ−（２−ヒドロキシエチルチオ）−β−シクロ
デキストリン； ６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−ヒドロキシエチルチオ）−γ−シクロ
デキストリン； ６−ペル−デオキシ−６−ペル−（カルボキシメチルチオ）−β−シクロデキ
ストリン； ６−モノ−デオキシ−６−モノ−（カルボキシメチルチオ）−β−シクロデキ
ストリン； ６Ａ，６Ｂ−ジデオキシ−６Ａ，６Ｂ−ビス［（ｏ−カルボキシフェニル）チ
オ）］−β−シクロデキストリン；および ６Ａ，６Ｂ−ジデオキシ−６Ａ，６Ｂ−ビス（カルボキシメチルチオール）−
β−シクロデキストリンを除く６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体、ま
たは製剤上許容し得るその塩に関する。

【００１７】 式Ｉの定義に用いられる用語の（Ｃ_１〜６）アルキレンとは、メチレン、エチ
レン（１，２−エタンジイル）、プロピレン（１−メチル−１，２−エタンジイ
ル）、２−メチル−１，２−エタンジイル、２，２−ジメチル−１，２−エタン
ジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジ
イルおよび１，６−ヘキサンジイルなどの１〜６個の炭素原子を含有する分枝鎖
または直鎖の二価炭素基を意味する。用語のフェニレンとは、互いにオルト、メ
タまたはパラのいずれかに位置することができる自由原子価の二価の部分を意味
する。用語の（Ｃ_１〜３）アルキルとは、１〜３個の炭素原子を含む分枝鎖また
は直鎖アルキル基、すなわちメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを意
味する。用語のカルボキシフェニルとは、オルト、メタまたはパラのいずれかで
カルボキシ基により置換されるフェニル基を意味する。オルト−カルボキシフェ
ニル基が好ましい。ｎ＋ｍが７である式Ｉによる化合物は、β−シクロデキスト
リンの誘導体であり、ｎ＋ｍが８である化合物は、γ−シクロデキストリンから
誘導される。

【００１８】 ＸがＣＯＯＨまたは製剤上許容し得るその塩である式Ｉの６−メルカプト−シ
クロデキストリン誘導体が好ましい。ｎが８であり、Ｒが（Ｃ_１〜６）アルキレ
ンであり、ＸがＣＯＯＨである式Ｉの６−メルカプト−γ−シクロデキストリン
誘導体がさらに好ましい。

【００１９】 本発明の特に好ましい６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体は、 ６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロ
デキストリン； ６−ペル−デオキシ−６−ペル−（３−カルボキシプロピル）チオ−γ−シク
ロデキストリン； ６−ペル−デオキシ−６−ペル−（４−カルボキシフェニル）チオ−γ−シク
ロデキストリン； ６−ペル−デオキシ−６−ペル−（４−カルボキシフェニルメチル）チオ−γ
−シクロデキストリン； ６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−カルボキシプロピル）チオ−γ−シク
ロデキストリン；および ６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−スルホエチル）チオ−γ−シクロデキ
ストリンである。

【００２０】 式Ｉの６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体は、式ＩＩのＣ６−活性化
シクロデキストリン誘導体を、無機または有機塩基存在下、ＲおよびＸが前記に
定義された意味を有するＨ−Ｓ−Ｒ−Ｘに対応するアルキルチオール、アリール
アルキルチオールまたはアリールチオール誘導体と反応させることにより調製で
きる。

【００２１】

【化５】 式ＩＩ。式中ｍが０〜７であり、ｎが１〜８であり、ｍ＋ｎが７または８であ
り、Ｙが、ハロゲン化物（Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、トシル酸エステル、ナフタレ
ンスルホン酸エステルまたはトリフル酸エステルなどの硫酸エステル官能基また
はスルホン酸エステル官能基であり得る脱離基である。

【００２２】 逆に、式Ｉの６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体は、式ＩＩＩの６−
チオールγ−またはβ−シクロデキストリン誘導体を、無機または有機塩基存在
下、アルキル化剤、例えばハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールアルキル、
Ｙ、ＸおよびＲが前記に定義された意味を有するＹ−Ｘ−Ｒに対応するスルホン
酸アルキル、スルホン酸アリールアルキルと、または二重結合含有試薬、例えば
ビニルアルカン、アクリル酸エステルなど、またはエポキシドと反応させること
により調製できる。

【００２３】

【化６】 式ＩＩＩ。式中ｍが０〜７であり、ｎが１〜８であり、ｍ＋ｎが７または８で
ある。

【００２４】 本発明の６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体を調製する他の合成経路
は当業者に知られている。シクロデキストリン誘導化化学は、文書でよく公表さ
れている（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａ
ｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１〜１１巻、Ａｔｗｏｏｄ Ｊ．Ｌ．、Ｄａｖｉｅｓ
Ｊ．Ｅ．Ｄ．、ＭａｃＮｉｃｏｌ Ｄ．Ｄ．、Ｖｏｇｔｌｅ Ｆ．編；Ｅｌｓ
ｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ社、英国オックスフォード、１９９６年を参照）。

【００２５】 Ｘがカルボン酸基ＣＯＯＨ、スルホン酸基ＳＯ_２ＯＨ、ホスホン酸基ＰＯ（Ｏ
Ｈ）_２またはテトラゾール−５−イル基である式Ｉの６−メルカプト−シクロデ
キストリン誘導体の製剤上許容し得る塩類は、該酸を、有機塩基または水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムのような無機塩基と反応させる
ことにより得ることができる。

【００２６】 本発明に使用するための６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体または製
剤上許容し得るその塩類または溶媒和体は、非経口的に投与される。注射経路は
、静脈内、皮下、皮内、筋肉内または動脈内であり得る。静脈内経路は好ましい
ものである。使用される正確な用量は、その薬物が投与される予定の個々の対象
の必要性、回復されるべき筋肉活性度、および麻酔医／応急措置医の判断に依存
するであろう。例えば、化学キレート化剤と人工透析中またはプラズマフェレシ
ス中の血液と混合することによる本発明の該化学キレート化剤の体外適用も、ま
た考慮されている。

【００２７】 さらなる態様において、本発明は、（ａ）神経筋遮断薬および（ｂ）神経筋遮
断剤とゲスト−ホスト複合体を形成できる一般式Ｉに記載の６−メルカプト−シ
クロデキストリン誘導体を含む神経筋遮断およびその拮抗を提供するキットに関
する。本発明によるキットは、別々の薬剤組成物、すなわち神経筋遮断剤および
式Ｉの６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体、すなわち回復剤を含有する
製剤を意味する。このようなキット部品の成分は、連続的に、すなわち神経筋遮
断剤を必要とする被験者に投与し、それに続いて、筋肉機能の回復が必要とされ
る時点で、回復剤、すなわち本発明の６−メルカプト−シクロデキストリン誘導
体を投与することにより使用されることになる。

【００２８】 本発明による好ましいキットは、式Ｉの６−メルカプト−シクロデキストリン
誘導体およびロクロニウム、ベクロニウム、パンクロニウム、ラパクロニウム、
ミバクリウム、アトラクリウム、（シス）アトラクリウム、ツボクラリンおよび
スクサメトニウムから成る群から選ばれる神経筋遮断剤を含有する。本発明の特
に好ましいキットは、神経筋遮断剤としてロクロニウムを含んで成る。

【００２９】 ６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体は、例えば標準的参照文献である
Ｇｅｎｎａｒｏら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、（第１８版、Ｍａｃｋ出版社、１９９０年、第８部：医薬品
製剤およびそれらの製造；「Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ
」に関する８４章、ｐｐ．１５４５〜１５６９；および「Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕ
ｓ ａｄｍｉｘｔｕｒｅｓ」に関する８５章、ｐｐ．１５７０〜１５８０を特に
参照）に記載されているような製剤上好適な補助剤および製剤上好適な液体と混
合して、例えば注射製剤としての使用目的で溶液形態において適用できる。

【００３０】 他に、該薬剤組成物は、単位服用量容器または多服用量容器、例えば密封バイ
アルおよびアンプルで提供でき、また、使用前に無菌液体担体、例えば水の添加
だけを必要とする凍結乾燥された（凍結乾燥）状態で保存してもよい。

【００３１】 本発明はさらに、前記組成物に好適な包装材料であって、以前に記載した使用
目的の組成物使用の指示を含む前記包装材料と組み合わせた以前に記載の薬物製
剤を含む。

【００３２】 本発明を以下の実施例により説明する。

【００３３】 実施例１． ６−モノ−デオキシ−６−モノ−（４−カルボキシフェニル）チオ−γ−シク
ロデキストリン、ナトリウム塩

【００３４】

【化７】

【００３５】 ピリジン（１２０ｍｌ）を含む丸底フラスコに、乾燥γ−シクロデキストリン
（２．０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を窒素下室温で加えた。溶解後、ピリジン（２
０ｍｌ）中の塩化２−ナフタレンスルホニル（１．０５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）
を加えて、この混合液を２４時間攪拌した。水（５０ｍｌ）でクエンチし、蒸発
乾固すると粗製の６−モノ−Ｏ−（２’−ナフタレンスルホニル）−γ−シクロ
デキストリンが残った。

【００３６】 水素化ナトリウム（０．３８ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルム
アミド（２０ｍｌ）に懸濁した。次に４−メルカプト安息香酸（０．７ｇ、４．
５５ｍｍｏｌ）をこの懸濁液に加えて生じた混合物を２０分間攪拌した。ノシル
酸γ−シクロデキストリン（３．２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を該混合液に加えて
、反応液を１００℃で９０分間加熱した。冷却後、アセトンを加えると固体が沈
殿し、これを水／アセトンから再沈殿させた。次にこれを、水（２０ｍｌ）に溶
かし、２Ｎ塩酸を加えてｐＨを７．０に調整してから、セファデックスＤＥＡＥ
Ａ−２５カラムのクロマトグラフィで分離した。適当なフラクションを合わせ
て、透析してから、水／アセトンから２回沈殿させて４００ｍｇの標題化合物を
得た。ＤＭＳＯ中の^１Ｈ ＮＭＲ δ７．４から７．８（ＡｒＨ）、５．０から
５．２（８Ｈ）、４．１３（１Ｈ）、３．７から４．０（２９Ｈ）、３．７から
３．４（１７Ｈ）、３．２５（１Ｈ）ｐｐｍ。ＤＭＳＯ中の^１３Ｃ ＮＭＲ δ
１２９．９および１２７．５（ＡｒＣ）、１０３．３および１０２．９（Ｃ１お
よびＣ１’）、８５．０（Ｃ４’）、８１．６（Ｃ４）、７３．８（Ｃ３）、７
３．５（Ｃ２）、７２．２（Ｃ５）、７０．８（Ｃ５’）、６０．６（Ｃ６）、
３４．３（Ｃ６’）ｐｐｍ。電子スプレーＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１４５５．７およ
び［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝１４７７．７。

【００３７】 実施例２． ６−モノ−デオキシ−６−モノ−（２−カルボキシフェニル）チオ−γ−シク
ロデキストリン、ナトリウム塩

【００３８】

【化８】

【００３９】 水素化ナトリウム（オイル中６０％分散、０．１８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のチオサリチル酸（０．３４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）に一度
に加えて、室温で３０分間攪拌した。次いでこれに、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の粗
製６−モノ−Ｏ−（２’−ナフタレンスルホニル）−γ−シクロデキストリン（
２．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えて、７０℃に２４時間加熱した。該混合液
を冷却してから、水（２０ｍｌ）でクエンチ後蒸発乾固した。次にこの残渣に水
を加えて得た溶液をアセトン（２５０ｍｌ）に注いで沈殿させた。生じた固体を
ろ過により採取し、水（１０ｍｌ）に溶かしてから、セファデックスＤＥＡＥ
Ａ−２５カラムを通し、水に次いで０．２Ｎ ＮａＯＨで溶出した。生成物を含
むフラクションを合わせて低体積まで蒸発させて、４回外側の水を取り替えるこ
とにより透析（ＭＷＣＯ１０００）した。内部溶液を低体積まで蒸発させてアセ
トン（１００ｍｌ）に注いだ。固体をろ過により採取し、７０℃で減圧乾燥する
と標題化合物（２３５ｍｇ）が白色固体として残った。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）
δ７．５０〜７．１０（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、５．１４（８Ｈ，ｍ，ＣｙＤ，
１−Ｈ）、４．１６（１Ｈ，ｍ，ＣｙＤ ５−Ｈ）、３．９８〜３．８５（２６
Ｈ，ｍ，ＣｙＤ ３，５，２，４，−Ｈ）、３．７０〜３．６１（２０Ｈ，ｍ，
ＣｙＤ ２，３，４，６−Ｈ）、３．１５（１Ｈ，ｍ，ＣｙＤ ６−Ｈ）ｐｐｍ
；［Ｍ＋Ｎａ］^＋として電子スプレーＭＳ ｍ／ｚ １４７７．６、Ｃ_５５Ｈ_{８ ３} ＮａＯ_４１Ｓ Ｍ １４５５．３０４の計算値。

【００４０】 実施例３． ６−ペル−デオキシ−６−ペル−（３−カルボキシフェニル）チオ−γ−シク
ロデキストリン、ナトリウム塩

【００４１】

【化９】

【００４２】 トリフェニルホスフィン（３０．１ｇ、１５当量）を乾燥ＤＭＦ（１６０ｍｌ
）に攪拌しながら溶かした。これに、ヨウ素（３０．５ｇ、１５．６当量）を１
０分かけて加え、発熱を伴った。次に乾燥γ−シクロデキストリン（１０ｇ、７
．７ｍｍｏｌ）を加え、混合液を７０℃で２４時間加熱した。混合液を冷却して
、これにナトリウムメトキシド（５０ｍｌメタノール中３．１ｇのナトリウム）
を加え、混合液を３０分間攪拌してから、メタノール（８００ｍｌ）に注いで蒸
発乾固した。この残渣に、水（５００ｍｌ）を加えて、固体をろ過により採取し
て水（３×１００ｍｌ）次いでアセトン（３×１００ｍｌ）により洗浄し、７０
℃で減圧乾燥して６−ペル−デオキシ−６−ペル−ヨード−γ−シクロデキスト
リンを黄色固体（１６．２ｇ）として得、これをさらに精製することなく用いた
。

【００４３】 ３−メルカプト安息香酸（１．０ｇ、１０当量）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に
、オイル中６０％分散水素化ナトリウム（４７６ｍｇ、２２当量）を少しづつ３
０分かけて加えた。この混合液を冷却して、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の６−ペル−
デオキシ−６−ペル−ヨード−γ−シクロデキストリン（１．４ｇ）を加えた。
次いでこの混合液を７０℃で２４時間攪拌した。混合液を室温まで冷却して、水
（２０ｍｌ）の添加によりクエンチ後、低体積まで蒸発した。この溶液をアセト
ン（５００ｍｌ）に注いで、沈殿をろ過により採取し、水（２０ｍｌ）に溶かし
て外側の水を４回取り替えることにより透析（ＭＷＣＯ１０００）した。内部溶
液を低体積まで蒸発させてアセトン（２５０ｍｌ）に注いだ。固体沈殿物をろ過
により採取し、７０℃で減圧乾燥して標題化合物（１．４５ｇ）を白色固体とし
て得た。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ７．７７（８Ｈ，ｂｒ ｓ，Ａｒ−Ｈ）、７
．５５（８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．７１（１６Ｈ，ｍ，Ａｒ
−Ｈ）、５．１６（８Ｈ，ｓ，ＣｙＤ １−Ｈ）、４．００〜３．９４（１６Ｈ
，ｍ，ＣｙＤ ３，５−Ｈ）、３．５８〜３．５３（１６Ｈ，ｍ，ＣｙＤ ４，
２−Ｈ）、３．４３〜３．４０（８Ｈ，ｍ，ＣｙＤ ６−Ｈ）、３．２４〜３．
２０（８Ｈ，ｍ，ＣｙＤ ６−Ｈ）；［Ｍ−８Ｎａ＋６Ｈ］^２−として電子スプ
レーｍ／ｚ １１９０．６、Ｃ_１０４Ｈ_１０４Ｎａ_８Ｏ_４８Ｓ_８Ｍ ２５６２．
３９の計算値。

【００４４】 実施例４． ６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロ
デキストリン、ナトリウム塩

【００４５】

【化１０】

【００４６】 ３−メルカプトプロピオン酸（１．２２ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｄ
ＭＦ（４５ｍｌ）にＮ_２下室温で溶解した。この溶液に、水素化ナトリウム（１
．２３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ；６０％）を３回に分けて加え、混合液をさらに３
０分間攪拌した。この混合液に、６−ペル−デオキシ−６−ペル−ヨード−γ−
シクロデキストリン（３．１２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の４５ｍｌ乾燥ＤＭＦ溶
液を滴下により加えた。添加後、反応混合液を７０℃で１２時間加熱した。冷却
後、水（１０ｍｌ）を混合液に加え、この体積を減圧により４０ｍｌまで減じ、
これにエタノール（２５０ｍｌ）を加えると沈殿した。固体沈殿物をろ過により
採取し、３６時間透析した。次にこの体積を減圧により２０ｍｌまで減じた。こ
れにエタノールを加えて、沈殿物をろ過により採取し乾燥して標題化合物を白色
固体（１．３ｇ、４３％）として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ２．４７〜２
．５１（ｍ，１６Ｈ）；２．８４〜２．８８（ｍ，１６Ｈ）；３．００〜３．０
２（ｔ，８Ｈ）；３．１１〜３．１４（ｔ，８Ｈ）；３．６２〜３．６８（ｍ，
１６Ｈ）；３．９２〜３．９７（ｍ，８Ｈ）；４．０４〜４．０６（ｍ，８Ｈ）
；５．１９（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ。２０２４．９ｍ／ｚにおけるＭＳ ＦＩＡ ＋
イオン。

【００４７】 実施例５． ６−ペル−デオキシ−６−ペル−（５−カルボキシペンチル）チオ−γ−シク
ロデキストリン、ナトリウム塩

【００４８】

【化１１】

【００４９】 標題化合物を、実施例４に記載されたのと同様の方法で６−メルカプトヘキサ
ン酸（１．３４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）と６−ペル−デオキシ−６−ペル−ヨー
ド−γ−シクロデキストリンとを反応させることにより調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ
Ｄ_２Ｏ δ１．４０（ｓ，１６Ｈ）；１．５７〜１．６４（ｍ，３２Ｈ）；２
．１７〜２．２１（ｍ，１６Ｈ）；２．６７〜３．００（ｍ，１６Ｈ）；２．８
５〜２．９０（ｍ，８Ｈ）；３．１５〜３．２０（ｍ，８Ｈ）；３．５２〜３．
５９（ｍ，８Ｈ）；３．６０〜３．６３（ｍ，８Ｈ）；３．８７〜３．９３（ｍ
，１６Ｈ）；５．１６（ｓ，８Ｈ）ｐｐｍ。２３６２．２、２２１３、２０６５
および１９１９ｍ／ｚにおけるＭＳ ＦＩＡ ＋イオン 実施例６． ６−ペル−デオキシ−６−ペル−（３−カルボキシプロピル）チオ−γ−シク
ロデキストリン、ナトリウム塩

【００５０】

【化１２】

【００５１】 標題化合物を、実施例４に記載されたのと同様の方法で４−メルカプト酪酸（
１．１０ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）と６−ペル−デオキシ−６−ペル−ヨード−
γ−シクロデキストリンとを反応させることにより調製した。^１Ｈ−ＮＭＲ Ｄ _２ Ｏ δ１．８７〜１．８８（ｍ，１６Ｈ）；２．２７〜２．３０（ｍ，１６Ｈ
）；２．６７〜２．７１（ｍ，１６Ｈ）；２．９８〜３．００（ｍ，８Ｈ）；３
．１３〜３．１６（ｍ，８Ｈ）；３．６１〜３．６３（ｍ，１６Ｈ）；３．９４
〜４．０３（ｍ，１６Ｈ）；５．２１（ｓ，８Ｈ）ｐｐｍ。２１３８．８ｍ／ｚ
におけるＭＳ ＦＩＡ ＋イオン。

【００５２】 実施例７ ６−ペル−デオキシ−６−ペル−カルボキシメチルチオ−γ−シクロデキスト
リン、ナトリウム塩

【００５３】

【化１３】

【００５４】 水素化ナトリウム（６０％分散、０．３４ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を、窒素下
、２−メルカプト酢酸エチル（０．９２ｍｌ、８．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２
０ｍｌ）攪拌溶液に室温で加えた。泡立ちが終った（１５分）後、ペル−デオキ
シ−ペル−６−ヨード−γ−シクロデキストリン（２．１７ｇ、１．００ｍｍｏ
ｌ）をこの系に加えた。さらに５分後、温度を７０℃まで上昇させ、この反応液
を１７時間攪拌のまま置いた。冷却後、ＤＭＦを減圧留去した。メタノール（５
０ｍｌ）を加えると、クリーム状の白色固体が徐々に溶媒から結晶化した。これ
を吸引ろ過して、メタノールで洗浄、乾燥して６−ペル−デオキシ−６−ペル−
カルボキシメチルチオ−γ−シクロデキストリンを固体（１．７４ｇ、８２％）
として得た。δ_Ｈ（ｄ６−ｄｍｓｏ）４．９５〜４．８５（８Ｈ，ｍ，８ ｘア
ノマーＣＨ）、４．０５（１６Ｈ，ｑ，８ ｘ ＣＨ _２ＣＨ_３）、３．８５〜３
．７５（８Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．５０（８Ｈ，ｍ）、３．４０〜３．２０（
３２Ｈ，ｂｓ，８ ｘ ＣＨ_２ＳＣＨ_２）、３．２０〜３．１０（８Ｈ，ｍ）、
２．９５〜２．８５（８Ｈ，ｍ）、１．２０（２４Ｈ，ｔ，８ ｘ ＣＨ_２ＣＨ _３ ）。

【００５５】 １Ｍ水酸化ナトリウム溶液（７ｍｌ）に、６−ペル−デオキシ−６−ペル−カ
ルボキシメチルチオ−γ−シクロデキストリン（１．００ｇ、０．４７ｍｍｏｌ
）を加えて、反応液を室温で攪拌させた。１８時間後、水（２Ｌ）を２時間ごと
に交換しながら透明溶液を８時間透析した。この時間の後、透析管の内容物をフ
ラスコにあけて水を減圧留去して、標題化合物を白色固体（０．６２ｇ、６４％
）として得た。δ_Ｈ（Ｄ_２Ｏ）５．２１（８Ｈ，ｄ，８ ｘアノマーＣＨ）、４
．１８〜４．０５（８Ｈ，ｍ）、４．００（８Ｈ，ｄｄ）、３．７８（８Ｈ，ｄ
ｄ）、３．７０（８Ｈ，ｄｄ）、３．４０（１６Ｈ，ｄｄ）、３．２０（８Ｈ，
ｄ）、３．０２（８Ｈ，ｄｄ）。δ_Ｃ（Ｄ_２Ｏ）１７８．１、１０１．６、８２
．８、７３．０、７２．７、７１．８、３９．０、３４．１ ＬＣ／ＭＳ ＴＯ
Ｆ １８８９ｍ／ｚ 実施例８． ６−ペル−デオキシ−６−ペル−（４−カルボキシフェニル）チオ−γ−シク
ロデキストリン、ナトリウム塩

【００５６】

【化１４】

【００５７】 ４−メルカプト安息香酸（８５６ｍｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、６０％
オイル中水素化ナトリウム（３７２ｍｇ）を３０分かけて少しずつ加えた。この
混合液を冷却して、ペル−６−デオキシ−ペル−６−ブロモ−γ−シクロデキス
トリン（１．０ｇ）を一度に加え、混合液を７０℃で２４時間攪拌した。該混合
液を室温まで冷却して、水（２０ｍｌ）を添加してクエンチ後、低体積まで蒸発
させた。この溶液をエタノール（２５０ｍｌ）に注ぎ、沈殿物をろ過により採取
し、水（２０ｍｌ）に溶かし、外側の水を４回代えて透析（ＭＷＣＯ１０００）
した。内部溶液を低体積まで蒸発してアセトン（２５０ｍｌ）に注いだ。固体沈
殿物をろ過により採取し、７０℃で減圧乾燥して標題化合物（１．２ｇ）を白色
固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３４３Ｋ）δ７．７０（１６Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．２３（１６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ａｒ−
Ｈ）、５．１５（８Ｈ，ｓ，ＣｙＤ １−Ｈ）、４．００〜３．９６（１６Ｈ，
ｍ，ＣｙＤ ３，５−Ｈ）、３．５５〜３．５３（２４Ｈ，ｍ，ＣｙＤ ６’，
４，２−Ｈ）、３．１５（８Ｈ，ｍ，ＣｙＤ ６−Ｈ）；［Ｍ−Ｎａ_８＋Ｈ_６］
としてＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ２３８３．７、Ｃ_１０４Ｈ_１０４Ｎａ_８Ｏ _４８ Ｓ_８ Ｍ ２５６２．３９の計算値。

【００５８】 実施例９． ６−ペル−デオキシ−６−ペル−（４−カルボキシメチルフェニル）チオ−γ
−シクロデキストリン、ナトリウム塩

【００５９】

【化１５】

【００６０】 ４−メルカプトフェニル酢酸（１０当量）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、オイ
ル中の６０％水素化ナトリウム（２２当量）を３０分かけて少しずつ加えた。こ
の混合液を冷却して、ペル−６−デオキシ−ペル−６−ブロモ−γ−シクロデキ
ストリン（１．０ｇ）を一度に加え、混合液を７０℃で２４時間攪拌した。該混
合液を室温まで冷却して、水（２０ｍｌ）を添加してクエンチ後、低体積まで蒸
発させた。次にこの溶液をアセトン（２５０ｍｌ）に注いで、沈殿物をろ過によ
り採取し、水（２０ｍｌ）に懸濁し、４回外側の水を代えて透析（ＭＷＣＯ１０
００）した。内部溶液を低体積まで蒸発させてアセトン（２５０ｍｌ）に注いだ
。固体沈殿物をろ過により採取し、７０℃で減圧乾燥して標題化合物（１．４４
ｇ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３４３Ｋ）δ７．１５（１
６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．９９（１６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．９８（８Ｈ，ｓ，ＣｙＤ １−Ｈ）、３．９０〜３．７２
（１６Ｈ，ｍ，ＣｙＤ ３，５−Ｈ）、３．５１〜３．４３（１６Ｈ，ｍ，Ｃｙ
Ｄ ４，２−Ｈ）、３．２８（２４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２−Ａｒ，ＣｙＤ ６’−Ｈ）
、３．１５〜３．１０（１Ｈ，ｍ，ＣｙＤ ６−Ｈ）；［Ｍ−Ｎａ_８＋Ｈ_６］と
してＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ｍ／ｚ ２４９５．８、Ｃ_１１２Ｈ_１２０Ｎａ_８Ｏ_{４ ８} Ｓ_８ Ｍ ２６７４．６の計算値。

【００６１】 実施例１０． ６−ペル−デオキシ−６−ペル（３−アミドプロピル）チオ−γ−シクロデキ
ストリン

【００６２】

【化１６】

【００６３】 ６−ペル−デオキシ−６−ペル−チオ−γ−シクロデキストリン（５００ｍｇ
；実施例１７に記載されたとおり調製した）およびヨウ化カリウム（５ｍｇ）の
ＤＭＦ（１０ｍｌ）混合液に、４−クロロブタミド（６７３ｍｇ；Ｆｒｉｅｓら
、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９７５、１４、５２３３）を加えた。炭酸セシ
ウム（１．８ｇ）を加えて、この混合液を６０℃で一晩加熱した。生じた混合液
をアセトン（２５０ｍｌ）に注ぎ、ろ過、エタノールと水で洗浄してから、減圧
乾燥した（１１８ｍｇ；１６．２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／Ｄ_２Ｏ）δ４
．９（１Ｈ，ｓ）、３．８（１Ｈ，ｍ）、３．６（１Ｈ，ｍ）３．４（２Ｈ，ｍ
）、３．０５（１Ｈ，ｍ）、２．８５（１Ｈ，ｍ）、２．２（２Ｈ，ｍ）、１．
７５（２Ｈ，ｍ）。電子スプレー質量スペクトラムＭ−Ｈ（ｍ／ｚ）２１０５。

【００６４】 実施例１１． ６−ペル−デオキシ−６−ペル（５−ヒドロキシ−３−オキサ−ペンチル）チ
オ−γ−シクロデキストリン

【００６５】

【化１７】

【００６６】 ２−（２−メルカプトエトキシ）エタノール（１．４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解して、窒素雰囲気下、室温で攪拌を開始した。次に
ペル−６−ブロモ−γ−シクロデキストリン（２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および
炭酸セシウム（３．２ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を加えて、生じた懸濁液を窒素雰
囲気下、６０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却して、懸濁液をアセトン（２００
ｍｌ）に注いで、不溶物をろ過により単離し、アセトン（×３）で洗浄し、減圧
乾燥した。粗製物を脱イオン水（２０ｍｌ）に溶かして透析（１０時間）した。
透析膜の内容物を減圧濃縮して１ｇの所望の生成物をクリーム色固体として得た
。

【００６７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ２．８１．３．００（ｍ，２４Ｈ
）、３．２１〜３．３１（ｄ，８Ｈ）、３．４９（ｔ，８Ｈ）、３．５５〜３．
７５（ｍ，５６Ｈ）、３．８２（ｔ，８Ｈ）、３．８９（ｔ，８Ｈ）、５．１１
（ｄ，８Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：２１７５（Ｍ−Ｈ）⁻ 実施例１２． ６−ペル−デオキシ−６−ペル［（２（２−カルボキシベンゾイル）アミノ）
エチル］チオ−γ−シクロデキストリン、ナトリウム塩

【００６８】

【化１８】

【００６９】 ペル−６−メルカプト−γ−シクロデキストリン（１ｇ、０．７ｍｍｏｌ；実
施例１７参照）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、窒素雰囲気下、室温で攪拌を開
始した。Ｎ−（２−ブロモエチル）フタールイミド（１．５７ｇ、６．１７ｍｍ
ｏｌ）および炭酸セシウム（２ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を加えて、生じた懸濁液
を窒素雰囲気下、６０℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、ＤＭＦを減圧留去し、
激しく攪拌しながら水（１００ｍｌ）を加えた。沈殿物をろ過により単離し、水
（×３）で洗浄し、減圧乾燥して１．６７ｇのクリーム色固体を得た。次に水酸
化ナトリウム水（１Ｍ、２０ｍｌ）を粗製生成物（６００ｍｇ）に加えて生じた
溶液を窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。次いでｐＨが一定になるまで脱イオ
ン水によりこの溶液を透析して、透析膜の内容物を減圧濃縮して５００ｍｇの所
望の生成物をガラス状固体として得た。

【００７０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ２．７６〜２．９６（ｍ，２４Ｈ
）、３．１０〜３．３０（ｍ，８Ｈ）、３．３５〜３．６２（ｍ，３２Ｈ）、３
．７８〜３．９５（ｍ，１６Ｈ）、５．０２（ｄ，８Ｈ）、７．３０〜７．６２
（ｍ，３２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：１４７７（Ｍ−２Ｈ）^２− 実施例１３． ６−ペル−デオキシ−６−ペル（２−ヒドロキシエチル）チオ−γ−シクロデ
キストリン

【００７１】

【化１９】

【００７２】 ２−メルカプトエタノール（１０．８５ｇ、１０当量）のＤＭＦ（５００ｍｌ
）攪拌溶液に、窒素雰囲気下、６０％オイル分散水素化ナトリウム（１１．７ｇ
、２１当量）を３０分かけて少量づつ加えた。この混合液を室温で９０分間攪拌
した。ペル−６−デオキシ−６−ペル−ブロモ−γ−シクロデキストリン（２５
．０ｇ）を加えて、この混合液を７０℃で２４時間加熱した。該混合液を室温ま
で冷却して、水（５０ｍｌ）の添加によりクエンチしてから低体積まで蒸発させ
た。残渣を水（１００ｍｌ）に溶かし、１：１メタノール／アセトン（５００ｍ
ｌ）に注いだ。形成した固体をろ過により採取し、水（５００ｍｌ）に溶かして
外側の水を４回代えて透析（ＭＷＣＯ１０００）した。内部溶液を低体積まで蒸
発し、熱湯から再結晶して標題化合物（８．５ｇ）を白色交差形結晶として得た
。

【００７３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）δ５．９１（１６Ｈ，ｂｒ ｓ，２
，３−ＯＨ）、４．９２（８Ｈ，ｓ，１−Ｈ）、４．７１（８Ｈ，ｔ，Ｊ ４．
４Ｈｚ，ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、３．７５［８Ｈ，ｔ，Ｊ ８．０Ｈｚ，３−Ｈ
（または５−Ｈ）］、３．６０〜３．５０［２４Ｈ，ｍ，５−Ｈ（ｏｒ ３−Ｈ
），ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ］、３．４０〜３．３０（１６Ｈ，ｍ，４−Ｈ，２−Ｈ
）、３．０８（８Ｈ，ｄ，Ｊ １３．６Ｈｚ，６−Ｈ）、２．８２（８Ｈ，ｄｄ
，Ｊ１３．６，６．８Ｈｚ，６−Ｈ）、２．６６（１６Ｈ，ｔ，Ｊ ６．８Ｈｚ
，ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）；［Ｍ−Ｈ］⁻としてｍ／ｚ（電子スプレー）１７７５
．４、Ｃ_６４Ｈ_１１２Ｓ_８Ｏ_４０ Ｍ １７７６．４５の計算値。

【００７４】 同様の方法によるこの化合物の調製は、以前に公表されている：Ｊ．Ｃｈｅｍ
．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２０３（１９９３）。

【００７５】 実施例１４． ６−ペル−デオキシ−６−ペル（Ｎ−メチルアミドメチル）チオ−γ−シクロ
デキストリン

【００７６】

【化２０】

【００７７】 Ｎ−メチルメルカプトアセトアミド（０．５８ｇ、１０当量）のＤＭＦ（３０
ｍｌ）攪拌溶液に、窒素雰囲気下、６０％オイル分散水素化ナトリウム（０．２
２ｇ、１０当量）を３０分かけて少量づつ加えた。この混合液を室温で３０分間
攪拌した。ペル−６−デオキシ−６−ペル−ブロモ−γ−シクロデキストリン（
１．０ｇ）を加えて、この混合液を６０〜７０℃で４８時間加熱した。該混合液
を室温まで冷却して、水（２０ｍｌ）の添加によりクエンチしてから低体積まで
蒸発させた。残渣溶液をエタノール（１００ｍｌ）に注いだ。形成した固体をろ
過により採取し、水（２００ｍｌ）に溶かして４回外側の水を代えて透析（ＭＷ
ＣＯ１０００）した。内部溶液を低体積まで蒸発させ、エタノール（１００ｍｌ
）に注いだ。沈殿物をろ過により採取し、減圧乾燥して標題化合物（０．５５ｇ
）を白色固体として得た。

【００７８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；Ｄ_２Ｏ）δ５．２９（８Ｈ，ｄ，Ｊ ４．０Ｈ
ｚ，１−Ｈ）、４．１０（８Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ９．６Ｈｚ，５−Ｈ）、４．０５
（８Ｈ，ｔ，Ｊ ９．８Ｈｚ，３−Ｈ）、３．８３（８Ｈ，ｄｄ，Ｊ １０．０
，３．６Ｈｚ，２−Ｈ）、３．７４（８Ｈ，ｔ，Ｊ ９．２Ｈｚ，４−Ｈ）、３
．５８〜３．４９［１６Ｈ，ＡＢ系，ＳＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３］、３．３６
（８Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ１２．８Ｈｚ，６−Ｈ）、３．０７（８Ｈ，ｄｄ，Ｊ １
４．０，８．４Ｈｚ，６−Ｈ）、２．９４（２４Ｈ，ｓ，ＳＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ
ＣＨ_３）；［Ｍ−Ｈ］⁻としてｍ／ｚ（電子スプレー）１９９１．７、Ｃ_７２Ｈ _１２０ Ｎ_８Ｓ_８Ｏ_４０ Ｍ １９９２．５４の計算値。

【００７９】 実施例１５． ６−ペル−デオキシ−６−ペル（２−カルボキシプロピル）チオ−γ−シクロ
デキストリン、ナトリウム塩

【００８０】

【化２１】

【００８１】 水素化ナトリウム（オイル中６０％）（０．４４ｇ）を、ジメチルホルムアミ
ド（２５ｍｌ）中の３−メルカプト−２−メチル−プロピオン酸メチル（１．４
７４ｇ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９４、１１５９）に加えた。３０分後、
ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に溶かしたペル−６−デオキシ−ペル−６−
ブロモ−γ−シクロデキストリン（２．２５ｇ）を加えた。ヨウ化ナトリウムの
結晶を加えた混合物を７５℃で一晩加熱した。溶媒を留去し、残渣をメタノール
から結晶化させてメチルエステル体（１．３ｇ）を得た。質量スペクトラム（Ｍ
−Ｈ）２２２４； ^１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ Ｄ_６）：δ１．４１（ｄ，２４Ｈ）、２．６８（ｍ
，１６Ｈ）、２．８０（ｍ，１６Ｈ）、３．００（ｍ，８Ｈ）、３．６１（３，
２４Ｈ）、３．７９（ｍ，８Ｈ）、４．９５（ｓ，８Ｈ）。

【００８２】 次にこの生成物を水酸化ナトリウム溶液（Ｍ、１３ｍｌ）と共に一晩攪拌した
。生じた混合物をろ過し、中性になるまで透析して蒸発乾固して標題化合物（１
．１３ｇ）を得た。質量スペクトラム（Ｍ−Ｈ）２１１２； ^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ１．１５（ｄ，２４Ｈ）、２．５（ｍ，８Ｈ）、
２．６５（ｍ，８Ｈ）、２．８〜３．１（ｍ，２４Ｈ）、３．６５（ｍ，１６Ｈ
）、４．０（ｍ，１６Ｈ）、５．２（ｓ，８Ｈ）。

【００８３】 実施例１６． ６−ペル−デオキシ−６−ペル（３−カルボキシプロピル）チオ−γ−シクロ
デキストリン、ナトリウム塩

【００８４】

【化２２】

【００８５】 ペル−６−デオキシ−ペル−６−ブロモ−γ−シクロデキストリン（２．２５
ｇ）、４−メルカプト酪酸メチル（１．７ｇ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９８
、２６５２）、炭酸セシウム（４．２４ｇ）およびジメチルホルムアミド（２５
ｍｌ）を一緒に、３日間攪拌し加熱した。この混合物を冷却し、水に注ぎ、ろ過
した。固体をメタノールで洗浄し乾燥した（２．１ｇ）。これを水酸化ナトリウ
ム溶液（Ｍ、２１ｍｌ）と共に一晩攪拌し、ろ過し、ろ液を中性になるまで透析
した。これを蒸発乾固して標題化合物（１．７ｇ）を得た。質量スペクトラム（
Ｍ−Ｈ）１８４８．８。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ１．７５（ｍ，１６Ｈ）、
２．１５（ｍ，１６Ｈ）、２．６（ｍ，１６Ｈ）、２．８５（ｍ，８Ｈ）、３．
０５（ｍ，８Ｈ）、３．５５（ｍ，１６Ｈ）３．８７（ｍ，１６Ｈ）、５．０７
（ｓ，８Ｈ） 実施例１７． ６−ペル−デオキシ−６−ペル（２−スルホエチル）チオ−γ−シクロデキス
トリン、ナトリウム塩

【００８６】

【化２３】

【００８７】 Ａ：ペル−６−デオキシ−ペル−６−チオ−γ−シクロデキストリン ペル−６−デオキシ−ペル−６−ブロモ−γ−シクロデキストリン（２０ｇ）
、チオ尿素（１３．５ｇ）およびジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）を一緒に
、６５℃で３日間加熱し、エタノールアミン（２０ｍｌ）を加えて、加熱を２時
間続けた。この混合物を冷却し、氷水で希釈して生成物を遠心分離した。固体を
水で２回洗浄、６５℃で減圧乾燥してチオール体（７．３４ｇ）を得た。質量ス
ペクトラム（Ｍ−Ｈ）１４２４。

【００８８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ Ｄ_６）：δ２．８２（ｍ，８Ｈ）、３．２０（ｄ，
８Ｈ）、３．３５（ｍ，１６Ｈ）、６．６５（ｔ，８Ｈ）、７．７５（ｔ，８Ｈ
）、５．０（ｓ，８Ｈ）。

【００８９】 Ｂ：６−ペル−デオキシ−６−ペル（２−スルホエチル）チオ−γ−シクロデ
キストリン、ナトリウム塩 上記のペル−チオール（１ｇ）、２−ブロモエタンスルホン酸ナトリウム塩（
１．４２ｇ）、炭酸セシウム（２．２ｇ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍ
ｌ）を一晩６４℃で攪拌し加熱した。大部分の溶媒を減圧留去し、残渣を水に溶
解した。重曹水（５重量％、５ｍｌ）を加えた溶液を水で３回透析した。この溶
液を蒸発乾固して、残渣を重曹水（１０ｍｌ）に溶かし、前記のように透析して
蒸発させた。この方法を繰返して得た固体を少量の水に溶かし、生成物をメタノ
ールにより沈殿させた。これを水に溶かし、蒸発乾固して標題化合物を得た（１
．１８ｇ）。

【００９０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ３．９（ｍ，２４Ｈ）、３．２（ｍ，２４Ｈ）、
３．５５〜３．６５（ｍ，１６Ｈ）、３．９（ｍ，８Ｈ）４．０５（ｍ，８Ｈ）
、５．１５（ｓ，８Ｈ） 実施例１８． ６−ペル−デオキシ−６−ペル（２，２−ジ（ヒドロキシメチル）−３−ヒド
ロキシ−プロピル）チオ−γ−シクロデキストリン

【００９１】

【化２４】

【００９２】 ペル−６−デオキシ−ペル−６−チオ−γ−シクロデキストリン（５００ｍｇ
；実施例１７）、３−ブロモ−２，２−ジヒドロキシメチルプロパノール（６７
０ｍｇ）、炭酸セシウム（５５０ｍｇ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍｌ
）を、ＬＣＭＳが所望の生成物への変換を示すまで、６５℃で３５日間加熱攪拌
した。この混合液を蒸発乾固して、水に溶かし、水に対して透析し、低体積まで
蒸発させ、アセトンにより沈殿させた。減圧乾燥により標題化合物（５５０ｍｇ
）を得た。質量スペクトラムＦＩＡ（Ｍ−Ｈ）２３６９。

【００９３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ２．８４（ｍ，１６Ｈ）、３．１５（ｍ，８Ｈ）
、３．２４（ｍ，８Ｈ）、３．６９（ｓ，６４Ｈ）、３．８５〜４．１９（ｍ，
１６Ｈ）、５．２５（ｓ，８Ｈ）。

【００９４】 実施例１９． ６−ペル−デオキシ−６−ペル（３−（テトラゾール−５−イル）プロピル）
チオ−γ−シクロデキストリン、ナトリウム塩

【００９５】

【化２５】

【００９６】 ペル−６−デオキシ−ペル−６−チオ−γ−シクロデキストリン（１ｇ）、４
−ブロモブチロニトリル（１ｇ）、炭酸セシウム（１ｇ）およびジメチルホルム
アミド（１０ｍｌ）を一緒に、週末の間６０℃で攪拌した。この混合物を冷却し
、水を加え、沈殿物を遠心分離した。洗浄および乾燥後、ペル−ブチロニトリル
（１．４ｇ）を得た。この生成物（１ｇ）、アジ化ナトリウム（１．３ｇ）、塩
酸トリエチルアミン（２．８ｇ）およびジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）を一
緒に、１００℃で７日間攪拌した。この混合物を冷却し、水で希釈し、酸性にし
て沈殿物をろ過した。これを水で洗浄、メタノールで音波処理、遠心分離、乾燥
して、水酸化ナトリウム液（Ｍ、１０ｍｌ）に溶かし、ろ過して中性になるまで
透析した。この溶液を蒸発乾固して標題化合物（６００ｍｇ）を得た。質量スペ
クトラム（Ｍ−２Ｈ）１１５２．８。

【００９７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ１．９５（ｍ，１６Ｈ）、２．５５（ｍ，１６Ｈ
）、２．８５（ｍ，２４Ｈ）、３．０５（ｄ，８Ｈ）、３．５（ｍ，８Ｈ）、３
．６（ｍ，８Ｈ）、３．９（ｍ，１６Ｈ）、５．０６（ｓ，８Ｈ）。

【００９８】 実施例２０． 麻酔モルモットにおけるインビボ神経遮断の拮抗 オスＤｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（体重：６００〜９００ｋｇ）
を１０ｍｇ／ｋｇペントバルビトンおよび１０００ｍｇ／ｋｇウレタンの腹腔内
注射により麻酔した。気管切開後、このモルモットをハーバード小型動物呼吸器
を用いて人工呼吸にかけた。動脈血圧の連続的モニタリングと血液ガス分析用の
血液試料採取のため頚動脈内にカテーテルを入れた。心拍数は血圧信号から導出
した。座骨神経を刺激し（Ｇｒａｓｓ Ｓ８８ スティミュレーターを用い、超
最高電圧で０．５ｍｓ持続の直角パルスを１０秒間隔（０．１Ｈｚ）で）、およ
びＭ．腓腹筋収縮力を、Ｇｒａｓｓ ＦＴ０３力置換変換器を用いて測定した。
収縮率、血圧および心拍数を多チャンネルＧｒａｓｓ ７Ｄレコーダーに記録し
た。カテーテルを両方の頚動脈に入れた。１本のカテーテルは、神経筋遮断剤の
連続注入のために用いた。神経筋遮断剤の注入速度は、８５〜９０％の定常状態
の遮断が得られるまで増加した。他方のカテーテルは拮抗薬の増用量投与のため
に用いられた。神経筋遮断剤の連続注入の間、拮抗剤濃度を増加した単回投与が
なされた。実験の終了時に、筋収縮力の測定値を拮抗剤濃度に対してプロットし
、回帰分析法を用いて５０％拮抗濃度が計算された。実施例１〜１９の６−メル
カプト−シクロデキストリン誘導体の筋弛緩剤臭化レクロニウム（Ｒｏｃ）によ
り誘導された神経筋遮断に対する回復結果を表１に示す。比較のために、親化合
物のβ−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンのの拮抗活性も同様
に挙げてある。

【００９９】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＵ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｘ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ベネツト，デイビツド・ジヨナサン イギリス国、エデインバラ・イー・エイ チ・９・２・エイチ・ジエイ、ザ・グラン ジ、オズワルド・ロード・25 Ｆターム(参考） 4C086 AA02 AA03 EA20 MA01 MA04 MA52 NA14 ZA01 ZC37 4C090 AA02 AA09 BA10 BB54 BB63 DA23

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 ［式中、ｍは０〜７およびｎは１〜８およびｍ＋ｎ＝７または８であり； Ｒは、場合によっては１〜３個のＯＨ基で置換された（Ｃ_１〜６）アルキレン
   、または（ＣＨ_２）_ｏ−フェニレン−（ＣＨ_２）_ｐであり； ｏおよびｐは、独立して０〜４であり； Ｘは、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ_１、ＮＨＣＯＲ_２、ＳＯ_２ＯＨ、ＰＯ（ＯＨ）_２ 、Ｏ（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｑ−Ｈ、ＯＨまたはテトラゾール−５−イルであり
   ； Ｒ_１は、Ｈまたは（Ｃ_１〜３）アルキルであり； Ｒ_２は、カルボキシフェニルであり； ｑは、１〜３である］ を有する６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体又は製剤上許容し得るその
   塩類であって、； または、６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−ヒドロキシエチルチオ）−β
   −シクロデキストリン； ６−モノ−デオキシ−６−モノ−（２−ヒドロキシエチルチオ）−β−シクロ
   デキストリン； ６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−ヒドロキシエチルチオ）−γ−シクロ
   デキストリン； ６−ペル−デオキシ−６−ペル−（カルボキシメチルチオ）−β−シクロデキ
   ストリン； ６−モノ−デオキシ−６−モノ−（カルボキシメチルチオ）−β−シクロデキ
   ストリン； ６Ａ，６Ｂ−ジデオキシ−６Ａ，６Ｂ−ビス［（ｏ−カルボキシフェニル）チ
   オ）］−β−シクロデキストリン； ６Ａ，６Ｂ−ジデオキシ−６Ａ，６Ｂ−ビス（カルボキシメチルチオール）−
   β−シクロデキストリン；および ６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２，３−ジヒドロキシプロピルチオ）−β
   −シクロデキストリンを除く、前記６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体
   、または製剤上許容し得るその塩類。
2. 【請求項２】 Ｒ、ｍおよびｎが請求項１に定義されるとおりであり、Ｘは
   、ＣＯＯＨまたはＳＯ_２ＯＨである請求項１に記載の６−メルカプト−シクロデ
   キストリン誘導体；または製剤上許容し得るその塩。
3. 【請求項３】 ｍは０であり；ｎは８であり；Ｒは（Ｃ_１〜６）アルキレン
   または（ＣＨ_２）_ｏ−フェニレン−（ＣＨ_２）_ｐであり；ｏおよびｐは独立して
   ０〜４であり；およびＸは、ＣＯＯＨまたはＳＯ_２ＯＨである請求項１に記載の
   ６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体；または製剤上許容し得るその塩。
4. 【請求項４】 ６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−カルボキシエチル）
   チオ−γ−シクロデキストリン； ６−ペル−デオキシ−６−ペル−（３−カルボキシプロピル）チオ−γ−シク
   ロデキストリン； ６−ペル−デオキシ−６−ペル−（４−カルボキシフェニル）チオ−γ−シク
   ロデキストリン； ６−ペル−デオキシ−６−ペル−（４−カルボキシフェニルメチル）チオ−γ
   −シクロデキストリン； ６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−カルボキシプロピル）チオ−γ−シク
   ロデキストリン；および ６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−スルホエチル）チオ−γ−シクロデキ
   ストリン； から選ばれる請求項１〜３のいずれか一項に記載の６−メルカプト−シクロデ
   キストリン誘導体または製剤上許容し得るその塩。
5. 【請求項５】 治療に使用する請求項１の一般式Ｉに記載の６−メルカプト
   −シクロデキストリン誘導体。
6. 【請求項６】 薬物誘導神経筋遮断を回復する医薬の製造のための請求項１
   の一般式Ｉに記載の６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体の使用。
7. 【請求項７】 （ａ）神経筋遮断薬および（ｂ）請求項１の一般式Ｉに記載
   の６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体を含む、神経筋遮断およびその回
   復を提供するキット。
8. 【請求項８】 神経筋遮断薬が、ロクロニウム、ベクロニウム、パンクロニ
   ウム、ラパクロニウム、ミバクリウム、（シス）アトラクリウム、ツボクラリン
   およびスクサメトニウムから成る群から選ばれる請求項６に記載のキット。
9. 【請求項９】 神経筋遮断薬が、ロクロニウムである請求項７に記載のキッ
   ト。
10. 【請求項１０】 製剤上許容し得る補助剤と混合した、一般式Ｉ： 【化２】 ［式中、ｍは０〜７およびｎは１〜８およびｍ＋ｎ＝７または８であり； Ｒは、場合によっては１〜３個のＯＨ基で置換された（Ｃ_１〜６）アルキレン
    、または（ＣＨ_２）_ｏ−フェニレン−（ＣＨ_２）_ｐであり； ｏおよびｐは、独立して０〜４であり； Ｘは、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ_１、ＮＨＣＯＲ_２、ＳＯ_２ＯＨ、ＰＯ（ＯＨ）_２ 、Ｏ（ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ）_ｑ−Ｈ、ＯＨまたはテトラゾール−５−イルであり
    ； Ｒ_１は、Ｈまたは（Ｃ_１〜３）アルキルであり； Ｒ_２は、カルボキシフェニルであり； ｑは、１〜３である］ を有する６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体； または、製剤上許容し得るその塩を含んで成る医薬組成物。
11. 【請求項１１】 患者における薬物誘導神経筋遮断の回復方法であって、請
    求項１の一般式Ｉに記載の６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体の有効量
    を前記患者に非経口的に投与することを含んで成る方法。