KR20210087934A - 슈가마덱스의 신규한 결정질 형태 - Google Patents

슈가마덱스의 신규한 결정질 형태 Download PDF

Info

Publication number
KR20210087934A
KR20210087934A KR1020217012003A KR20217012003A KR20210087934A KR 20210087934 A KR20210087934 A KR 20210087934A KR 1020217012003 A KR1020217012003 A KR 1020217012003A KR 20217012003 A KR20217012003 A KR 20217012003A KR 20210087934 A KR20210087934 A KR 20210087934A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
sugarmadex
crystalline form
theta
form type
powder
Prior art date
Application number
KR1020217012003A
Other languages
English (en)
Inventor
파올로 아발레
로렌초 코단
파트리크 라르펜트
요헨 쇨
Original Assignee
베르텐스타인 바이오파마 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베르텐스타인 바이오파마 게엠베하 filed Critical 베르텐스타인 바이오파마 게엠베하
Publication of KR20210087934A publication Critical patent/KR20210087934A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 본원에서 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 1, 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 2, 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 3, 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 8, 및 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 9로 명명되는 슈가마덱스의 신규한 결정질 형태, 그의 제약 조성물, 및 수술을 받는 성인에 있어서 로쿠로늄 브로마이드 또는 베쿠로늄 브로마이드에 의해 유도된 신경근 차단의 역전에서의 그의 사용 방법을 제공한다.

Description

슈가마덱스의 신규한 결정질 형태
본 발명은 본원에서 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 1, 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 2, 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 3, 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 8, 및 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 9로 명명되는 슈가마덱스의 신규한 결정질 형태, 그의 제약 조성물, 및 수술을 받는 성인에 있어서 로쿠로늄 브로마이드 및 베쿠로늄 브로마이드에 의해 유도된 신경근 차단의 역전에서의 그의 사용 방법을 제공한다.
슈가마덱스는 하기 구조를 갖는 개질된 시클로덱스트린이다:
Figure pct00001
슈가마덱스는 수술을 받는 성인에 있어서 로쿠로늄 브로마이드 및 베쿠로늄 브로마이드에 의해 유도된 신경근 차단의 역전을 위해 2008년 EMEA 및 2015년 USFDA (및 다른 기관)에 의해 승인되었다. 이는 상표명 브리디온(BRIDION)® 하에 멸균 용액 형태로 주사됨으로써 정맥내 투여된다. 슈가마덱스는 2001년 6월 7일에 공개된 WO2001/040316에 그의 합성 방법과 함께 개시되어 있다. 슈가마덱스의 개선된 합성은 2018년 6월 7일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/681889에 개시되어 있다. 슈가마덱스를 제조하는 다른 방법이 또한 관련 기술분야에 개시되어 있다. 활성 성분을 제조한 후에는 그것을 전형적으로 습윤 케이크로서 분리한 후에 진공 중에서 건조시켜 순도 및 잔류 용매 기준을 충족하는 분말을 수득한다. 이어서 분말을 주사용수에 용해시키고, pH를 조정하고, 생성된 용액을 여과하고 바이알에 충전하고, 멸균하고 사용을 위해 보관한다.
한 측면에서, 본 발명은 슈가마덱스의 신규한 결정질 형태를 제공한다. 한 실시양태에서, 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 1이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 2가 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 3이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 8이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 9가 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전술된 각각의 슈가마덱스의 결정질 형태를, 그의 승인된 라벨에 따라, 수술을 받는 성인에 있어서 로쿠로늄 브로마이드 및 베쿠로늄 브로마이드에 의해 유도된 신경근 차단의 역전에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 사용 방법을 제공한다.
도 1은 본원에 기재된 장치 및 방법을 사용하여 생성된, 슈가마덱스 유형 1 결정질 형태의 분말 X-선 회절 ("PXRD") 패턴의 그래프이다. 그래프는 도 단위의 회절각 2 세타 (2Θ)에 대해 초당 카운트에 의해 정의되는 바와 같은 피크의 강도를 플롯팅한 것이다.
도 2는 본원에 기재된 장치 및 방법을 사용하여 생성된, 슈가마덱스 유형 2 결정질 형태의 분말 X-선 회절 ("PXRD") 패턴의 그래프이다. 그래프는 도 단위의 회절각 2 세타 (2Θ)에 대해 초당 카운트에 의해 정의되는 바와 같은 피크의 강도를 플롯팅한 것이다.
도 3은 본원에 기재된 장치 및 방법을 사용하여 생성된, 슈가마덱스 유형 3 결정질 형태의 분말 X-선 회절 ("PXRD") 패턴의 그래프이다. 그래프는 도 단위의 회절각 2 세타 (2Θ)에 대해 초당 카운트에 의해 정의되는 바와 같은 피크의 강도를 플롯팅한 것이다.
도 4는 본원에 기재된 장치 및 방법을 사용하여 생성된, 슈가마덱스 유형 8 결정질 형태의 분말 X-선 회절 ("PXRD") 패턴의 그래프이다. 그래프는 도 단위의 회절각 2 세타 (2Θ)에 대해 초당 카운트에 의해 정의되는 바와 같은 피크의 강도를 플롯팅한 것이다.
도 5는 본원에 기재된 장치 및 방법을 사용하여 생성된, 슈가마덱스 유형 9 결정질 형태의 분말 X-선 회절 ("PXRD") 패턴의 그래프이다. 그래프는 도 단위의 회절각 2 세타 (2Θ)에 대해 초당 카운트에 의해 정의되는 바와 같은 피크의 강도를 플롯팅한 것이다.
정의
본원에서 사용되는 용어는 그의 통상적인 의미를 가지며 이러한 용어의 의미는 각각의 경우에 독립적이다. 그럼에도 불구하고 달리 언급된 경우를 제외하고는 하기 정의가 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 적용된다.
℃는 섭씨 도를 의미한다.
도는 도면을 의미하고 상응하는 도면을 가리킨다.
g는 그램을 의미한다.
mL는 밀리리터를 의미한다.
"PXRD"는 분말 x-선 회절의 약어이다.
슈가마덱스의 결정질 형태
본원에 기재된 슈가마덱스의 결정질 형태는 하기에 기재되는 절차에 따라 제조될 수 있다. 각각의 절차의 경우에, 출발량의 슈가마덱스는 2001년 6월 7일에 공개된 장(Zhang) 등의 PCT 공개 번호 WO2001/040316; 및 2018년 6월 7일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/681889에 기재된 합성을 포함하는, 임의의 적합한 합성으로부터 수득될 수 있다.
PXRD
관련 기술분야의 통상의 기술자가 쉽게 이해하는 바와 같이, 결정의 물리적 특징은 분말 x-선 회절 (PXRD) 분석에 의해 효과적으로 특징화될 수 있다. 이러한 특징화는 그러한 결정을 다른 결정과 구별하는데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 슈가마덱스의 각각의 결정질 형태의 경우에, 재료를 건조시키면 결정화도의 현저한 손실 및 변화가 초래되기 때문에 PXRD 분석을 습윤 케이크 샘플 상에서 완료하였다. 본원에 보고된 PXRD 데이터는, 브래그-그렌타노(Bragg-Brentano) 구성으로 구성되고 니켈 필터를 사용하여 달성되는 Kα로 단색화되는 Cu 방사선원이 장착된 브루커 D8 어드밴스 시스템(Bruker D8 Advance System)에서 획득한 것이었다. 데이터 획득을 위해 고정 슬릿 광학 구성을 이용하였다. 데이터를 3 내지 40° 2θ에서 0.018의 스텝 크기를 사용하여 획득하였다. 샘플을 얕은 공동 제로 백그라운드 실리콘 홀더에 부드럽게 누름으로써 샘플을 제조하였다. 데이터 수집 전반에 걸쳐 습윤-샘플-상태를 유지하기 위해, 습윤 케이크 샘플을 캡톤(Kapton)® (미국 소재의 듀폰(DuPont)의 폴리이미드 필름) 호일로 덮었다.
관련 기술분야의 통상의 기술자라면 동일한 화합물의 주어진 결정질 형태에 대한 PXRD 피크 위치의 측정치는 오차 한계 내에서 다양할 것임을 인식할 것이다. 본원에 기재된 바와 같이 측정된 2-세타 값에 대한 오차 범위는 전형적으로 +/- 0.2° 2θ이다. 변동성은 측정에 사용되는 시스템, 방법론, 샘플 및 조건과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 숙련된 결정학자가 이해하는 바와 같이, 본원 도면에 보고된 다양한 피크의 강도는 x-선 빔의 경우에 결정의 배향 효과, 분석되는 재료의 순도 및/또는 샘플의 결정화도와 같은 수많은 요인으로 인해 다양할 수 있다. 숙련된 결정학자라면, 또한 상이한 파장을 사용한 측정은 브래그-브렌타노 공식에 따라 상이한 시프트를 유발한다는 것을 이해할 것이다. 대안적인 파장의 사용에 의해 생성된 이러한 추가의 PXRD 패턴은 본 발명의 결정질 재료의 PXRD 패턴의 대안적인 표현인 것으로 간주되며, 따라서 본 발명의 범주 내에 있다.
슈가마덱스의 결정질 형태 유형 1
슈가마덱스의 결정질 형태 유형 1을 하기와 같이 제조하였다:
슈가마덱스 1 g을 25℃에서 10:1의 부피비를 갖는 메탄올/물 혼합물 10 mL에 첨가하면서 자석 교반하여 슬러리를 생성하였다. 슬러리를 20시간 동안 교반하면서 주위 온도로 유지하였다. 분취량의 슬러리를 원심분리하여 습윤 페이스트를 형성함으로써 습윤 케이크 샘플을 제조하였다. 습윤 케이크의 PXRD 분석을 통해 유형 1 패턴을 얻는다.
슈가마덱스의 결정질 형태 유형 1의 물리적 특징화: PXRD
상기에 기재된 장치 및 절차를 사용하여 생성된 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 1의 PXRD 패턴이 도 1에 제시되어 있다. 따라서, 또 다른 측면에서, 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 1이 제공된다.
피크의 강도 (y-축은 단위가 초당 카운트임)를 2 세타 각도 (x-축은 단위가 도 2 세타임)에 대해 플롯팅하였다. 또한, 데이터를, 2 세타 각도에 대해, 스텝당 수집 시간에 대해 정규화된 검출기 카운트로 플롯팅하였다. 이러한 프로파일에 부합하는 피크 위치 (2 세타 x-축)가 표 1에 기재되어 있다 (+/- 0.2° 2 세타). 이러한 PXRD 피크의 위치는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 1의 특징이다. 따라서, 또 다른 측면에서, 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 1은 표 1에 열거된 각각의 피크 위치 (+/- 0.2° 2-세타)를 갖는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화된다.
표 1: 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 1에 대한 회절 피크 및 상응하는 d-간격
Figure pct00002
Figure pct00003
추가의 측면에서, 표 1 및/또는 도 1에 제시되어 있는, 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 1의 가장 특징적인 PXRD 피크 위치를 선택하고 "진단 피크 세트"로서 그룹화하여 이러한 결정질 형태를 다른 결정질 형태와 편리하게 구별할 수 있게 한다. 선택된 이러한 특징적인 피크들은 표 1에 진단 피크 세트로서 표시된 열에 기록되어 있다.
따라서, 또 다른 측면에서, 표 1의 진단 피크 세트 1에 열거된 각각의 2-세타 값 (+/- 0.2° 2-세타)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 1이 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 1의 진단 피크 세트 2에 열거된 각각의 2-세타 값 (+/- 0.2° 2-세타)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 1이 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 1의 진단 피크 세트 3에 열거된 각각의 2-세타 값 (+/- 0.2° 2-세타)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 1이 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 1의 진단 피크 세트 1 및 진단 피크 세트 2에 열거된 각각의 2-세타 값 (+/- 0.2° 2-세타)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 1이 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 1의 진단 피크 세트 1 및 진단 피크 세트 3에 열거된 각각의 2-세타 값 (+/- 0.2° 2-세타)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 1이 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 1의 진단 피크 세트 1 및 진단 피크 세트 2 및 진단 피크 세트 3에 열거된 각각의 2-세타 값 (+/- 0.2° 2-세타)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 1이 제공된다.
슈가마덱스의 결정질 형태 유형 1의 물리적 특징화: NMR
슈가마덱스의 결정질 형태 유형 2
슈가마덱스의 결정질 형태 유형 2를 하기와 같이 제조하였다:
슈가마덱스 500 mg을 40℃에서 5/1의 부피비를 갖는 메탄올/물 혼합물 5 mL에 첨가하면서 자석 교반하여 슬러리를 생성하였다. 슬러리를 20시간 동안 교반하면서 40℃에서 유지하였다. 분취량의 슬러리를 원심분리하여 습윤 페이스트를 형성함으로써 습윤 케이크 샘플을 제조하였다. 습윤 케이크의 PXRD 분석을 통해 유형 2 패턴을 얻는다.
상기에 기재된 장치 및 절차를 사용하여 생성된 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 2의 PXRD 패턴이 도 2에 제시되어 있다. 따라서, 또 다른 측면에서, 실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 2가 제공된다.
피크의 강도 (y-축은 단위가 초당 카운트임)를 2 세타 각도 (x-축은 단위가 도 2 세타임)에 대해 플롯팅하였다. 또한, 데이터를, 2 세타 각도에 대해, 스텝당 수집 시간에 대해 정규화된 검출기 카운트로 플롯팅하였다. 이러한 프로파일에 부합하는 피크 위치 (2 세타 x-축)가 표 2에 기재되어 있다 (+/- 0.2° 2 세타). 이러한 PXRD 피크의 위치는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 2의 특징이다. 따라서, 또 다른 측면에서, 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 2는 표 2에 열거된 각각의 피크 위치 (+/- 0.2° 2-세타)를 갖는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화된다.
표 2: 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 2에 대한 회절 피크 및 상응하는 d-간격
Figure pct00004
Figure pct00005
추가의 측면에서, 표 2 및/또는 도 2에 제시되어 있는, 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 2의 가장 특징적인 PXRD 피크 위치를 선택하고 "진단 피크 세트"로서 그룹화하여 이러한 결정질 형태를 다른 결정질 형태와 편리하게 구별할 수 있게 한다. 선택된 이러한 특징적인 피크들은 표 2에 진단 피크 세트로서 표시된 열에 기록되어 있다.
따라서, 또 다른 측면에서, 표 2의 진단 피크 세트 1에 열거된 각각의 2-세타 값 (+/- 0.2° 2-세타)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 2가 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 2의 진단 피크 세트 2에 열거된 각각의 2-세타 값 (+/- 0.2° 2-세타)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 2가 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 2의 진단 피크 세트 3에 열거된 각각의 2-세타 값 (+/- 0.2° 2-세타)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 2가 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 2의 진단 피크 세트 1 및 진단 피크 세트 2에 열거된 각각의 2-세타 값 (+/- 0.2° 2-세타)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 2가 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 2의 진단 피크 세트 1 및 진단 피크 세트 2 및 진단 피크 세트 3에 열거된 각각의 2-세타 값 (+/- 0.2° 2-세타)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 2가 제공된다.
슈가마덱스의 결정질 형태 유형 2의 물리적 특징화: NMR
슈가마덱스의 결정질 형태 유형 3
슈가마덱스의 결정질 형태 유형 3을 하기와 같이 제조하였다:
슈가마덱스 1 g을 40℃에서 10/1의 부피비를 갖는 메탄올/물 혼합물 10 mL에 첨가하면서 자석 교반하여 슬러리를 생성하였다. 슬러리를 3일 동안 교반하면서 40℃에서 유지하였다. 분취량의 슬러리를 원심분리하여 습윤 페이스트를 형성함으로써 습윤 케이크 샘플을 제조하였다. 습윤 케이크의 PXRD 분석을 통해 유형 3 패턴을 얻는다.
상기에 기재된 장치 및 절차를 사용하여 생성된 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 3의 PXRD 패턴이 도 3에 제시되어 있다. 따라서, 또 다른 측면에서, 실질적으로 도 3에 제시된 바와 같은 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 3이 제공된다.
피크의 강도 (y-축은 단위가 초당 카운트임)를 2 세타 각도 (x-축은 단위가 도 2 세타임)에 대해 플롯팅하였다. 또한, 데이터를, 2 세타 각도에 대해, 스텝당 수집 시간에 대해 정규화된 검출기 카운트로 플롯팅하였다. 이러한 프로파일에 부합하는 피크 위치 (2 세타 x-축)가 표 3에 기재되어 있다 (+/- 0.2° 2 세타). 이러한 PXRD 피크의 위치는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 3의 특징이다. 따라서, 또 다른 측면에서, 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 3은 표 3에 열거된 각각의 피크 위치 (+/- 0.2° 2-세타)를 갖는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화된다.
표 3: 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 3에 대한 회절 피크 및 상응하는 d-간격
Figure pct00006
Figure pct00007
추가의 측면에서, 표 3 및/또는 도 3에 제시되어 있는, 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 3의 가장 특징적인 PXRD 피크 위치를 선택하고 "진단 피크 세트"로서 그룹화하여 이러한 결정질 형태를 다른 결정질 형태와 편리하게 구별할 수 있게 한다. 선택된 이러한 특징적인 피크들은 표 3에 진단 피크 세트로서 표시된 열에 기록되어 있다.
따라서, 또 다른 측면에서, 표 3의 진단 피크 세트 1에 열거된 각각의 2-세타 값 (+/- 0.2° 2-세타)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 3이 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 3의 진단 피크 세트 2에 열거된 각각의 2-세타 값 (+/- 0.2° 2-세타)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 3이 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 3의 진단 피크 세트 3에 열거된 각각의 2-세타 값 (+/- 0.2° 2-세타)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 3이 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 3의 진단 피크 세트 1 및 진단 피크 세트 2에 열거된 각각의 2-세타 값 (+/- 0.2° 2-세타)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 3이 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 3의 진단 피크 세트 1 및 진단 피크 세트 2 및 진단 피크 세트 3에 열거된 각각의 2-세타 값 (+/- 0.2° 2-세타)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 3이 제공된다.
슈가마덱스의 결정질 형태 유형 3의 물리적 특징화: NMR
슈가마덱스의 결정질 형태 유형 8
슈가마덱스의 결정질 형태 유형 8을 하기와 같이 제조하였다:
슈가마덱스 0.5 g을 25℃에서 물 1.5 mL에 용해시키면서 자석 교반하여 투명한 용액을 생성하였다. 후속적으로, 메탄올 6 mL를 천천히 자석 교반하면서 5분에 걸쳐 첨가하여 고체 침전을 생성하였다. 슬러리를 25℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 분취량의 슬러리를 원심분리하여 습윤 페이스트를 형성함으로써 습윤 케이크 샘플을 제조하였다.
상기에 기재된 장치 및 절차를 사용하여 생성된 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 8의 PXRD 패턴이 도 4에 제시되어 있다. 따라서, 또 다른 측면에서, 실질적으로 도 4에 제시된 바와 같은 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 8이 제공된다.
피크의 강도 (y-축은 단위가 초당 카운트임)를 2 세타 각도 (x-축은 단위가 도 2 세타임)에 대해 플롯팅하였다. 또한, 데이터를, 2 세타 각도에 대해, 스텝당 수집 시간에 대해 정규화된 검출기 카운트로 플롯팅하였다. 이러한 프로파일에 부합하는 피크 위치 (2 세타 x-축)가 표 4에 기재되어 있다 (+/- 0.2° 2 세타). 이러한 PXRD 피크의 위치는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 8의 특징이다. 따라서, 또 다른 측면에서, 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 8은 표 4에 열거된 각각의 피크 위치 (+/- 0.2° 2-세타)를 갖는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화된다.
표 4: 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 8에 대한 회절 피크 및 상응하는 d-간격
Figure pct00008
Figure pct00009
추가의 측면에서, 표 4 및/또는 도 4에 제시되어 있는, 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 8의 가장 특징적인 PXRD 피크 위치를 선택하고 "진단 피크 세트"로서 그룹화하여 이러한 결정질 형태를 다른 결정질 형태와 편리하게 구별할 수 있게 한다. 선택된 이러한 특징적인 피크들은 표 4에 진단 피크 세트로서 표시된 열에 기록되어 있다.
따라서, 또 다른 측면에서, 표 4의 진단 피크 세트 1에 열거된 각각의 2-세타 값 (+/- 0.2° 2-세타)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 8이 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 4의 진단 피크 세트 2에 열거된 각각의 2-세타 값 (+/- 0.2° 2-세타)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 8이 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 4의 진단 피크 세트 3에 열거된 각각의 2-세타 값 (+/- 0.2° 2-세타)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 8이 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 4의 진단 피크 세트 1 및 진단 피크 세트 2에 열거된 각각의 2-세타 값 (+/- 0.2° 2-세타)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 8이 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 4의 진단 피크 세트 1 및 진단 피크 세트 2 및 진단 피크 세트 3에 열거된 각각의 2-세타 값 (+/- 0.2° 2-세타)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 8이 제공된다.
슈가마덱스의 결정질 형태 유형 9
유형 9는 유형 3을 생성하기 위해 수행된 공정에서 중간적 준안정 형태로 나타난다. 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 9를 하기와 같이 제조하였다:
정제수 90 ml 중 슈가마덱스 30 g의 투명한 용액을 제조하였다. 용액을 주위 조건에서 200 rpm에서 5 min 동안 휘젓고, 10분에 걸쳐 40℃로 가열하고, 추가 10분 동안 에이징시켰다. 후속적으로, 여러 메탄올 첨가 및 에이징 단계를 하기와 같이 수행하였다: 메탄올 350 mL를 70 min에 걸쳐 선형으로 첨가하여 슬러리를 제조하였다. 슬러리를 60분 동안 에이징시키고, 이어서 메탄올 20 ml를 5분에 걸쳐 선형으로 첨가한 후에, 메탄올 80 ml를 30분에 걸쳐 선형으로 첨가하였다. 이어서 메탄올:물 비가 5:1에 도달할 때까지 슬러리를 60분 동안 에이징시켰다. 분취량의 슬러리를 원심분리하여 습윤 페이스트를 형성함으로써 습윤 케이크 샘플을 제조하였다. 습윤 케이크의 PXRD 분석을 통해 유형 9 패턴을 얻는다.
상기에 기재된 장치 및 절차를 사용하여 생성된 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 9의 PXRD 패턴이 도 5에 제시되어 있다. 따라서, 또 다른 측면에서, 실질적으로 도 5에 제시된 바와 같은 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 9가 제공된다.
피크의 강도 (y-축은 단위가 초당 카운트임)를 2 세타 각도 (x-축은 단위가 도 2 세타임)에 대해 플롯팅하였다. 또한, 데이터를, 2 세타 각도에 대해, 스텝당 수집 시간에 대해 정규화된 검출기 카운트로 플롯팅하였다. 이러한 프로파일에 부합하는 피크 위치 (2 세타 x-축)가 표 5에 제시되어 있다 (+/- 0.2° 2 세타). 이러한 PXRD 피크의 위치는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 9의 특징이다. 따라서, 또 다른 측면에서, 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 9는 표 5에 열거된 각각의 피크 위치 (+/- 0.2° 2-세타)를 갖는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화된다.
표 5: 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 9에 대한 회절 피크 및 상응하는 d-간격
Figure pct00010
Figure pct00011
추가의 측면에서, 표 5 및/또는 도 5에 제시되어 있는, 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 9의 가장 특징적인 PXRD 피크 위치를 선택하고 "진단 피크 세트"로서 그룹화하여 이러한 결정질 형태를 다른 결정질 형태와 편리하게 구별할 수 있게 한다. 선택된 이러한 특징적인 피크들은 표 5에 진단 피크 세트로서 표시된 열에 기록되어 있다.
따라서, 또 다른 측면에서, 표 5의 진단 피크 세트 1에 열거된 각각의 2-세타 값 (+/- 0.2° 2-세타)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 9가 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 5의 진단 피크 세트 2에 열거된 각각의 2-세타 값 (+/- 0.2° 2-세타)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 9가 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 5의 진단 피크 세트 3에 열거된 각각의 2-세타 값 (+/- 0.2° 2-세타)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 9가 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 5의 진단 피크 세트 1 및 진단 피크 세트 2에 열거된 각각의 2-세타 값 (+/- 0.2° 2-세타)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 9가 제공된다.
또 다른 측면에서, 표 5의 진단 피크 세트 1 및 진단 피크 세트 2 및 진단 피크 세트 3에 열거된 각각의 2-세타 값 (+/- 0.2° 2-세타)을 포함하는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 9가 제공된다.
추가 특징
본원에 기재된 슈가마덱스의 결정질 형태 중에서, 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 1이, 그것을 메탄올/물 용매 시스템을 사용하여 플랜트 결정화 공정으로부터 분리한 후에 정제하기 특히 용이하기 때문에, 잔류 용매 기준을 더 쉽게 충족할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 1은 약물 제품의 제조 (하기에 기재됨)에 특히 유용하다. 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 2 및 유형 3은 전형적으로, 결정질 형태 유형 1보다 상대적으로 건조시키기 어려워서 유형 1보다 덜 바람직한 큰 입자로서 분리된다. 그럼에도 불구하고, 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 2 및 유형 3이 존재하는 경우에, 그것을 유리하게 유형 1로 재결정화시킬 수 있는 것으로 또한 밝혀졌다. 유형 8 및 유형 9는 준안정성 결정질 형태인 것으로 밝혀졌으며, 전형적인 결정화의 특정 단계에서 발견될 수 있다. 따라서, 전형적인 플랜트 결정화가 끝날 무렵에 유형 8 및 9의 분리는 관찰되지 않는다.
약물 제품의 제조
슈가마덱스의 결정화된 유형 1 형태를 상기에 기재된 바와 같이 제조하고, 이어서 습윤 케이크로서 분리하고, 이어서 진공 중에서 건조시켜 순도 및 잔류 용매 기준을 충족하는 분말을 수득하였다. 약물 제품을 제형화 및 충전 공정을 통해 제조하였다. 건조된 슈가마덱스 분말을 주사용수에 용해시키고 pH를 7.5로 조정하였다. 이어서 생성된 용액을 여과하고 바이알에 충전하고, 마개로 막고 캡을 씌웠다. 이어서 최종적으로 벌크 약물 제품을 멸균하고 사용을 위해 보관하였다.

Claims (16)

  1. 적어도 하기 회절각 도 2 세타 (+/- 0.2°)에서의 피크를 갖는, Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 1.
    Figure pct00012
  2. 제4항에 있어서, 적어도 하기 회절각 도 2 세타 (+/- 0.2°)에서의 피크를 갖는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 추가로 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 1.
    Figure pct00013
  3. 제5항에 있어서, 적어도 하기 회절각 도 2 세타 (+/- 0.2°)에서의 피크를 갖는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 추가로 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 1.
    Figure pct00014

    Figure pct00015
  4. 적어도 하기 회절각 도 2 세타 (+/- 0.2°)에서의 피크를 갖는, Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 2.
    Figure pct00016
  5. 제1항에 있어서, 적어도 하기 회절각 도 2 세타 (+/- 0.2°)에서의 피크를 갖는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 추가로 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 2.
    Figure pct00017
  6. 제2항에 있어서, 적어도 하기 회절각 도 2 세타 (+/- 0.2°)에서의 피크를 갖는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 추가로 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 2.
    Figure pct00018

    Figure pct00019
  7. 적어도 하기 회절각 도 2 세타 (+/- 0.2°)에서의 피크를 갖는, Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 3.
    Figure pct00020
  8. 제7항에 있어서, 적어도 하기 회절각 도 2 세타 (+/- 0.2°)에서의 피크를 갖는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 추가로 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 3.
    Figure pct00021
  9. 제8항에 있어서, 적어도 하기 회절각 도 2 세타 (+/- 0.2°)에서의 피크를 갖는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 추가로 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 3.
    Figure pct00022

    Figure pct00023
  10. 적어도 하기 회절각 도 2 세타 (+/- 0.2°)에서의 피크를 갖는, Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 8.
    Figure pct00024
  11. 제10항에 있어서, 적어도 하기 회절각 도 2 세타 (+/- 0.2°)에서의 피크를 갖는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 추가로 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 8.
    Figure pct00025
  12. 제11항에 있어서, 적어도 하기 회절각 도 2 세타 (+/- 0.2°)에서의 피크를 갖는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 추가로 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 8.
    Figure pct00026

    Figure pct00027
  13. 적어도 하기 회절각 도 2 세타 (+/- 0.2°)에서의 피크를 갖는, Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 분말 x-선 회절 패턴에 의해 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 9.
    Figure pct00028
  14. 제13항에 있어서, 적어도 하기 회절각 도 2 세타 (+/- 0.2°)에서의 피크를 갖는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 추가로 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 9.
    Figure pct00029
  15. 제14항에 있어서, 적어도 하기 회절각 도 2 세타 (+/- 0.2°)에서의 피크를 갖는 분말 x-선 회절 패턴에 의해 추가로 특징화되는 슈가마덱스의 결정질 형태 유형 9.
    Figure pct00030

    Figure pct00031
  16. 수술을 받는 성인에 있어서 로쿠로늄 브로마이드 및 베쿠로늄 브로마이드에 의해 유도된 신경근 차단의 역전을 위한 슈가마덱스 및 제약상 허용되는 희석제를 포함하는 주사용 조성물의 제조에 사용하기 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 슈가마덱스의 결정질 형태.
KR1020217012003A 2018-09-27 2019-09-25 슈가마덱스의 신규한 결정질 형태 KR20210087934A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862737140P 2018-09-27 2018-09-27
US62/737,140 2018-09-27
PCT/EP2019/075823 WO2020064811A1 (en) 2018-09-27 2019-09-25 Novel crystalline forms of sugammadex

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210087934A true KR20210087934A (ko) 2021-07-13

Family

ID=68072397

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217012003A KR20210087934A (ko) 2018-09-27 2019-09-25 슈가마덱스의 신규한 결정질 형태

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20220049023A1 (ko)
EP (1) EP3856791A1 (ko)
JP (1) JP2022501489A (ko)
KR (1) KR20210087934A (ko)
CN (1) CN112752770A (ko)
AU (1) AU2019345980A1 (ko)
BR (1) BR112021005526A2 (ko)
CA (1) CA3112872A1 (ko)
MX (1) MX2021003550A (ko)
WO (1) WO2020064811A1 (ko)

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI242015B (en) 1999-11-29 2005-10-21 Akzo Nobel Nv 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block
AU2016359431B2 (en) * 2015-11-25 2020-10-22 Fresenius Kabi Ipsum S.R.L. Crystalline forms of per-chloro-gamma-cyclodextrines
EP3380530B1 (en) * 2015-11-25 2020-10-07 Fresenius Kabi iPSUM S.r.l. An improved process for the preparation of sugammadex and its intermediates
EP3733717A3 (en) * 2016-03-22 2020-12-30 Fresenius Kabi iPSUM S.r.l. An improved process for the preparation of sugammadex
US20180016359A1 (en) * 2016-06-29 2018-01-18 Beijing Creatron Institute Of Pharmaceutical Research Co., Ltd. Sugammadex preparation and purification method
CN107400182A (zh) * 2017-06-26 2017-11-28 江苏悦兴医药技术有限公司 舒更葡糖钠晶型a及其制备方法和用途
US10336835B2 (en) * 2017-08-23 2019-07-02 Formosa Laboratories, Inc. Polymorphs of sugammadex and process for preparation of sugammadex
CN107892727B (zh) * 2017-11-27 2019-12-24 合肥博思科创医药科技有限公司 一种舒更葡糖钠的纯化方法
WO2019193198A1 (en) * 2018-04-06 2019-10-10 Synthon B.V. Purification of sugammadex
CN109053933B (zh) * 2018-08-01 2020-10-23 合肥博思科创医药科技有限公司 一种无定型舒更葡糖钠的制备方法
WO2020028448A1 (en) * 2018-08-02 2020-02-06 Pliva Hrvatska D.O.O. Solid state forms of sugammadex sodium

Also Published As

Publication number Publication date
BR112021005526A2 (pt) 2021-06-29
CN112752770A (zh) 2021-05-04
JP2022501489A (ja) 2022-01-06
WO2020064811A1 (en) 2020-04-02
US20220049023A1 (en) 2022-02-17
AU2019345980A1 (en) 2021-04-08
MX2021003550A (es) 2021-05-27
CA3112872A1 (en) 2020-04-02
EP3856791A1 (en) 2021-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6691218B2 (ja) 選択的なｓ１ｐ１受容体アゴニストの新規な結晶形及びその製造方法
JP2014525470A (ja) プリドピジン塩酸塩の新規な多形形態
WO2016023905A1 (en) New and efficient process for the preparation of crystalline form 6 of sofosbuvir
WO2017086443A1 (ja) ６'－シアリルラクトースナトリウム塩の結晶およびその製造方法
KR20170018822A (ko) 로바플라틴 결정, 제조 방법 및 약제학적 적용
KR20210087934A (ko) 슈가마덱스의 신규한 결정질 형태
JP2023502865A (ja) インドシアニン化合物の結晶
RU2608894C2 (ru) КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 5α-АНДРОСТАН-3β,5,6β-ТРИОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
DK2585445T3 (en) Polymorphs of An active pharmaceutical component.
TWI496789B (zh) 表柔比星（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）鹽酸鹽之結晶
TWI680983B (zh) 一種鈉－葡萄糖共同轉運蛋白２抑制劑的ｌ－脯胺酸複合物、其一水合物及晶體
WO2022055918A1 (en) Novel crystalline forms of sugammadex
JP4849374B2 (ja) （±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩のＩ形結晶とＩＩ形結晶の混晶の製造法
CN106458975B (zh) 达比加群酯甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途
WO2017032705A1 (en) Crystalline form of omarigliptin
US9688666B2 (en) Lamivudine salts
US11358966B2 (en) Pyridine or N,N-dimethyl acetamide solvated solid state forms of solvated idelalisib, their use and preparation
KR102004488B1 (ko) 다파글리플로진의 신규 용매화물 및 이의 제조방법
HUE025397T2 (en) A novel crystalline modification of CDB-4124 and a process for its preparation
EA029298B1 (ru) Полиморфные формы n-карбамоилметил-4(r)-фенил-2-пирролидона
KR20100111431A (ko) 무수결정형 도세탁셀 및 이의 제조방법
WO2015000165A1 (zh) 二甲氧基多西紫杉醇一丙酮化物的稳定转化物及其结晶形式、以及它们的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
WITB Written withdrawal of application