KR20170018822A - 로바플라틴 결정, 제조 방법 및 약제학적 적용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 로바플라틴의 새로운 결정 A, B 및 F뿐만 아니라 이들의 제조 방법 및 이의 약제학적 적용에 관한 것이다. 로바플라틴 결정 A는 220±5℃의 융점 Tm.p.를 지니며, 로바플라틴 트리하이드레이트를 현탁 결정화 용매에 첨가함으로써 얻어진다. 로바플라틴 결정 B는 230±5℃의 융점 Tm .p.를 지니며, 로바플라틴 트리하이드레이트에 대한 용매 증발을 수행함으로써 또는 용매를 로바플라틴 디하이드레이트에 첨가하고 실온 증발 또는 용매 제거 결정화를 수행하고 이어서 건조시킴으로써 얻어진다. 로바플라틴 결정 F는 229±5℃의 융점 Tm .p.를 지니며, 메탄올 또는 에탄올을 로바플라틴 디하이드레이트에 첨가하고, 고형물이 용해될 때까지 실온에서 교반하고, 불용성 물질을 여과해내고, 유기 용매를 서서히 첨가하고, 결정화시키고, 결정을 분리하고, 결정을 건조시킴으로써 얻어진다. 기존의 로바플라틴 및 로바플라틴 트리하이드레이트와 비교하여, 로바플라틴 결정 A, B 및 F는 우수한 안정성 및 용해도를 지니며, 다양한 형태의 약제학적 제제의 제조에 더욱 적합하고, 저장 및 사용에 더욱 적합하고, 암, 예컨대, 유방암, 소세포 폐암, 또는 만성 골수성 백혈병을 치료하기 위해서 더 우수하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 의료 기술 분야에 속하는, 제약 분야, 특히, 로바플라틴의 새로운 결정, 이의 제조 방법 및 이의 약제학적 적용에 관한 것이다.
로바플라틴(D19466)은 시스-[트랜스1,2-사이클로부탄 비스(메틸아민)-N,N']-[(2S)-락테이트-01,02]-플래티넘(II)의 화학명, C9H18N2O3Pt의 분자식, 397.34의 분자량, 및 다음과 같은 화학식(1)으로 나타내는 화학적 구조식을 지니는, 시스플라틴(cisplatin) 및 카르보플라틴(carboplatin) 이후의 3 세대 플래티넘 항종양 약물이다:
로바플라틴(lobaplatin)은 알칸화 기능을 지니는 (일반화된) 알킬화제에 속한다. 그 외에, 이는 우수한 항종양 활성을 지니며, 예를 들어, 이는 시험관내에서의 AH135-종양, 및 생체내에서의 마우스의 B16-흑색종, 대장 115, P338 백혈병 등에 대한 강한 억제 효과를 지닌다. 로바플라틴은 강한 항암 활성, 누적 독성 및 신독성(nephrotoxicity) 없이 낮은 독성, 추가로, 골수에 대한 낮은 독성 및 혈소판감소가 없는 특성을 지닌다. 시중에 존재하는 주사용 로바플라틴은 주로 유방암, 소세포 폐암 및 만성 골수성 백혈병의 치료를 위해서 사용되고 있다.
이러한 약물의 최초 처방은 독일의 ASTA Pharmaceutical Co., Ltd.(ASTA Medica AG)에 속하며, 로바플라틴의 제조 방법은 처음으로 최초 특허 EP0324154호에 기재되었다. 로바플라틴 트리하이드레이트의 제조 방법은 후속 특허 EP0611303호에 개시되었으며, 생성물은 무수 로바플라틴을 재결정하여 세 개의 물 분자를 함유하는 결정 생성물을 형성시킴으로써 얻어진다. 특허 EP0611303호에서, 제조 방법(실시예 1a)에 의해서 얻어진 로바플라틴은 조해(deliquescence)의 성질을 지녀서 로바플라틴이 끈적거려지기 쉬우며 제제(preparation)로 만들기가 어려움을 지적했다.
발명의 요약
본 발명에 의해서 해결하고자 하는 기술적 문제는 현재의 무수 로바플라틴이 조해의 문제, 제제로 만들기에 큰 어려움 및 불량한 안정성을 지니고 있다는 점에 있다. 본 발명은 높은 생체이용성, 우수한 안정성, 높은 용해도, 우수한 유동성, 끈적거리도록 수분을 흡수하는 것에 대한 어려움, 수율 및 순도에 대해서 매우 이상적인 새로운 로바플라틴 결정을 제공한다.
본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 상이한 결정형을 지니는 동일한 약물이 생체이용성뿐만 아니라 안정성, 흐름성, 압축성 등에서 차이를 지닐 수 있음을 알 것이다. 이러한 물리-화학적 성질은 약물의 적용에 특정한 영향을 줄 수 있다. 약물의 동질이상(polymorphism)은 약제학적 생산을 위한 약물 연구 과정, 품질 관리 및 시험 과정의 필요 및 중요 부분이 될 수 있다. 약물의 동질이상에 대한 연구는 새로운 약물 화합물로부터 선택된 생물학적 활성에 유용하고, 생체이용성을 개선시키고 임상 치유 효과를 강화시키기에 유용하고, 약물 투여 경로의 선택 및 설계 및 제품의 품질을 개선시키기 위한 약제학적 제제에 대한 폴리테크닉 파라미터(polytechnic parameter)의 결정에 유용하다.
부단한 연구 및 개선을 통해서, 새로운 로바플라틴 결정형뿐만 아니라 이의 제조 방법 및 이의 약제학적 적용이 발명되었다.
확실히 설명하면, 상기에서 언급된 기술적인 문제를 해결하기 위해서, 본 발명은 새로운 로바플라틴 결정의 이하 여러 종류의 기술적인 해결책을 제공한다:
(1) 로바플라틴 디하이드레이트
첫 번째로, 본 발명은 로바플라틴 디하이드레이트(또한, 로바플라틴 결정 A로 일컬어짐), 이의 제조 방법 및 이의 약제학적 적용을 제공한다. 상세한 설명은 다음과 같다:
본 발명은 결정 구조에 존재하는 두 개의 결정수(crystal water) 분자에 특징이 있는 로바플라틴 화합물의 결정을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 상기 로바플라틴 화합물의 결정형은 결정 A이고, PXRD 패턴에서 약 11.04, 12.32, 12.61, 13.85, 15.14, 15.55, 16.68, 17.67, 17.86, 19.03, 20.06, 21.00, 22.68, 22.92, 23.76, 25.39, 25.58, 26.37, 26.77, 27.00, 27.71, 28.13, 29.71, 31.42, 31.94, 32.89, 34.29, 34.60, 36.10, 36.93, 37.66, 40.78, 43.41의 2θ 값에서 회절 피크가 있으며, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2이다.
바람직하게는, 상기 로바플라틴 화합물 결정의 융점 Tm .p.는 220±5℃이다.
바람직하게는, 상기 로바플라틴 화합물 결정의 결정형은, P212121의 공간군(space group), a=10.601(2)Å, b=14.020(3), c=9.759(2)Å, α=β=γ=90.0°의 단위셀 상수(unit cell parameter), V=1450.5(5)Å3의 단위셀 용적(unit cell volume), 및 단위셀에서의 Z=4의 비대칭 수를 지닌, 사방정계(orthorhombic system)에 속하는 결정 A이다.
다른 한편으로, 본 발명은 추가로,
로바플라틴 트리하이드레이트를 현탁 결정화를 위한 용매에 첨가하여 현탁 상태의 혼합물을 형성시키는 단계, 혼합물을 교반하는 단계, 결정을 침전시키는 단계, 용매를 제거하는 단계, 및 이어서 건조시켜 결정을 얻는 단계를 포함함을 특징으로 하는,
상기 언급된 로바플라틴 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 언급된 방법에서, 용매를 제거한 후에, 결정은 건조 전에 에틸 에테르로 세척되며, 여기에서, 상기 건조는 진공 건조이다.
바람직하게는, 상기 언급된 방법에서, 상기 로바플라틴 트리하이드레이트의 질량 대 상기 결정화 용매의 용적의 비는 1:15-30이다.
바람직하게는, 상기 언급된 방법에서, 상기 결정화 용매는 메틸 3차-부틸 에테르, 톨루엔, 에틸 에테르, 부틸 아세테이트, 1,4-디옥산 또는 n-헵탄으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 언급된 방법에서, 상기 현탁 상태는 실온에서 수행되며, 바람직하게는 상기 현탁 상태는 45-50 시간(h) 동안 수행된다.
다른 한편으로, 본 발명은 상기 언급된 로바플라틴 화합물이 활성 성분으로서 사용되는 점에서 특징인 약제학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 약제학적 조성물의 최소 단위 내의 로바플라틴 결정의 양은 5mg, 10mg 또는 50mg이다.
바람직하게는, 상기 약제학적 조성물은 어떠한 임상적으로 허용되는 약제학적 용량형(dosage form)이다.
바람직하게는, 상기 용량형은 주사용의 동결 건조된 제제(lyophilized preparation)이다.
다른 한편으로, 본 발명은 추가로, 항암 약물의 제조를 위한 상기 언급된 로바플라틴 화합물 결정 또는 상기 언급된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
다른 한편으로, 본 발명은 추가로 암의 치료를 위한, 특히, 유방암, 소세포 폐암 또는 만성 골수성 백혈병 중 하나의 치료를 위한 상기 언급된 로바플라틴 화합물 결정 또는 상기 언급된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 약제학적 조성물 및 약제학적 제제의 제조를 위한 상기 언급된 로바플라틴 결정형의 용도를 제공한다.
(2) 로바플라틴 결정 B
두 번째로, 본 발명은 로바플라틴 결정 B, 이의 제조 방법 및 이의 약제학적 적용을 제공한다. 상세한 설명은 다음과 같다:
본 발명은, 로바플라틴 화합물의 결정형이 결정형 B이고, PXRD 패턴에서 약 8.25, 9.77, 11.70, 13.13, 15.28, 16.48, 17.22, 17.74, 19.01, 19.56, 22.28, 23.72, 24.04, 24.30, 25.62, 26.20, 28.57, 30.22, 30.61의 2θ 값에서 회절 피크가 있으며, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2인 것을 특징으로 하는, 로바플라틴 화합물 결정을 제공한다.
바람직하게는, 상기 로바플라틴 화합물 결정의 융점 Tm .p.는 230±5℃이다.
상기 융점은 DSC에 의해서 측정되며, 가열 속도는 최대 피크를 기준으로 하여 평가하는 경우에 10℃/min이다.
다른 한편으로, 본 발명은 추가로,
무수 메탄올 또는 무수 에탄올을 로바플라틴 트리하이드레이트에 첨가하여 혼합물을 얻는 단계, 고형물이 용해될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하는 단계, 불용성 물질을 혼합물로부터 제거하는 단계, 혼합물을 서서히 증발시키는 단계, 결정을 침전시키는 단계, 결정을 분리하는 단계, 및 이어서 결정을 건조시켜 로바플라틴 결정 B인 백색 분말을 얻는 단계를 포함하여,
결정 B의 로바플라틴 결정을 제조하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 언급된 제조 방법에서, 상기 로바플라틴 트리하이드레이트의 질량 대 상기 무수 메탄올의 용적의 비는 1:40-50이고; 상기 로바플라틴 트리하이드레이트의 질량 대 상기 무수 에탄올의 용적의 비는 1:80-90이다.
다른 한편으로, 본 발명은 추가로,
무수 메탄올을 로바플라틴 디하이드레이트에 첨가하여 혼합물을 형성시키고, 고형물이 용해될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하고, 불용성 물질을 혼합물로부터 제거하고, 혼합물을 서서히 증발시키고, 결정을 침전시키고, 결정을 분리하고, 결정을 건조시켜 로바플라틴 결정 B인 백색 분말을 얻는 단계 b)를 포함하여,
결정 B의 로바플라틴 결정을 제조하는 방법을 제공한다.
다른 한편으로, 본 발명은 추가로,
유기 용매를 로바플라틴 디하이드레이트에 첨가하여 현탁 상태의 혼합물을 형성시키고, 혼합물을 실온에서 교반하고, 결정을 침전시키고, 결정을 분리하고, 결정을 건조시켜 로바플라틴 결정 B인 백색 분말을 얻는 단계 b)를 포함하여,
결정형 B의 로바플라틴 결정을 제조하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 언급된 제조 방법에서, 상기 로바플라틴 디하이드레이트을 제조하는 방법은, 현탁 결정화를 위한 용매를 로바플라틴 트리하이드레이트에 첨가하여 현탁 상태의 혼합물을 형성시키고, 혼합물을 교반하고, 결정을 침전시키고, 용매를 제거한 후에 에틸 에테르로 세척하고, 이어서 결정을 진공 건조시켜 로바플라틴 디하이드레이트 결정을 얻는 단계 a)를 포함한다.
바람직하게는, 상기 언급된 방법에서, 상기 로바플라틴 트리하이드레이트의 질량 대 결정화 용매의 용적의 비는 단계 a)에서 1:15-30이다.
바람직하게는, 상기 언급된 방법에서, 결정화를 위한 상기 용매는 단계 a)에서 메틸 3차-부틸 에테르, 톨루엔, 에틸 에테르, 부틸 아세테이트, 1,4-디옥산 또는 n-헵탄으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 언급된 방법에서, 결정을 분리한 후에, 결정은 결정을 건조시키기 전에 에틸 에테르로 세척되며, 여기에서, 상기 건조는 단계 b)에서 진공 건조이다.
바람직하게는, 상기 언급된 방법에서, 상기 현탁 상태는 단계 b)에서 실온에서 수행되며, 바람직하게는, 상기 현탁 상태는 45-50 시간 동안 수행된다.
바람직하게는, 상기 언급된 방법에서, 로바플라틴 디하이드레이트의 질량 대 무수 메탄올의 용적의 비는 상기 단계 b)에서 1:40-50이다.
바람직하게는, 상기 언급된 방법에서, 유기 용매는 상기 단계 b)에서 n-헥산, 아세톤, 에틸 아세테이트, 니트로메탄, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-부탄온 또는 디클로로메탄로부터 선택되고, 로바플라틴 디하이드레이트의 질량 대 유기 용매의 용적의 비는 1:15-30이다.
다른 한편으로, 본 발명은 상기 언급된 로바플라틴 결정 B가 활성 성분으로서 사용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 약제학적 조성물의 최소 단위 내의 로바플라틴 결정의 양은 5mg, 10mg 또는 50mg이다.
바람직하게는, 상기 약제학적 조성물의 형태는 어떠한 임상적으로 허용되는 약제학적 용량형이다.
바람직하게는, 상기 용량형은 주사용의 동결 건조된 제제이다.
다른 한편으로, 본 발명은 추가로 항암 약물의 제조를 위한 상기 언급된 로바플라틴 결정 또는 상기 언급된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
다른 한편으로, 본 발명은 추가로 암의 치료를 위한, 바람직하게는 유방암, 소세포 폐암 또는 만성 골수성 백혈병 중 하나의 치료를 위한 상기 언급된 로바플라틴 화합물 결정 또는 상기 언급된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
(3) 로바플라틴 결정 F
세 번째로, 본 발명은 로바플라틴 결정 F, 이의 제조 방법 및 이의 약제학적 적용을 제공한다. 상세한 설명은 다음과 같다:
본 발명은, 화합물의 결정형이 결정 F이고, PXRD 패턴에서 약 8.21, 11.60, 12.99, 15.24, 16.44, 17.11, 17.55, 18.42, 19.01, 19.20, 19.42, 21.81, 22.17, 22.42, 23.33, 23.85, 24.18, 24.40, 24.77, 25.46, 25.98, 26.13, 27.89, 28.42, 29.03, 30.32, 31.17, 31.94, 33.30, 36.20, 37.62, 39.66의 2θ 값에서 회절 피크가 있으며, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2인 것을 특징으로 하는, 로바플라틴 화합물 결정을 제공한다.
상기 로바플라틴 화합물 결정의 융점 Tm .p.는 229±5℃이다.
그 외에, 상기 융점은 DSC에 의해서 측정되며, 가열 속도는 최대 피크를 기준으로 하여 평가하는 경우에 10℃/min이다.
다른 한편으로, 본 발명은 추가로,
메탄올 또는 에탄올을 로바플라틴 디하이드레이트에 첨가하여 혼합물을 얻고, 고형물이 용해될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하고, 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 유기 용매를 혼합물 중에 서서히 첨가하고, 결정을 침전시키고, 결정을 분리하고, 이어서 결정을 건조시켜 로바플라틴 결정 F인 백색 분말을 얻는 단계 b)를 포함함을 특징으로 하여,
상기 로바플라틴 결정 F를 제조하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 로바플라틴 디하이드레이트를 제조하는 방법은 현탁 결정화를 위한 용매를 로바플라틴 트리하이드레이트에 첨가하여 현탁 상태의 혼합물을 형성시키고, 혼합물을 교반하고, 결정을 혼합물로부터 침전시키고, 용매를 제거한 후에 결정을 에틸 에테르로 세척하고, 이어서 결정을 진공 건조시켜 로바플라틴 디하이드레이트 결정을 얻은 단계 a)를 포함한다.
바람직하게는, 상기 로바플라틴 트리하이드레이트의 질량 대 결정화를 위한 용매의 용적의 비는 단계 a)에서 1:15-30이다.
바람직하게는, 결정화를 위한 상기 용매는 단계 a)에서 메틸 3차-부틸 에테르, 톨루엔, 에틸 에테르, 부틸 아세테이트, 1,4-디옥산 또는 n-헵탄로부터 선택된다.
바람직하게는, 단계 b)에서, 결정을 분리한 후에, 결정은 결정을 건조시키기 전에 에틸 에테르로 세척되며, 여기에서, 상기 건조는 진공 탈수이다.
바람직하게는, 상기 유기 용매는 상기 단계 b)에서 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, n-헥산, 에틸 아세테이트, 아세톤, 니트로메탄, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 또는 메틸렌 클로라이드로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 로바플라틴 디하이드레이트의 질량 대 유기 용매의 용적의 비는 상기 단계 b)에서 1:120-200이다.
바람직하게는, 상기 로바플라틴 디하이드레이트의 질량 대 메탄올의 용적의 비는 1:40-50이고; 상기 로바플라틴 디하이드레이트의 질량 대 에탄올의 용적의 비는 1:80-90이다.
다른 한편으로, 본 발명은 상기 언급된 로바플라틴 결정 F가 활성 성분으로서 사용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 약제학적 조성물의 최소 단위에서의 로바플라틴 결정의 양은 5mg, 10mg 또는 50mg이다.
바람직하게는, 상기 약제학적 조성물의 형태는 어떠한 임상적으로 허용되는 약제학적 용량형이다.
바람직하게는, 상기 용량형은 주사용의 동결 건조된 제제이다.
다른 한편으로, 본 발명은 추가로 항암 약물의 제조를 위한 상기 언급된 로바플라틴 결정 또는 상기 언급된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
다른 한편으로, 본 발명은 암의 치료를 위한, 바람직하게는 유방암, 소세포 폐암 또는 만성 골수성 백혈병 중 하나의 치료를 위한 상기 언급된 로바플라틴 결정 또는 상기 언급된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명에서 사용되는 로바플라틴 트리하이드레이트의 원료는 특허 EP0611303호에서의 실시예의 방법에 따라서 제조된다.
상기 언급된 로바플라틴 결정은 상기 약제학적 조성물에서 활성 성분으로서 사용되며, 상기 약제학적 조성물의 최소 단위에서의 로바플라틴 결정의 양은 5mg, 10mg 또는 50mg이다. 새로운 로바플라틴 결정은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 약제학적 조성물이 되도록 제조될 수 있다. 더욱이, 상기 약제학적 조성물은, 비 위장 투여 용량형, 예컨대, 주입 가능한 제형, 경피 제형, 호흡기 용량형, 신체의 체강 및 그 밖의 부분에 의한 점막 투여 제형 등, 바람직하게는 주사용 동결 건조 분말을 포함한, 재료에 임상적으로 적합한 어떠한 약제학적으로 허용되는 용량형으로 제조될 수 있다.
약제학적 담체 또는 부형제는 주사용 물, 만니톨, 락토오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 80(polysorbate 80), 프로필렌 글리콜, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 디소듐 에데테이트(disodium edetate), 칼슘 디소듐 에데테이트(calcium disodium edetate), 소듐 바이설파이트, 글루코오스, 소듐 클로라이드, 대두유(soybean oil), 대두 레시틴(soybean lecithin), 난황 인지질(egg yolk phospholipid), 디스테아로일 포스파티딜 에탄올아민, 덱스트란, 글리신, 글리세롤 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
상기 언급된 조성물 및 제형을 제조하는 방법은 일반적으로는 본 기술분야에서의 전문가에게는 공지되어 있다. 본 발명의 로바플라틴 화합물의 활성 형태 및 시중에 존재하는 로바플라틴 제형은 둘 모두가 로바플라틴, 즉, 무수 로바플라틴이고, 그래서 본 발명에서의 로바플라틴 화합물은 시중에 존재하는 로바플라틴 화합물 제품에 이용 가능한 모든 질환의 치료에 적용된다.
로바플라틴, 즉, 시스-플래티넘-[트랜스-1,2-사이클로부탄 비스(메틸아민) -N,N']-[(2S)-락테이트-O1,O2]-플래티넘(II)은 알킬화제 및 세포독성 약물에 속하고, 또한 바이오알킬화제(Bioalkylating Agent)로서 공지되어 있다. 활성 친전자성 기를 지니는 카르보늄 이온(carbonium ion) 또는 그 밖의 화합물이 생체내에서 로바플라틴으로부터 형성될 수 있고, 세포의 생물학적 거대분자(DNA, RNA, 효소)에서의 전자 풍부한 기(예컨대, 아미노, 메르캅토, 하이드록실, 카르보닐, 인산 기 등)에 공유결합될 수 있다. 그에 의한 DNA 분자의 활성의 상실 또는 파괴 때문에, 그것은 종양 세포의 치사를 발생시킬 수 있다. 그래서, 로바플라틴은 강항 항종양 활성을 지닌다. 약동학적 연구는, 로바플라틴의 정맥내 주사 후에, 전체 로바플라틴 및 형태로서의 자유 로바플라틴은 혈청에서 항종양 효과가 있는데, 다시 말해서, 로바플라틴은, 재료의 상태와 무관하게, 무수 로바플라틴의 형태에서 효과적인 역할을 한다는 것을 밝히고 있다.
본 발명의 상기 언급된 세 가지 종류의 새로운 결정형은 비정질 로바플라틴의 끈적거리게 되는 용이한 조해(deliquescence)의 결함, 불량한 안정성 및 저장하기에 용이하지 않음 등을 정복함으로써 개발되었다. 새로운 로바플라틴 결정형은 높은 생체 이용성, 우수한 안정성, 조해가 용이하지 않음 등의 특징을 지닌다. 그 외에, 로바플라틴의 새로운 형태는, 로바플라틴 트리하이드레이트와 비교할 때에, 높은 용해도, 높은 수율 및 순도, 및 우수한 안정성에 대해서 로바플라틴 트리하이드레이트에 비해서 이점을 지닌다는 것이 예상치 못하게 밝견되었다. 따라서, 새로운 결정형의 개발은, 약물 생산의 질을 개선시키기 위한, 약물 투여 경로의 선택 및 설계 그리고 약제학적 제제를 위한 기술적인 파라미터의 결정에 유익하다. 본 발명의 새로운 로바플라틴 화합물들은 정상 온도에서 매우 안정하고, 끈적거리게 되는 조해가 용이하지 않고, 우수한 이동성을 지니고, 비정질 로바플라틴과 비교하면, 이들은 저장, 수송 및 제조 및 가공에 대한 작업성에서 유리하다.
도 1은 로바플라틴 디하이드레이트의 X-선 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 2는 로바플라틴 디하이드레이트의 분자 입체화학적 구조에 대한 투영도를 도시하고 있다.
도 3은 로바플라틴 디하이드레이트의 시차 열분석(DSC 패턴)을 도시하고 있다.
도 4는 로바플라틴 디하이드레이트의 열무게 분석(TGA 패턴)을 도시하고 있다.
도 5는 로바플라틴 결정 B의 X-선 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 6은 로바플라틴 결정 B의 시차 열분석(DSC 패턴)을 도시하고 있다.
도 7은 로바플라틴 결정 B의 열무게 분석(TGA 패턴)을 도시하고 있다.
도 8은 로바플라틴 결정 F의 X-선 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 9는 로바플라틴 결정 F의 시차 열분석(DSC 패턴)을 도시하고 있다.
도 10은 로바플라틴 결정 F의 열무게 분석(TGA 패턴)을 도시하고 있다.
도 2는 로바플라틴 디하이드레이트의 분자 입체화학적 구조에 대한 투영도를 도시하고 있다.
도 3은 로바플라틴 디하이드레이트의 시차 열분석(DSC 패턴)을 도시하고 있다.
도 4는 로바플라틴 디하이드레이트의 열무게 분석(TGA 패턴)을 도시하고 있다.
도 5는 로바플라틴 결정 B의 X-선 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 6은 로바플라틴 결정 B의 시차 열분석(DSC 패턴)을 도시하고 있다.
도 7은 로바플라틴 결정 B의 열무게 분석(TGA 패턴)을 도시하고 있다.
도 8은 로바플라틴 결정 F의 X-선 회절 패턴을 도시하고 있다.
도 9는 로바플라틴 결정 F의 시차 열분석(DSC 패턴)을 도시하고 있다.
도 10은 로바플라틴 결정 F의 열무게 분석(TGA 패턴)을 도시하고 있다.
구체예
(1) 본 발명의 제 1 구체예
본 발명은 우수한 용해도, 높은 수율 및 탁월한 안정성을 지니는 결정 형태를 지니는 로바플라틴 디하이드레이트를 제공한다. 특히 설명은 다음과 같다:
본 발명은 결정형 A의 로바플라틴 디하이드레이트를 제공하며, 이의 X-선 회절(PXRD) 동정 데이터(identification data)는 다음과 같다:
로바플라틴 디하이드레이트의 결정형 A는 Bruker에 의해서 제작된 Bruker D8 advance XRD의 유형을 지니는 X-선 회절계에 의해서 측정된다. 측정 조건은 다음과 같다: CuKa(40kv, 40mA), 2°/min (2θ 값)의 스캔 속도, 3 °-45 °(2θ 값)의 스캐닝 범위. 로바플라틴 디하이드레이트의 결정형 A는 표 1-a에 나타낸 하기 특성의 흡수 피크를 지니며, 이의 회절 패턴은 도 1에 도시되어 있다.
표 1-a. 로바플라틴 디하이드레이트의 결정형 A의 X-선 회절(PXRD) 측정 결과
결정형 A의 로바플라틴 화합물은 X-선 단일 회절 시험을 수행함으로써 측정한 결과 무색이며 투명한 주상(columnar)이다. 결정 A의 로바플라틴 화합물은 P212121의 공간군, a=10.601(2), b=14.020(3), c=9.759(2)A, α=β=γ=90.0°의 단위셀 상수, V=1450.5(5)Å3의 단위셀 용적, 및 단위셀에서의 Z=4의 비대칭 수를 지닌, 사방정 결정계(orthorhombic syngony)에 속한다.
회절 세기 데이터는 CuKα 방사선, 그라파이트 모노크로메이터(graphite monochromator), ф=0.50mm의 단일 용기 직경, d=60.3mm의 결정과 CCD 검출기 사이의 거리, 40kV의 튜브 전압, 30mA의 튜브 전류, φ/ω 스캔의 스캐닝 방식의 파라미터를 지니는 Bruker SMART APEX-II 회절계에 의해서 수집된다. 수집된 전체 회절 점의 수는 5844개이며, 이중 독립적인 회절 점의 수는 2376개이고, 관찰 가능한 점의 수는 2376개이다(|F|2≥2σ|F|2).
결정 구조는 직접적인 방법(Shelxs97)에 의해서 분석되고, 17개의 비-수소 원자의 모든 위치가 얻어질 수 있다. 구조적 파라미터는 보정되며, 원자 종이 최소 제곱법에 의해서 측정된다. 모든 수소 원자의 위치가 기하 연산 방법(geometric calculation method) 및 차분 푸리에 방법(difference Fourier method)에 의해서 얻어진다. 궁극적으로 믿을 만한 인자 R1=0.0569, wR2=0.1491(w=1/σ|F|2), S=1.077. 적어도 433.36의 계산된 분자량 및 1.975g/cm3의 계산된 결정 밀도를 지니는 C9H18N2O3Pt·2H2O의 화학양론적 식이 결정된다. 제조된 새로운 로바플라틴 결정은, 하기 화학식(2)으로 나타낸 분자 구조를 지니는, 구조 분석에 의해서 측정된 로바플라틴 디하이드레이트이다:
결정형 A의 로바플라틴 디하이드레이트의 분자 입체 화학적 구조에 대한 투영도가 도 2에 도시되어 있다.
결정형 A의 로바플라틴 디하이드레이트에 대한 시차 열분석(DSC-TGA)은 NETZSCH에 의해서 제작된 NETZSCH DSC 204 F1, NETZSCH TG 209 F1의 모델을 지니는 시차 열분석기에 의해서 수행된다. DSC 패턴은 도 3에 도시되어 있으며, TGA 패턴은 도 4에 도시되어 있다. 결과는 DSC에 의해서 측정하고, 최대 피크에 의해서 검정하는 경우에, Tm .p.의 융점은 220±5℃이고, 가열 속도는 10℃/min임을 나타내고 있다. 특히, DSC 패턴에서 117℃ 근처에서의 광역 흡열 피크가 있다. 이러한 피크는 단일 결정 데이터 및 TGA 데이터와 조합함으로써 판단된 두 개의 결정수의 상실에 의해서 생성될 수 있다. DSC 패턴에서 220±5℃에서의 발열 피크가 있다. 이는 유럽 특허 EP 0611303호에 기록된 융점 데이터와 TGA 데이터를 조합함으로써 판단되는 용융 및 분해 피크이었다. 150℃ 전에 TGA 패턴에서의 9.49%의 중량 손실이 있는데, 이는 중량 손실이 두 개의 결정수의 손실에 의해서 생성됨을 나타낸다.
다른 한편으로, 본 발명은, 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣는 단계, 유기 용매를 용기에 첨가하여 현탁 상태의 혼합물을 형성시키는 단계, 혼합물을 실온에서 45-50시간 동안 교반하는 단계, 혼합물을 여과하는 단계, 에틸 에테르로 여과함으로써 얻은 생성물을 세척하는 단계, 이어서, 진공 건조시켜 로바플라틴 디하이드레이트인 백색 분말을 얻는 단계를 포함하여, 제조가 간단하고, 작업하기에 용이하며, 확대된 생산에 적합한 로바플라틴의 새로운 결정형 A를 제조하는 방법을 제공한다. 유기 용매는 메틸 3차-부틸 에테르, 톨루엔, 에틸 에테르, 부틸 아세테이트, 1,4-디옥산, 또는 n-헵탄로부터 선택된다. 로바플라틴 트리하이드레이트의 질량 대 유기 용매의 용적의 비는 1:15-30이다.
(2) 본 발명의 제 2 구체예
본 발명은 우수한 용해도 및 탁월한 안정성을 지니는 결정형 B로 명명되는 로바플라틴의 새로운 결정을 제공한다.
한편으로는, 본 발명은 B의 결정 형태를 지니는 로바플라틴 결정 B를 제공한다. 로바플라틴의 제조된 결정형 B의 특별한 설명이 이하 나타내어져 있다:
로바플라틴의 결정형 B는 Bruker에 의해서 제작된 Bruker D8 advance XRD의 모델을 지니는 X-선 회절계에 의해서 측정된다. 측정 조건은 다음과 같다: CuKa(40kv, 40mA), 2°/min (2θ 값)의 스캔 속도, 3 °-45 °(2θ 값)의 스캐닝 범위. 로바플라틴의 결정형 B는 표 1-b에 나타낸 하기 특성의 흡수 피크를 지니며, 이의 회절 패턴은 도 5에 도시되어 있다.
표 1-b. X-선 회절(PXRD)에 의한 로바플라틴의 결정형 B의 측정 결과
로바플라틴의 새로운 결정형 B의 시차 열분석(DSC-TGA)은 NETZSCH에 의해서 제작된 NETZSCH DSC 204 F1, NETZSCH TG 209 F1의 모델을 지니는 시차 열분석기에 의해서 수행된다. DSC 패턴은 도 6에 도시되어 있으며, TGA 패턴은 도 7에 도시되어 있다. 결과는 DSC에 의해서 측정하고, 최대 피크에 의해서 검정하는 경우에, Tm.p.의 융점은 230±5℃이고, 가열 속도는 10℃/min임을 나타내고 있다. 특히, DSC 패턴에서 230±5℃에서 발열 피크가 있으며, 이러한 피크는 유럽 특허 EP 0611303호에 기록된 융점 데이터와 TGA 데이터를 조합함으로써 판단되는 용융 및 분해 피크이었다. 150℃ 전에 TGA 패턴에서의 9.49%의 중량 손실이 있는데, 이는 로바플라틴 결정형 B가 비-용매화물임을 나타낸다.
다른 한편으로, 본 발명은, 제조가 간단하고, 작업하기에 용이하며, 확대된 생산에 적합한 로바플라틴의 새로운 결정형 B를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 바람지한 구체예에서, 본 발명에서의 로바플라틴의 상기 새로운 결정형 B의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
a, 로바플라틴 디하이드레이트의 제조 단계: 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 1g의 로바플라틴 트리하이드레이트에 대해서 15-30ml의 유기 용매를 용기에 첨가하여 현탁 상태의 혼합물을 형성시키고, 혼합물을 실온에서 45-50 시간 동안 교반하고, 혼합물을 여과하고, 에틸 에테르로 여과함으로써 얻은 생성물을 세척하고, 이어서, 진공 건조시켜 로바플라틴 디하이드레이트인 백색 분말을 얻는 단계로서, 유기 용매가 메틸 3차-부틸 에테르, 톨루엔, 에틸 에테르, 부틸 아세테이트, 1,4-디옥산 또는 n-헵탄으로부터 선택되는 단계;
b, 표적 결정의 제조 단계: 단계 a에서 얻은 로바플라틴 디하이드레이트를 칭량하고, 칭량된 로바플라틴 디하이드레이트를 용기에 넣고, 무수 메탄올을 용기에 첨가하고, 고형물이 용해될 때까지 실온에서 교반하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 통기 키친앤드(ventilated kitchenand)에서 서서히 증발시키고, 결정의 침전 후에 결정을 분리하고, 결정을 에틸 에테르로 2-3회 세척하고, 이어서, 결정을 진공 건조시켜 로바플라틴의 새로운 결정형 B인 백색 분말을 얻는 단계.
로바플라틴 디하이드레이트의 질량 대 무수 메탄올의 용적의 비는 상기 단계 b에서 1:40-50이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명에서 바람직하게는 로바플라틴의 상기 새로운 결정형 B의 제조 방법은 또한,
a, 로바플라틴 디하이드레이트의 제조 단계: 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 1g의 로바플라틴 트리하이드레이트에 대해서 15-30ml의 유기 용매를 용기에 첨가하여 현탁 상태의 혼합물을 형성시키고, 혼합물을 실온에서 45-50 시간 동안 교반하고, 혼합물을 여과하고, 에틸 에테르로 여과함으로써 얻은 생성물을 세척하고, 이어서, 진공 건조시켜 로바플라틴 디하이드레이트인 백색 분말을 얻는 단계로서, 유기 용매가 메틸 3차-부틸 에테르, 톨루엔, 에틸 에테르, 부틸 아세테이트, 1,4-디옥산 또는 n-헵탄으로부터 선택되는 단계;
b, 표적 결정의 제조 단계: 단계 a에서 얻은 로바플라틴 디하이드레이트를 칭량하고, 칭량된 로바플라틴 디하이드레이트를 용기에 넣고, 유기 용매를 용기에 첨가하여 현탁 상태의 혼합물을 형성시키고, 실온에서 45-50 시간 동안 교반하고, 결정을 침전시키고, 결정을 여과하여 분리하고, 결정을 에틸 에테르로 2-3회 세척하고, 이어서, 결정을 진공 건조시켜 로바플라틴의 새로운 결정형 B인 백색 분말을 얻는 단계일 수 있다.
단계 b에서의 상기 유기 용매는 n-헥산, 아세톤, 에틸 아세테이트, 니트로메탄, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-부탄온 또는 디클로로메탄으로부터 선택된다. 로바플라틴 디하이드레이트의 질량 대 유기 용매의 용적의 비는 1:15-30이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명에서 바람직하게는 로바플라틴의 상기 새로운 결정형 B의 제조 방법은 무수 메탄올 또는 무수 에탄올을 로바플라틴 트리하이드레이트에 첨가하고, 고형물이 용해될 때까지 실온에서 교반하고, 불용성 물질을 제거하고, 서서히 증발시키고, 결정의 침전 후에 결정을 분리하고, 건조시켜 로바플라틴의 결정형 B인 백색 분말을 얻는 것일 수 있다. 로바플라틴 트리하이드레이트의 질량 대 무수 에탄올의 용적의 비는 1:80-90이다.
(3) 본 발명의 제 3 구체예
본 발명은 우수한 용해도 및 탈월한 안정성을 지니는 결정형 F로 명명되는 로바플라틴의 새로운 결정을 제공한다.
한편으로는, 본 발명은 결정형 F의 형태를 지니는 로바플라틴 결정 F를 제공한다. 이어서, 본 발명에서의 로바플라틴의 제조된 결정형 F의 특별한 설명이 이하 나타내어져 있다:
로바플라틴의 결정형 F는 Bruker에 의해서 제작된 Bruker D8 어드밴스 XRD의 모델을 지니는 X-선 회절계에 의해서 측정된다. 측정 조건은 다음과 같다: CuKa(40kv, 40mA), 2°/min (2θ 값)의 스캔 속도, 3 °-45 °(2θ 값)의 스캐닝 범위. 로바플라틴의 결정형 F는 표 1-c에 나타낸 하기 특성의 흡수 피크를 지니며, 이의 회절 패턴은 도 8에 도시되어 있다.
표 1-c. X-선 회절(PXRD)에 의한 로바플라틴의 결정형 F의 측정 결과
로바플라틴의 새로운 결정형 F의 시차 열분석(DSC-TGA)은 NETZSCH에 의해서 제작된 NETZSCH DSC 204 F1, NETZSCH TG 209 F1의 모델을 지니는 시차 열분석기에 의해서 수행된다. DSC 패턴은 도 9에 도시되어 있으며, TGA 패턴은 도 10에 도시되어 있다. 결과는 DSC에 의해서 측정하고, 최대 피크에 의해서 검정하는 경우에, Tm.p.의 융점은 229±5℃이고, 가열 속도는 10℃/min임을 나타내고 있다. 특히, DSC 패턴에서 229±5℃에서 발열 피크가 있으며, 이러한 피크는 유럽 특허 EP 0611303호에 기록된 융점 데이터와 TGA 데이터를 조합함으로써 판단되는 용융 및 분해 피크이었다. 150℃ 전에 TGA 패턴에서의 1.97%의 중량 손실이 있으며, DSC 데이터와 조합해보면, 중량 손실이 잔류 용매인 것으로 결론지을 수 있다.
다른 한편으로, 본 발명은, 제조가 간단하고, 작업하기에 용이하며, 확대된 생산에 적합한 로바플라틴의 새로운 결정형 F를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 바람지한 구체예에서, 본 발명에서의 로바플라틴의 상기 새로운 결정형 F의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
a, 로바플라틴 디하이드레이트의 제조 단계: 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 1g의 로바플라틴 트리하이드레이트에 대해서 15-30ml의 유기 용매를 용기에 첨가하여 현탁 상태의 혼합물을 형성시키고, 혼합물을 실온에서 45-50시간 동안 교반하고, 혼합물을 여과하고, 에틸 에테르로 여과함으로써 얻은 생성물을 세척하고, 이어서, 진공 건조시켜 로바플라틴 디하이드레이트인 백색 분말을 얻는 단계로서, 유기 용매가 메틸 3차-부틸 에테르, 톨루엔, 에틸 에테르, 부틸 아세테이트, 1,4-디옥산 또는 n-헵탄으로부터 선택되는 단계;
b, 표적 결정의 제조 단계: 단계 a에서 얻은 로바플라틴 디하이드레이트를 칭량하고, 칭량된 로바플라틴 디하이드레이트를 용기에 넣고, 메탄올 또는 에탄올을 용기에 첨가하여 혼합물을 형성시키고, 고형물이 용해될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 유기 용매를 필터 액체(filter liquid)에 서서히 첨가하고, 결정을 침전시킨 후에 여과하고 결정을 분리하고, 결정을 에틸 에테르로 세척하고, 이어서, 진공 건조시켜 로바플라틴의 새로운 결정형 F인 백색 분말을 얻는 단계.
단계 b에서의 상기 유기 용매는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, n-헥산, 에틸 아세테이트, 아세톤, 니트로톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄으로부터 선택된다. 로바플라틴 디하이드레이트의 질량 대 유기 용매의 용적의 비는 1:120-200이다.
상기 단계 b에서의 로바플라틴 디하이드레이트의 질량 대 메탄올의 용적의 비는 1:40-50이고, 상기 단계 b에서의 로바플라틴 디하이드레이트의 질량 대 에탄올의 용적의 비는 1:80-90이다.
실시예
본 발명의 로바플라틴 결정 A, B 및 F의 제조 방법뿐만 아니라, 상이한 새로운 결정형의 스크리닝(screening) 및 분리 방법 및 이의 동정 및 측정이 본 발명에서 특별히 하기 실시예에 기재되어 있다.
실시예
1: 상이한 결정형의 스크리닝 및 분석
1.1 실온에서 증발 결정화의 방법을 통한 스크리닝
20mg의 로바플라틴 트리하이드레이트 샘플을 10ml 용적의 바이알(vial)에 취하고, 3ml의 무수 에탄올 또는 무수 메탄올을 바이알에 첨가하여 혼합물을 얻었다. 로바플라틴 트리하이드레이트를 완전히 용해시킨 후에 혼합물을 25℃에서 서서히 증발시키고, 건조된 고형물을 얻었다. 얻은 고형물을 PXRD에 의해서 측정하였다. 얻은 결과를 표 2에 나타냈다:
표 2. 실온에서의 증발 결정화의 실험 결과
결과는, 비교에 의해서, 무수 메탄올로부터 얻은 결정형이 무수 에탄올로부터의 결정형과 동일한 결정형이었음을 나타냈으며, 이를 일시적으로 결정형 B로 명명하였다.
1.2
현탁
결정화의 방법을 통한 스크리닝
20mg의 로바플라틴 트리하이드레이트를 10ml 용적의 바이알에 취하고, 4ml의 표 3에서 언급된 유기 용매를 바이알에 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 제조된 현탁액을 25℃에서 5시간 동안 진동시키고, 이어서, 용매를 제거하여 고형물을 얻었다. 얻은 고형물을 건조 후에 PXRD에 의해서 측정하였다. 결과를 표 3에 나타냈다:
표 3. 현탁 결정화의 실험 결과
결과는 결정형 중 9가지 종류를 현탁 결정화를 통해서 얻었으며, 이들을 일시적으로 결정형 A, B, C, D, E, G, H, I, L로 명명하였다.
1.3 용해 및 침전 결정화의 방법을 통한 스크리닝
20mg의 로바플라틴 트리하이드레이트 샘플을 3ml의 무수 메탄올 또는 무수 에탄올에 첨가함을 통해서 용액을 제조하였다. 하기 유기 용매를 고형물이 침전될 때까지 점증적으로 첨가하고, 이어서, 상등액을 제거하여 고형물을 얻었다. 고형물을 건조 후에 PXRD에 의해서 측정하였다. 얻은 결과를 표 4에 나타냈다.
표 4. 용매 결정화의 실험 결과
결과는 결정형 중 7가지의 종류를 용매 결정화를 통해서 얻었으며, 이들을 일시적으로 결정형 F, J, K, M, N, O, P로 명명하였다.
1.4 상이한 결정형의 특성화
결정형 A-P 샘플에 대한 PXRD 측정 외에, DCS 및 TGA 특성화가 또한 수행될 수 있다. 사용된 각각의 장비의 명칭, 모델 및 제작자를 표 5에 나타냈다.
표 5. 결정형의 특성화에 사용된 각각의 장비의 모델 및 제작자
측정 결과는 다음과 같았다:
결정형 A는 PXRD 패턴에서 약 11.04, 12.32, 12.61, 13.85, 15.14, 15.55, 16.68, 17.67, 17.86, 19.03, 20.06, 21.00,2 2.68, 22.92, 23.76, 25.39, 25.58, 26.37, 26.77, 27.00, 27.71, 28.13, 29.71, 31.42, 31.94, 32.89, 34.29, 34.60, 36.10, 36.93, 37.66, 40.78, 43.41의 2θ 값에서 회절 피크가 있었음이 특징이었으며, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2이었다.
결정형 A는 DSC 패턴에서 220 ± 5℃ 근처에서 발열 피크가 있었음이 특징이었다.
결정형 B는 PXRD 패턴에서 약 8.25, 9.77, 11.70, 13.13, 15.28, 16.48, 17.22, 17.74, 19.01, 19.56, 22.28, 23.72, 24.04, 24.30, 25.62, 26.20, 28.57, 30.22, 30.61의 2θ 값에서 회절 피크가 있었음이 특징이었으며, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2이었다.
결정형 B는 DSC 패턴에서 230 ± 5℃ 근처에서 발열 피크가 있었음이 특징이었다.
결정형 C는 PXRD 패턴에서 약 6.79, 8.07, 12.24, 12.61, 13.50, 16.50, 17.83, 18.32, 18.79, 20.09, 21.64, 22.27, 23.19, 24.73, 27.34, 28.35, 29.12, 31.92의 2θ 값에서 회절 피크가 있었음이 특징이었으며, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2이었다.
결정형 C는 DSC 패턴에서 228 ± 5℃ 근처에서 발열 피크가 있었음이 특징이었다.
결정형 D는 PXRD 패턴에서 약 6.76, 11.07, 12.35, 12.65, 13.88, 15.18, 15.56, 16.68, 17.70, 17.90, 20.08, 21.02, 22.70, 22.92, 25.41, 25.64, 26.41, 26.79, 27.02, 28.15, 31.44, 31.96, 32.96, 34.34, 34.62, 36.93, 40.82, 43.46의 2θ 값에서 회절 피크가 있었음이 특징이었으며, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2이었다.
결정형 D는 DSC 패턴에서 218 ± 5℃ 근처에서 발열 피크가 있었음이 특징이었다.
결정형 E는 PXRD 패턴에서 약 6.61, 8.09, 12.38, 13.03, 15.40, 16.66, 17.47, 19.07의 2θ 값에서 회절 피크가 있었음이 특징이었으며, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2이었다.
결정형 E는 DSC 패턴에서 214 ± 5℃ 근처에서 발열 피크가 있었음이 특징이었다.
결정형 F는 PXRD 패턴에서 약 8.21, 11.60, 12.99, 15.24, 16.44, 17.11, 17.55, 18.42, 19.01, 19.20, 19.42, 21.81, 22.17, 22.42, 23.33, 23.85, 24.18, 24.40, 24.77, 25.46, 25.98, 26.13, 27.89, 28.42, 29.03, 30.32, 31.17, 31.94, 33.30, 36.20, 37.62, 39.66의 2θ 값에서 회절 피크가 있었음이 특징이었으며, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2이었다.
결정형 F는 DSC 패턴에서 229 ± 5℃ 근처에서 발열 피크가 있었음이 특징이었다.
결정형 G는 PXRD 패턴에서 약 8.62, 10.82, 11.03, 12.26, 12.59, 13.82, 15.12, 15.57, 16.59, 17.43, 17.65, 18.48, 19.46, 20.11, 20.37, 21.01, 22.66, 22.86, 24.60, 25.40, 26.33, 26.77, 27.00, 28.11, 29.79, 31.42, 31.94, 32.87, 34.25, 34.58, 36.06, 40.76, 42.75, 43.39의 2θ 값에서 회절 피크가 있었음이 특징이었으며, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2이었다.
결정형 H는 PXRD 패턴에서 약 8.35, 8.53, 8.68, 12.97, 15.24, 17.41, 18.40, 19.13, 19.48, 20.37, 24.68, 25.41, 30.33, 31.66, 36.34의 2θ 값에서 회절 피크가 있었음이 특징이었으며, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2이었다.
결정형 I는 PXRD 패턴에서 약 6.75, 8.39, 11.07, 11.59, 12.32, 12.63, 12.99, 15.20, 16.80, 17.07, 17.57,19.14,19.46, 21.00, 22.13, 22.84, 23.29, 23.77, 24.22, 25.82, 26.76, 28.38, 30.34, 30.83, 31.90, 33.63, 36.32, 38.47의 2θ 값에서 회절 피크가 있었음이 특징이었으며, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2이었다.
결정형 J는 PXRD 패턴에서 약 5.94, 8.35, 9.87, 13.05, 15.28, 16.66, 19.15, 22.22, 22.68, 25.09, 30.71, 33.56의 2θ 값에서 회절 피크가 있었음이 특징이었으며, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2이었다.
결정형 K는 PXRD 패턴에서 약 8.29, 11.02, 12.31, 12.61, 13.84, 15.14, 15.53, 16.70, 17.66, 19.05, 20.06, 20.98, 22.68, 22.90, 25.60, 26.37, 26.77, 26.98, 27.68, 28.23, 29.75, 31.40, 31.88, 32.90, 33.81, 34.29, 34.60, 36.10, 36.84, 37.64, 39.93, 40.76, 41.51, 42.36, 42.70, 43.39의 2θ 값에서 회절 피크가 있었음이 특징이었으며, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2이었다.
결정형 L은 PXRD 패턴에서 약 6.71, 7.91, 10.75, 11.84, 14.06, 14.29, 15.85, 16.78, 17.29, 19.76, 20.20, 20.63, 21.08, 21.58, 21.89, 22.17, 23.87, 25.09, 26.83, 27.02, 28.73, 29.18, 29.92, 30.56, 31.61, 33.95, 40.33, 41.33의 2θ 값에서 회절 피크가 있었음이 특징이었으며, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2이었다.
결정형 M은 PXRD 패턴에서 약 8.05, 13.03, 15.20, 16.19, 17.47, 18.77, 19.32, 24.06의 2θ 값에서 회절 피크가 있었음이 특징이었으며, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2이었다.
결정형 N은 PXRD 패턴에서 약 7.94, 12.67, 14.83, 16.32, 17.16, 18.71, 21.83, 22.44, 24.10, 24.89, 27.97, 30.02, 30.48의 2θ 값에서 회절 피크가 있었음이 특징이었으며, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2이었다.
결정형 O는 PXRD 패턴에서 약 6.75, 8.15, 16.29, 18.95, 22.23, 24.52, 29.93의 2θ 값에서 회절 피크가 있었음이 특징이었으며, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2이었다.
결정형 P는 PXRD 패턴에서 약 6.61, 8.17, 13.34, 16.52, 20.10, 24.97, 27.02, 33.99, 41.06의 2θ 값에서 회절 피크가 있었음이 특징이었으며, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2이었다.
1.5 반복 및 확대 실험
100mg의 결정형 A-P 샘플에 대해서 상기 언급된 "1.2 현탁 결정화의 방법을 통한 스크리닝"에 따라서 결정형들의 반복성을 시험하기 위해서 확대 및 반복된 시험을 수행하였다. 결과를 이하 표 6에 나타냈다:
표 6. 반복 및 확대된 실험의 결과
결과는 결정형 A-F가 안정함을 나타냈다. 반면에 결정형 G-P 중 일부는 확대하기가 어려웠으며, 일부는 결정 변환 현상이 나타났는데, 이는 추가의 연구에 적합하지 않았다.
다시 설명하면, 원료에 대해서 정상 온도에서의 증발의 방법을 통한 결정화 스크리닝, 현탁 결정화 및 용해 및 침전 결정화 등을 수행하였다. 패턴은 PXRD를 사용한 후에 특성화를 위해서 분석되었고, 결정형 A-P의 16가지의 종류가 로바플라틴에 존재할 수 있다는 것이 예비적으로 측정되었다. 반복 및 확대된 실험에 의한 확인 후에, 결정형 A-F는 우수한 반복성으로 비교적 안정한 것으로 측정되었다. 다른 결정형 중 일부는 낮은 수율로 인한 확대된 생산을 수행하기가 어려운 반면에, 일부는 결정 변환 현상의 발생 때문에 불안정한 결정형으로 추론되었다. 따라서, 결정형 A-F가 종합적인 연구를 추가로 수행하기 위해서 선택되었다.
실시예
2: 결정형 A로 명명된 새로운
로바플라틴
결정의 제조 및 이의 생성물 성질 및 비교 분석
2.1 결정형 A로 명명된
로바플라틴
디하이드레이트의
제조
제조예
1
1g의 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하고, 용기에 넣고, 15ml의 톨루엔을 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 결정이 침전될 때까지 48 시간 동안 실온에서 교반하였다. 결정을 여과에 의해서 분리하고, 에틸 에테르로 2-3회 세척하였다. 적어도, 0.85g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴 디하이드레이트이었다.
제조예
2
1g의 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 15ml의 에틸 에테르를 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 결정이 침전될 때까지 45시간 동안 실온에서 교반하였다. 결정을 여과에 의해서 분리하고, 에틸 에테르로 2-3회 세척하였다. 적어도, 0.88g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴 디하이드레이트이었다.
제조예
3
1g의 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 20ml의 부틸 아세테이트를 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 결정이 침전될 때까지 50시간 동안 실온에서 교반하였다. 결정을 여과에 의해서 분리하고, 에틸 에테르로 2-3회 세척하였다. 적어도, 0.83g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴 디하이드레이트이었다.
제조예
4
1g의 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 25ml의 1,4-디옥산을 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 결정이 침전될 때까지 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 결정을 여과에 의해서 분리하고, 에틸 에테르로 2-3회 세척하였다. 적어도, 0.90g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴 디하이드레이트이었다.
제조예
5
1g의 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 30ml의 n-헵탄을 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 결정이 침전될 때까지 실온에서 46시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해서 분리하고, 에틸 에테르로 2-3회 세척하였다. 적어도, 0.87g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴 디하이드레이트이었다.
제조예
6
1g의 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 15ml의 메틸 3차-부틸 에테르를 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 결정이 침전될 때까지 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 결정을 여과에 의해서 분리하고, 에틸 에테르로 2-3회 세척하였다. 적어도, 0.92g의 백색 분말을 진공 탈수 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴 디하이드레이트이었다.
상기 언급된 제조예에 따라서 제조된 샘플을 상기 실시예 1에서의 1.4의 방법에 의해서 XRD 회절로 측정하였다. 모든 6개의 샘플이 동일한 결정형인 것으로 측정되었으며, 특징 피크는 다음과 같다: PXRD 패턴에서 약 11.04, 12.32, 12.61, 13.85, 15.14, 15.55, 16.68, 17.67, 17.86, 19.03, 20.06, 21.00, 22.68, 22.92, 23.76, 25.39, 25.58, 26.37, 26.77, 27.00, 27.71, 28.13, 29.71, 31.42, 31.94, 32.89, 34.29, 34.60, 36.10, 36.93, 37.66, 40.78, 43.41의 2θ 값에서 회절 피크가 있었으며, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2이었다.
원소분석 결과: C9H18N2O3Pt*2H2O M = 433.36
계산치(%): C 24.95 H 5.11 N 6.46 Pt 45.01
실측치(%): C 24.94 H 5.08 N 6.41 Pt 45.07
이러한 결정형을 결정형 A로서 명명하였다.
2.2 결정형 A의
로바플라틴
결정 생성물의 성질 측정 및 이의 비교 분석
1. 시험 샘플
본 발명에서의 로바플라틴 디하이드레이트 번호 1-6: 결정형 A의 로바플라틴 디하이드레이트를 각각 제조예 1-6의 방법에 의해서 제조하였다.
비교 샘플 1: 로바플라틴을 특허 EP 0324154호에 기록된 실시예 1a의 방법에 의해서 제조하였고, 특이적 제조 방법은 다음과 같이 주어진다:
3.8g(0.01 mol)의 시스-[트랜스-1,2-부틸-비스(메틸아민)-N,N']-디클로로 플래티넘(II)을 20ml의 물에 현탁시켜 혼합물을 얻었고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 3.39g(0.02mol)의 질산은을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉장고에서 냉각시켜 염화은을 침전시켰다. 이어서, 염화은 침전물을 여과하고 10ml의 물로 세척하였다. 여액을 100ml의 염기성 이온 교환체를 함유하는 컬럼을 통해서 통과시키고, 150ml의 물로 세척하였다. 이어서, 여액을 4.5g (0.01mol, 20% 수용액)의 L-락트산에 점적하였다. 실온에서 3일 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 활성탄의 첨가와 함께 교반하여 흐려지게(fade) 하였다. 이어서, 활성탄을 여과하고, 에틸 에테르를 여액에 첨가하였다. 신속한 농축에 의해서 얻은 고형물은 비정질 로바플라틴이었다.
비교 샘플 2: 로바플라틴 트리하이드레이트을 특허 EP0611303호의 실시예에 기록된 방법에 따라서 제조하였고, 특이적 제조 방법은 다음과 같이 주어진다:
3.8g(0.01 mol)의 시스-[트랜스-1,2-부틸-비스(메틸아민)-N,N']-디클로로 플래티넘(II)를 20ml의 물에 현탁시켜 혼합물을 얻고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 3.39g(0.02mol)의 질산은을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉장고에서 냉각시켜 염화은을 침전시켰다. 이어서 염화은 침전물을 여과하고, 10ml의 물로 세척하였다. 여액을 100ml의 염기성 이온 교환체를 함유하는 컬럼을 통해서 통과시키고, 150ml의 물로 세척하였다. 이어서, 여액을 4.5g (0.01mol, 20% 수용액)의 L-락트산에 점적하였다. 실온에서 3일 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 약 20ml로 농축시키고, 냉장고에서 밤새 냉각 방치하여 결정을 침전시켰다. 이어서, 결정을 여과하고, 여액을 농축시키고, 다시 냉장고에서 밤새 냉각 방치하여 결정을 침전시켰다. 결정을 여과하고, 여액을 수집하였다. 결정을 모으고, 20ml의 물/아세톤(1/1, V/V)로부터 재결정하였고, 그에 의해서 얻어진 결정은 로바플라틴 트리하이드레이트이었다.
2. 형태 동정(Morphological identification)
비교 샘플 1: 얻은 로바플라틴은 비정질이고;
비교 샘플 2: X-선 회절에 의한 PXRD 패턴에서 약 6.71, 8.35, 12.89, 15.14, 16.74, 17.45, 19.01, 19.40, 22.07, 22.76, 23.16, 24.30, 25.21, 25.74, 27.08, 30.26, 30.79의 2θ 값에서 회절 피크가 있었고, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2 미만이었다. 이러한 샘플의 융점은 특허 EP0611303호에 210℃(분해)인 것으로 기재되어 있다.
본 발명에서의 결정형 A의 샘플 1-6: X-선 회절에 의한 PXRD 패턴에서 약 11.04, 12.32, 12.61, 13.85, 15.14, 15.55, 16.68, 17.67, 17.86, 19.03, 20.06, 21.00, 22.68, 22.92, 23.76, 25.39, 25.58, 26.37, 26.77, 27.00, 27.71, 28.13, 29.71, 31.42, 31.94, 32.89, 34.29, 34.60, 36.10, 36.93, 37.66, 40.78, 43.41의 2θ 값에서 회절 피크가 있었고, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2 미만이었다. DSC 패턴에서 117℃ 근처에서 광역 흡열 피크가 있었으며, 이러한 피크는 단일 결정 데이터 및 TGA 데이터와 조합함으로써 판단된 두 개의 결정수의 상실에 의해서 생성될 수 있다. 220 ± 5℃에서의 발열 피크가 있었으며, 이는 유럽 특허 EP 0611303호에 기록된 융점 데이터 및 TGA 데이터와 조합함으로써 판단되는 용융 및 분해 피크이었다. 150℃ 전에 TGA 패턴에서 9.49%의 중량 손실이 있는데, 이는 두 개의 결정수의 손실에 의해서 생성되었다. 모든 데이터는 샘플 1-6이 로바플라틴 디하이드레이트인 동일한 결정형을 지님을 나타냈다.
3. 용해도의 연구
60μg/ml, 80μg/ml, 200μg/ml, 400μg/ml 및 800μg/ml의 농도의 로바플라틴 트리하이드레이트 대조 용액을 HPLC 방법에 의한 표준 곡선을 만들기 위해서 제조하였다. 그리고 얻은 표준 곡선 방정식은 Y=4.8641X + 20.5794, R=0.9998이었다. 로바플라틴 디하이드레이트의 샘플 6과 비교 샘플 2를 각각 포화수용액(현탁액)이 되도록 제조하였다. 용액을 25℃에서 셰이커(shaker)에서 6시간 동안 진동시킨 다음에, 여과하고, 적절한 배수로 희석시켜 HPLC에 의해서 분석하였다. 용해도 결과를 하기 표 7에 나타낸다:
표 7. 용해도 연구 결과
결과는 본 발명에서 제조된 로바플라틴 디하이드레이트의 용해도가 로바플라틴 트리하이드레이트의 용해도보다 우수함을 나타냈다.
4. 로바플라틴의 새로운 결정형의 품질 대조 연구
20mg의 로바플라틴 디하이드레이트 샘플 1-6 및 비교 샘플 1-2를 각각 칭량하였다. 생성물 수분, 불순물 함량, 활성 성분의 함량, 및 수율이 생성물 품질 및 수율을 연구하기 위한 지표로서 여겼다. 결과가 이하 표 8에 기재되어 있다:
표 8. 결정형 A의 로바플라틴 디하이드레이트에 대한 품질 대조 연구
상기 언급된 결과는 무수 로바플라틴 및 로바플라틴 트리하이드레이트와 비교하면, 본 발명에 의해서 얻은 새로운 로바플라틴 결정 A는 높은 함량, 낮은 불순물 및 우수한 수율의 특성을 지님을 나타냈다.
주 1: 함량의 측정 방법: 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography)에 의해서 측정됨: 크로마토그래피 조건은 다음과 같다: 충전재로서 옥타데실실란 결합된 실리카, 이동상으로서 92:8의 포타슘 디하이드로겐 포스페이트 용액 대 아세토니트릴의 비, 210nm의 검출 파장, 40℃의 컬럼 온도, 이론적인 플레이트의 수가 로바플라틴 피크에 대해서 1000 이상으로 계산되어야 함, 및 로바플라틴 피크와 불순물 피크의 분리도가 요건에 맞아야 함. 대조군 용액의 제조: 10mg의 로바플라틴 트리하이드레이트 대조군을 정확히 칭량하고, 50ml의 용적의 플라스크에 고정시키고, 물로 눈금까지 희석시키고, 잘 진탕시켰다. 시험 용액의 제조: 20mg의 샘플을 각각 정확하게 칭량하고, 100ml 용적의 플라스크에 고정하고, 물로 눈금까지 희석시키고, 잘 진탕시켰다. 측정 및 결과: 10μl의 대조군 용액 및 샘플 용액을 각각 정밀하게 측정하고, 액체 크로마토그래피에 주입하고, 크로마토그램(chromatogram)을 기록하였다. 외부 표준 방법에 의한 피크 면적을 기준으로 하여 계산하는 경우에, 함량은 97.0%-102%의 표준 범위로 무수 로바플라틴에 대해서 계산되었다.
주 2: 불순물의 검사 방법: 로바플라틴, 1,2-디아미노메틸 사이클로부탄(CBMA), 락트산 및 그 밖의 공지 및 미공지 불순물을 TLC에 의해서 측정하였다. 전개액: 에탄올:클로로포름:25% 수성 암모니아:물=53:39:15:1.5(용적 비), TLC 플레이트: 실시카 겔 60 F25410 x 10 TLC 플레이트. 전개 후에 플레이트를 0.3%의 닌하이드린 시약 및 니트로소-디메틸아닐린 발색 시약을 함유한 요오드 증기에 넣어 착색시켰다. CBMA 및 미공지의 불순물이 검사되었다.
주 3: 수분 함량의 측정 방법: KarlFischer 방법을 이용하였다. 로바플라틴 디하이드레이트에 대한 이론적인 수분 함량은 8.77%였으며, 로바플라틴 트리하이드레이트에 대한 이론적인 수분 함량은 11.96%이었다.
5. 안정성 연구
본 발명의 실시예에서 제조된 샘플 6과 제조된 비교 샘플 2를 각각 60℃ 오븐, 약 95%의 상대습도, 및 약 4500 lux의 조명의 광 안정성 시험 용기의 조건(조명 기능이 있는 통상적인 인큐베이터)에 두었다. 고온, 고습도 및 조명의 조건하의 샘플의 안정성을 연구하기 위해서 샘플을 5일 및 10일 후에 꺼내서 PXRD 시험 및 HPLC 분석을 수행하였다. 결과를 표 9에 나타낸다.
표 9. 안정성 평가 결과
상기 언급된 실험 결과는 본 발명에서의 로바플라틴은 로바플라틴 트리하이드레이트보다 더 높은 용해도를 지니는 새로운 결정형이며 수율 및 용해도가 이상적임을 나타냈다. 새로운 로바플라틴 결정형은 우수한 안정성을 지니며 고온, 고습도 및 조명 연구의 결과로부터 결정 변환 현상이 발생하지 않았다. 활성 성분의 함량은 로바플라틴 트리하이드레이트에 비해서 우수했으며 HPLC 결과에 따른 명확한 변화가 없어서, 본 발명에서의 새로운 로바플라틴 결정형은 로바플라틴 트리하이드레이트보다 더욱 안정하고, 끈적거리게 되는 조해가 용이하지 않고, 우수한 유동성을 지녔음을 나타냈다.
실시예
3: 결정형 B로 명명된 새로운
로바플라틴
결정의 제조 및 이의 생성물 성질 및 비교 분석
3.1 결정형 B로 명명된 새로운
로바플라틴
결정의 제조
제조예 1
a. 로바플라틴 디하이드레이트의 제조: 2g의 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 30ml의 톨루엔을 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 48시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 여과에 의해서 얻은 생성물을 에틸 에테르로 세척하고, 이어서, 1.73g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴 디하이드레이트이었다.
b. 표적 결정의 제조: 단계 a에서의 1g의 로바플라틴 디하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 40ml의 무수 메탄올을 용기에 첨가하여 혼합물을 얻었다. 혼합물을 고형물이 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 결정이 침전될 때까지 유독 가스 배출 장치가 달린 실험용기(fume cupboard)에서 서서히 증발시키고, 이어서, 결정을 여과하고 분리하였다. 이어서, 결정을 에틸 에테르로 2-3회 세척하고, 0.74g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴의 새로운 결정형 B이었다.
제조예 2
a. 로바플라틴 디하이드레이트의 제조: 2g의 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 15ml의 메틸 3차-부틸 에테르를 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 48시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 여과에 의해서 얻은 생성물을 에틸 에테르로 세척하고, 이어서, 1.84g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴 디하이드레이트이었다.
b. 표적 결정의 제조: 단계 a에서의 1g의 로바플라틴 디하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 50ml의 무수 메탄올을 용기에 첨가하여 혼합물을 얻었다. 혼합물을 고형물이 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 결정이 침전될 때까지 유독 가스 배출 장치가 달린 실험용기에서 서서히 증발시키고, 이어서, 결정을 여과하고 분리하였다. 이어서, 결정을 에틸 에테르로 2-3회 세척하고, 0.76g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴의 새로운 결정형 B이었다.
제조예 3
a. 로바플라틴 디하이드레이트의 제조: 2g의 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 20ml의 부틸 아세테이트를 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 50시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 여과에 의해서 얻은 생성물을 에틸 에테르로 세척하고, 이어서, 1.68g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴 디하이드레이트이었다.
b. 표적 결정의 제조: 단계 a에서의 1g의 로바플라틴 디하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 20ml의 n-헥산을 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 48시간 동안 실온에서 교반하여 결정을 침전시켰다. 결정을 여과하고 분리하였다. 이어서, 결정을 에틸 에테르로 2-3회 세척하고, 0.75g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴의 새로운 결정형 B이었다.
제조예 4
a. 로바플라틴 디하이드레이트의 제조: 2g의 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 25ml의 1,4-디옥산을 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 45시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 여과에 의해서 얻은 생성물을 에틸 에테르로 세척하고, 이어서, 1.76g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴 디하이드레이트이었다.
b. 표적 결정의 제조: 단계 a에서의 1g의 로바플라틴 디하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 15ml의 아세톤을 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 48시간 동안 실온에서 교반하여 결정을 침전시켰다. 결정을 여과하고 분리하였다. 이어서, 결정을 에틸 에테르로 2-3회 세척하고, 0.78g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴의 새로운 결정형 B이었다.
제조예 5
a. 로바플라틴 디하이드레이트의 제조: 2g의 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 30ml의 n-헵탄을 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 50시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 여과에 의해서 얻은 생성물을 에틸 에테르로 세척하고, 이어서, 1.75g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴 디하이드레이트이었다.
b. 표적 결정의 제조: 단계 a에서의 1g의 로바플라틴 디하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 18ml의 에틸 아세테이트를 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 50시간 동안 실온에서 교반하여 결정을 침전시켰다. 결정을 여과하고 분리하였다. 이어서, 결정을 에틸 에테르로 2-3회 세척하고, 0.75g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴의 새로운 결정형 B이었다.
제조예 6
a. 로바플라틴 디하이드레이트의 제조: 2g의 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 15ml의 에틸 에테르를 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 48시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 여과에 의해서 얻은 생성물을 에틸 에테르로 세척하고, 이어서, 1.78g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴 디하이드레이트이었다.
b. 표적 결정의 제조: 단계 a에서의 1g의 로바플라틴 디하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 25ml의 니트로메탄를 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 48시간 동안 실온에서 교반하여 결정을 침전시켰다. 결정을 여과하고 분리하였다. 이어서, 결정을 에틸 에테르로 2-3회 세척하고, 0.77g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴의 새로운 결정형 B이었다.
제조예 7
a. 로바플라틴 디하이드레이트의 제조: 2g의 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 18ml의 메틸 3차-부틸 에테르를 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 48시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 여과에 의해서 얻은 생성물을 에틸 에테르로 세척하고, 이어서, 1.82g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴 디하이드레이트이었다.
b. 표적 결정의 제조: 단계 a에서의 1g의 로바플라틴 디하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 30ml의 테트라하이드로푸란을 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 46시간 동안 실온에서 교반하여 결정을 침전시켰다. 결정을 여과하고 분리하였다. 이어서, 결정을 에틸 에테르로 2-3회 세척하고, 0.79g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴의 새로운 결정형 B이었다.
제조예 8
a. 로바플라틴 디하이드레이트의 제조: 2g의 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 25ml의 메틸 3차-부틸 에테르를 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 46시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 여과에 의해서 얻은 생성물을 에틸 에테르로 세척하고, 이어서, 1.83g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴 디하이드레이트이었다.
b. 표적 결정의 제조: 단계 a에서의 1g의 로바플라틴 디하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 15ml의 디클로로메탄을 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 48시간 동안 실온에서 교반하여 결정을 침전시켰다. 결정을 여과하고 분리하였다. 이어서, 결정을 에틸 에테르로 2-3회 세척하고, 0.76g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴의 새로운 결정형 B이었다.
제조예 9
a. 로바플라틴 디하이드레이트의 제조: 2g의 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 30ml의 메틸 3차-부틸 에테르를 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 48시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 여과에 의해서 얻은 생성물을 에틸 에테르로 세척하고, 이어서, 1.85g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴 디하이드레이트이었다.
b. 표적 결정의 제조: 단계 a에서의 1g의 로바플라틴 디하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 25ml의 아세토니트릴을 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 48시간 동안 실온에서 교반하여 결정을 침전시켰다. 결정을 여과하고 분리하였다. 이어서, 결정을 에틸 에테르로 2-3회 세척하고, 0.78g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴의 새로운 결정형 B이었다.
제조예 10
a. 로바플라틴 디하이드레이트의 제조: 2g의 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 15ml의 메틸 3차-부틸 에테르를 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 48시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 여과에 의해서 얻은 생성물을 에틸 에테르로 세척하고, 이어서, 1.84g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴 디하이드레이트이었다.
b. 표적 결정의 제조: 단계 a에서의 1g의 로바플라틴 디하이드레이트을 칭량하여 용기에 넣고, 20ml의 2-부탄온을 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 48시간 동안 실온에서 교반하여 결정을 침전시켰다. 결정을 여과하고 분리하였다. 이어서, 결정을 에틸 에테르로 2-3회 세척하고, 0.73g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴의 새로운 결정형 B이었다.
제조예 11
1g의 로바플라틴 트리하이드레이트을 칭량하여 용기에 넣고, 40ml의 무수 메탄올을 용기에 첨가하여 혼합물을 얻었다. 혼합물을 고형물이 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 이어서, 혼합물을 서서히 증발시켜 결정을 침전시켰다. 결정을 여과하고 분리하였다. 0.68g의 백색 분말을 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴의 결정형 B이었다.
제조예 12
1g의 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 85ml의 무수 에탄올을 용기에 첨가하여 혼합물을 얻었다. 혼합물을 고형물이 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 이어서, 혼합물을 서서히 증발시켜 결정을 침전시켰다. 결정을 여과하고 분리하였다. 0.70g의 백색 분말을 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴 결정형 B이었다.
상기 언급된 제조예 1-10에서의 단계 a)에 따라서 제조된 샘플을 상기 실시예 1에서의 1.4의 방법에 의해서 XRD 회절로 측정하였다. 모든 10개의 샘플이 결정형 A인 동일한 결정형을 지니는 것으로 측정되었다. 그리고 상세한 측정 데이터는 "본 발명의 제 1 구체예"인 상기 첫 번째 구체예 부분의 것들 및 상기 실시예 2의 것들과 동일하였다.
다른 한편으로, 상기 언급된 제조예 1-10에서의 단계 b) 및 제조예 11-12를 통해서 제조된 샘플을 상기 실시예 1에서의 1.4의 방법에 의해서 XRD 회절로 측정하였다. 모든 12개의 샘플이 동일한 결정형을 지니는 것으로 측정되었으며, 특징 피크는 다음과 같다: X-선 회절에 의한 PXRD 패턴에서 약 8.25, 9.77, 11.70, 13.13, 15.28, 16.48, 17.22, 17.74, 19.01, 19.56, 22.28, 23.72, 24.04, 24.30, 25.62, 26.20, 28.57, 30.22, 30.61의 2θ 값에서 회절 피크가 있었고, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 ±0.2 이었다.
이러한 결정형을 결정형 B로서 명명하였다.
3.2 결정형 B의 생성물에 대한 성질 측정 및 이의 비교 분석
1. 시험 샘플
샘플 1-12: 로바플라틴 화합물의 결정형 B를 각각 본 발명에서의 실시예 3의 제조예 1-12의 방법에 의해서 제조하였다.
비교 샘플 1: 이는 실시예 2의 2.2 부분에서의 비교 샘플 1의 앞선 샘플과 동일하다. 로바플라틴을 특허 EP 0324154호에서의 실시예 1a의 방법에 의해서 제조하였고, 특이적 제조 방법은 실시예 2의 2.2 부분에서의 앞선 비교 샘플 1의 것들과 동일하다.
비교 샘플 2: 이것은 실시예 2의 2.2 부분에서의 비교 샘플 2의 앞선 샘플과 동일하다. 로바플라틴 트리하이드레이트를 특허 EP 0611303호에서의 실시예의 방법에 의해서 제조하였고, 특이적 제조 방법은 특이적 제조 방법은 실시예 2의 2.2 부분에서의 앞선 비교 샘플 2의 것들과 동일하다.
2. 형태 동정
동정 결과는 실시예 2의 2.2 부분에서의 비교 샘플 1 및 비교 샘플 2의 것들과 동일하였으며, 특히 결과는 다음과 같다:
비교 샘플 1: 얻은 로바플라틴은 비정질이었으며;
비교 샘플 2: X-선 회절에 의한 PXRD 패턴에서 약 6.71, 8.35, 12.89, 15.14, 16.74, 17.45, 19.01, 19.40, 22.07, 22.76, 23.16, 24.30, 25.21, 25.74, 27.08, 30.26, 30.79의 2θ 값에서 회절 피크가 있었고, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2 미만이었다. 이러한 샘플의 융점은 특허 EP 0611303호에서 210℃(분해)인 것으로 기재되어 있다.
본 발명의 샘플 1-12: X-선 회절에 의한 PXRD 패턴에서 약 8.25, 9.77, 11.70, 13.13, 15.28, 16.48, 17.22, 17.74, 19.01, 19.56, 22.28, 23.72, 24.04, 24.30, 25.62, 26.20, 28.57, 30.22, 30.61의 2θ 값에서 회절 피크가 있었고, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2 미만이었다. 230 ± 5℃에서의 발열 피크가 있었으며, 이는 유럽 특허 EP 0611303호에 기록된 융점 데이터 및 TGA 데이터와 조합함으로써 판단되는 용융 및 분해 피크이었다. 모든 데이터는 샘플 1-12가 로바플라틴의 새로운 결정형 B인 동일한 결정형을 지님을 나타냈다.
3. 용해도 연구
60μg/ml, 80μg/ml, 200μg/ml, 400μg/ml 및 800μg/ml의 농도의 로바플라틴 트리하이드레이트 대조 용액을 HPLC 방법에 의한 표준 곡선을 만들기 위해서 제조하였다. 그리고 얻은 표준 곡선 방정식은 Y=4.8641X + 20.5794, R=0.9998이었다. 로바플라틴의 새로운 결정형 B의 샘플 1과 비교 샘플 2를 각각 포화수용액(현탁액)이 되도록 제조하였다. 용액을 25℃에서 셰이커(shaker)에서 6시간 동안 진동시킨 다음에, 여과하고, 적절한 배수로 희석시켜 HPLC에 의해서 분석하였다. 용해도 결과를 하기 표 10에 나타낸다:
표 10. 용해도 연구 결과
결과는 본 발명에서 제조된 로바플라틴 화합물의 용해도가 로바플라틴 트리하이드레이트의 용해도보다 우수함을 나타냈다.
4. 로바플라틴의 새로운 결정형의 품질 대조 연구
50mg의 로바플라틴 화합물 샘플 1-12 및 비교 샘플 1-2를 각각 칭량하였다. 생성물 수분, 불순물 함량, 활성 성분의 함량, 및 수율이 생성물 품질 및 수율을 연구하기 위한 지표로서 여겼다. 로바플라틴 트리하이드레이트의 이론적인 수분 함량은 11.96%이다. 결과를 이하 표 11에 나타낸다:
표 11. 결정형 B의 새로운 로바플라틴 결정에 대한 품질 대조 연구
상기 결과는 무수 로바플라틴 및 로바플라틴 트리하이드레이트와 비교하면, 본 발명에 의해서 얻은 새로운 로바플라틴 결정 B가 높은 함량, 낮은 불순물 및 우수한 수율의 특성을 지님을 나타냈다.
주 1: 함량의 측정 방법: 이는 앞선 실시예 2의 2.2 부분의 것과 동일하였다.
주 2: 불순물의 측정 방법: 이는 앞선 실시예 2의 2.2 부분의 것과 동일하였다.
주 3: 수분 함량의 측정 방법: 이는 앞선 실시예 2의 2.2 부분의 것과 동일하였다.
5. 안정성 연구
본 발명의 실시예 3에서 제조된 샘플 1과 제조된 비교 샘플 2를 각각 60℃ 오븐, 약 95%의 상대습도, 및 약 4500 lux의 조명의 광 안정성 시험 용기의 조건(조명 기능이 있는 통상적인 인큐베이터)에 두었다. 고온, 고습도 및 조명의 조건하의 샘플의 안정성을 연구하기 위해서 샘플을 5일 및 10일 후에 꺼내서 PXRD 시험 및 HPLC 분석을 수행하였다. 결과를 표 12에 나타낸다.
표 12. 안정성 평가 결과
상기 언급된 실험 결과는 본 발명에서의 새로운 로바플라틴 결정형 B가 로바플라틴 트리하이드레이트보다 더 높은 용해도를 지니며 수율 및 용해도가 이상적임을 나타냈다. 새로운 로바플라틴 결정형 B는 우수한 안정성을 지니며 고온, 고습도 및 조명 연구의 결과로부터 결정 변환 현상이 발생하지 않았다. 활성 성분의 함량은 로바플라틴 트리하이드레이트에 비해서 우수했으며 HPLC 결과에 따른 명확한 변화가 없어서, 본 발명에서의 새로운 로바플라틴 결정형은 로바플라틴 트리하이드레이트보다 더욱 안정하고, 끈적거리게 되는 조해가 용이하지 않고, 우수한 유동성을 지녔음을 나타냈다.
실시예
4: 결정형 F로 명명된 새로운
로바플라틴
결정의 제조 및 이의 생성물 성질 및 비교 분석
4.1 결정형 F로 명명된 새로운
로바플라틴
결정의 제조
제조예 1
a. 로바플라틴 디하이드레이트의 제조: 2g의 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 30ml의 톨루엔을 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 48시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 여과에 의해서 얻은 생성물을 에틸 에테르로 세척하고, 이어서, 1.73g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴 디하이드레이트이었다.
b. 표적 결정의 제조: 단계 a에서의 1g의 로바플라틴 디하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 40ml의 메탄올을 용기에 첨가하여 혼합물을 얻었다. 혼합물을 고형물이 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 이어서, 120ml의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르를 혼합물에 서서히 첨가하여 결정을 침전시켰다. 결정을 여과하고 분리하였다. 이어서, 결정을 에틸 에테르로 세척하고, 0.71g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴의 새로운 결정형 F이었다.
제조예 2
a. 로바플라틴 디하이드레이트의 제조: 2g의 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 15ml의 메틸 3차-부틸 에테르를 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 48시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 여과에 의해서 얻은 생성물을 에틸 에테르로 세척하고, 이어서, 1.84g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴 디하이드레이트이었다.
b. 표적 결정의 제조: 단계 a에서의 1g의 로바플라틴 디하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 50ml의 메탄올을 용기에 첨가하여 혼합물을 얻었다. 혼합물을 고형물이 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 이어서, 150ml의 n-헥산을 혼합물에 서서히 첨가하여 결정을 침전시켰다. 결정을 여과하고 분리하였다. 이어서, 결정을 에틸 에테르로 세척하고, 0.68g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴의 새로운 결정형 F이었다.
제조예 3
a. 로바플라틴 디하이드레이트의 제조: 2g의 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 20ml의 부틸 아세테이트를 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 50시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 여과에 의해서 얻은 생성물을 에틸 에테르로 세척하고, 이어서, 1.68g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴 디하이드레이트이었다.
b. 표적 결정의 제조: 단계 a에서의 1g의 로바플라틴 디하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 80ml의 에탄올을 용기에 첨가하여 혼합물을 얻었다. 혼합물을 고형물이 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 이어서, 200ml의 에틸 아세테이트를 혼합물에 서서히 첨가하여 결정을 침전시켰다. 결정을 여과하고 분리하였다. 이어서, 결정을 에틸 에테르로 세척하고, 0.70g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴의 새로운 결정형 F이었다.
제조예 4
a. 로바플라틴 디하이드레이트의 제조: 2g의 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 25ml의 1,4-디옥산을 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 45시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 여과에 의해서 얻은 생성물을 에틸 에테르로 세척하고, 이어서, 1.76g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴 디하이드레이트이었다.
b. 표적 결정의 제조: 단계 a에서의 1g의 로바플라틴 디하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 90ml의 에탄올을 용기에 첨가하여 혼합물을 얻었다. 혼합물을 고형물이 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 이어서, 180ml의 아세톤을 혼합물에 서서히 첨가하여 결정을 침전시켰다. 결정을 여과하고 분리하였다. 이어서, 결정을 에틸 에테르로 세척하고, 0.72g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴의 새로운 결정형 F이었다.
제조예 5
a. 로바플라틴 디하이드레이트의 제조: 2g의 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 30ml의 n-헵탄을 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 50시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 여과에 의해서 얻은 생성물을 에틸 에테르로 세척하고, 이어서, 1.75g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴 디하이드레이트이었다.
b. 표적 결정의 제조: 단계 a에서의 1g의 로바플라틴 디하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 45ml의 메탄올을 용기에 첨가하여 혼합물을 얻었다. 혼합물을 고형물이 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 이어서, 160ml의 니트로메탄을 혼합물에 서서히 첨가하여 결정을 침전시켰다. 결정을 여과하고 분리하였다. 이어서, 결정을 에틸 에테르로 세척하고, 0.69g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴의 새로운 결정형 F이었다.
제조예 6
a. 로바플라틴 디하이드레이트의 제조: 2g의 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 15ml의 에틸 에테르를 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 48시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 여과에 의해서 얻은 생성물을 에틸 에테르로 세척하고, 이어서, 1.78g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴 디하이드레이트이었다.
b. 표적 결정의 제조: 단계 a에서의 1g의 로바플라틴 디하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 40ml의 메탄올을 용기에 첨가하여 혼합물을 얻었다. 혼합물을 고형물이 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 이어서, 150ml의 아세토니트릴을 혼합물에 서서히 첨가하여 결정을 침전시켰다. 결정을 여과하고 분리하였다. 이어서, 결정을 에틸 에테르로 세척하고, 0.73g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴의 새로운 결정형 F이었다.
제조예 7
a. 로바플라틴 디하이드레이트의 제조: 2g의 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 15ml의 메틸 3차-부틸 에테르를 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 48시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 여과에 의해서 얻은 생성물을 에틸 에테르로 세척하고, 이어서, 1.84g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴 디하이드레이트이었다.
b. 표적 결정의 제조: 단계 a에서의 1g의 로바플라틴 디하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 85ml의 에탄올을 용기에 첨가하여 혼합물을 얻었다. 혼합물을 고형물이 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 이어서, 180ml의 테트라하이드로푸란을 혼합물에 서서히 첨가하여 결정을 침전시켰다. 결정을 여과하고 분리하였다. 이어서, 결정을 에틸 에테르로 세척하고, 0.67g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴의 새로운 결정형 F이었다.
제조예 8
a. 로바플라틴 디하이드레이트의 제조: 2g의 로바플라틴 트리하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 20ml의 메틸 3차-부틸 에테르를 용기에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 46시간 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 여과에 의해서 얻은 생성물을 에틸 에테르로 세척하고, 이어서, 1.80g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴 디하이드레이트이었다.
b. 표적 결정의 제조: 단계 a에서의 1g의 로바플라틴 디하이드레이트를 칭량하여 용기에 넣고, 40ml의 메탄올을 용기에 첨가하여 혼합물을 얻었다. 혼합물을 고형물이 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 이어서, 150ml의 디클로로메탄을 혼합물에 서서히 첨가하여 결정을 침전시켰다. 결정을 여과하고 분리하였다. 이어서, 결정을 에틸 에테르로 세척하고, 0.66g의 백색 분말을 진공 건조 후에 얻었으며, 이는 로바플라틴의 새로운 결정형 F이었다.
상기 언급된 제조예 1-8에서의 단계 a)에 따라서 제조된 샘플을 앞선 실시예 1에서의 1.4의 방법에 의해서 XRD 회절로 측정하였다. 모든 8개의 샘플이 결정형 A인 동일한 결정형을 지니는 것으로 측정되었다. 그리고 상세한 측정 데이터는 "본 발명의 제 1 구체예"인 앞선 첫 번째 구체예 부분의 것들 및 앞선 실시예 2의 것들과 동일하였다.
다른 한편으로, 상기 언급된 제조예 1-8에서 제조된 샘플을 상기 실시예 1에서의 1.4의 방법에 의해서 XRD 회절로 측정하였다. 모든 8개의 샘플이 동일한 결정형을 지니는 것으로 측정되었으며, 특징 피크는 다음과 같다: PXRD 패턴에서 약 8.21, 11.60, 12.99, 15.24, 16.44, 17.11, 17.55, 18.42, 19.01, 19.20, 19.42, 21.81, 22.17, 22.42, 23.33, 23.85, 24.18, 24.40, 24.77, 25.46, 25.98, 26.13, 27.89, 28.42, 29.03, 30.32, 31.17, 31.94, 33.30, 36.20, 37.62, 39.66의 2θ 값에서 회절 피크가 있었고, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 ±0.2 이었다. 이러한 결정형을 결정형 F로서 명명하였다.
4.2 결정형 F의 생성물에 대한 성질 측정 및 이의 비교 분석
1. 시험 샘플
샘플 1-8: 각각 본 발명에서의 제조예 1-8의 방법에 의해서 제조됨.
비교 샘플 1: 이는 실시예 2의 2.2 부분에서의 비교 샘플 1의 앞선 샘플과 동일하다. 로바플라틴을 특허 EP 0324154호에서의 실시예 1a의 방법에 의해서 제조하였고, 특이적 제조 방법은 실시예 2의 2.2 부분에서의 앞선 비교 샘플 1의 것들과 동일하다.
비교 샘플 2: 이것은 실시예 2의 2.2 부분에서의 비교 샘플 2의 앞선 샘플과 동일하다. 로바플라틴을 특허 EP 0611303호에서의 실시예의 방법에 따라서 제조하였고, 특이적 제조 방법은 실시예 2의 2.2 부분에서의 앞선 비교 샘플 2의 것들과 동일하다.
2. 형태 동정
동정 결과는 실시예 2의 2.2 부분에서의 비교 샘플 1 및 비교 샘플 2의 것들과 동일하였으며, 특히 결과는 다음과 같다:
비교 샘플 1: 얻은 로바플라틴은 비정질이었으며;
비교 샘플 2: X-선 회절에 의한 PXRD 패턴에서 약 6.71, 8.35, 12.89, 15.14, 16.74, 17.45, 19.01, 19.40, 22.07, 22.76, 23.16, 24.30, 25.21, 25.74, 27.08, 30.26, 30.79의 2θ 값에서 회절 피크가 있었고, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2 미만이었다. 이러한 샘플의 융점은 특허 EP 0611303호에서 210℃(분해)인 것으로 기재되어 있다.
본 발명에서의 샘플 1-8: X-선 회절에 의한 PXRD 패턴에서 약 8.21, 11.60, 12.99, 15.24, 16.44, 17.11, 17.55, 18.42, 19.01, 19.20, 19.42, 21.81, 22.17, 22.42, 23.33, 23.85, 24.18, 24.40, 24.77, 25.46, 25.98, 26.13, 27.89, 28.42, 29.03, 30.32, 31.17, 31.94, 33.30, 36.20, 37.62, 39.66의 2θ 값에서 회절 피크가 있었고, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2 미만이었다. DSC 패턴에서 229℃ 근처에서의 발열 피크가 있었으며, 이는 유럽 특허 EP 0611303호에 기록된 융점 데이터 및 TGA 데이터와 조합함으로써 판단되는 용융 및 분해 피크이었다. 모든 데이터는 샘플 1-8이 로바플라틴의 새로운 결정형 F인 동일한 결정형을 지님을 나타냈다.
3. 용해도 연구
60μg/ml, 80μg/ml, 200μg/ml, 400μg/ml 및 800μg/ml의 농도의 로바플라틴 트리하이드레이트 대조 용액을 HPLC 방법에 의한 표준 곡선을 만들기 위해서 제조하였다. 그리고 얻은 표준 곡선 방정식은 Y=4.8641X + 20.5794, R=0.9998이었다. 새로운 로바플라틴 결정의 샘플 6및 비교 샘플 2를 각각 포화수용액(현탁액)이 되도록 제조하였다. 용액을 25℃에서 셰이커에서 6시간 동안 진동시킨 다음에, 여과하고, 적절한 배수로 희석시켜 HPLC에 의해서 분석하였다. 용해도 결과를 하기 표 13에 나타낸다:
표 13. 용해도 연구 결과
결과는 본 발명에서 제조된 로바플라틴 화합물의 용해도가 로바플라틴 트리하이드레이트의 용해도보다 우수함을 나타냈다.
4. 로바플라틴의 새로운 결정형의 품질 대조 연구
20mg의 로바플라틴 디하이드레이트의 샘플 1-8 및 비교 샘플 1-2를 각각 칭량하였다. 생성물 수분, 불순물 함량, 활성 성분의 함량, 및 수율이 생성물 품질 및 수율을 연구하기 위한 지표로서 여겼다. 결과를 이하 표 14에 나타낸다:
표 14. 새로운 로바플라틴 결정에 대한 품질 대조 연구
상기 언급된 결과는 무수 로바플라틴 및 로바플라틴 트리하이드레이트와 비교하면, 본 발명에 의해서 얻은 새로운 로바플라틴 결정 F가 높은 함량, 낮은 불순물 및 우수한 수율의 특성을 지님을 나타냈다.
주 1: 함량의 측정 방법: 이는 앞선 실시예 2의 2.2 부분의 것과 동일하였다.
주 2: 불순물의 측정 방법: 이는 앞선 실시예 2의 2.2 부분의 것과 동일하였다.
주 3: 수분 함량의 측정 방법: 이는 앞선 실시예 2의 2.2 부분의 것과 동일하였다.
5. 안정성 연구
본 발명의 실시예에서 제조된 샘플 6과 제조된 비교 샘플 2를 각각 60℃ 오븐, 약 95%의 상대습도, 및 약 4500 lux의 조명의 광 안정성 시험 용기의 조건(조명 기능이 있는 통상적인 인큐베이터)에 두었다. 고온, 고습도 및 조명의 조건하의 샘플의 안정성을 연구하기 위해서 샘플을 5일 및 10일 후에 꺼내서 PXRD 시험 및 HPLC 분석을 수행하였다. 결과를 표 15에 나타낸다.
표 15. 안정성 평가 결과
상기 언급된 실험 결과는 본 발명에서의 새로운 로바플라틴 결정형 F가 로바플라틴 트리하이드레이트보다 더 높은 용해도를 지니며, 수율 및 용해도가 이상적임을 나타냈다. 새로운 로바플라틴 결정형 F는 우수한 안정성을 지니며 고온, 고습도 및 조명 연구의 결과로부터 결정 변환 현상이 발생하지 않았다. 활성 성분의 함량은 로바플라틴 트리하이드레이트에 비해서 우수했으며 HPLC 결과에 따른 명확한 변화가 없어서, 새로운 로바플라틴 결정이 안정함을 나타냈다.
Claims (36)
- 결정 구조에 존재하는 두 개의 결정수(crystal water) 분자가 특징인 로바플라틴(lobaplatin) 화합물 결정.
- 청구항 1에 있어서,
상기 로바플라틴 화합물의 결정형이 결정형 A이고, PXRD 패턴에서 약 11.04, 12.32, 12.61, 13.85, 15.14,15.55, 16.68, 17.67, 17.86, 19.03, 20.06, 21.00, 22.68, 22.92, 23.76, 25.39, 25.58, 26.37, 26.77, 27.00, 27.71, 28.13, 29.71, 31.42, 31.94, 32.89, 34.29, 34.60, 36.10, 36.93, 37.66, 40.78, 43.41의 2θ 값에서 회절 피크가 있고, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2인 로바플라틴 화합물 결정. - 청구항 2에 있어서,
상기 로바플라틴 화합물 결정의 융점 Tm .p.가 220±5℃인 로바플라틴 화합물 결정. - 청구항 1에 있어서,
상기 로바플라틴 화합물 결정의 결정형이 P212121의 공간군(space group), a=10.601(2)Å, b=14.020(3), c=9.759(2)Å, α=β=γ=90.0°의 단위셀 상수(unit cell parameter), V=1450.5(5)Å3의 단위셀 용적(unit cell volume), 및 단위셀에서의 Z=4의 비대칭 수를 지닌, 사방정계(orthorhombic system)에 속하는 결정형 A인 로바플라틴 화합물 결정. - 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 따른 상기 로바플라틴 화합물을 제조하는 방법으로서,
로바플라틴 트리하이드레이트를 현탁 결정화를 위한 용매에 첨가하여 현탁 상태의 혼합물을 형성시키는 단계, 혼합물을 교반하는 단계, 결정을 침전시키는 단계, 용매를 제거하는 단계 및 이어서 건조시켜 결정을 얻는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법. - 청구항 5에 있어서,
용매를 제거한 후에, 결정이 건조 전에 에틸 에테르로 세척되고, 상기 건조가 진공 건조인 방법. - 청구항 5 또는 청구항 6에 있어서,
상기 로바플라틴 트리하이드레이트의 질량 대 결정화를 위한 용매의 용적의 비가 1:15-30인 방법. - 청구항 5 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
결정화를 위한 상기 용매가 메틸 3차-부틸 에테르, 톨루엔, 에틸 에테르, 부틸 아세테이트, 1,4-디옥산 또는 n-헵탄으로부터 선택되는 방법. - 청구항 5 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
상기 현탁 상태가 실온에서 수행되고, 바람직하게는 상기 현탁 상태가 45-50 시간(h) 동안 수행되는 방법. - 로바플라틴 화합물 결정으로서, 상기 로바플라틴 화합물의 결정형이 결정형 B이고, PXRD 패턴에서 약 8.25, 9.77, 11.70, 13.13,15.28, 16.48, 17.22, 17.74, 19.01, 19.56, 22.28, 23.72, 24.04, 24.30, 25.62, 26.20, 28.57, 30.22, 30.61의 2θ 값에서 회절 피크가 있고, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2인 로바플라틴 화합물 결정.
- 청구항 10에 있어서,
상기 로바플라틴 화합물 결정의 융점 Tm .p.가 230±5℃임을 특징으로 하는 로바플라틴 화합물 결정. - 청구항 10 또는 청구항 11에 따른 상기 로바플라틴 결정을 제조하는 방법으로서,
무수 메탄올 또는 무수 에탄올을 로바플라틴 트리하이드레이트에 첨가하여 혼합물을 얻는 단계, 고형물이 용해될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하는 단계, 혼합물로부터 불용성 물질을 제거하는 단계, 혼합물을 서서히 증발시키는 단계, 결정을 침전시키는 단계, 결정을 분리하는 단계, 및 이어서 결정을 건조시켜 로바플라틴 결정형 B인 백색 분말을 얻는 단계를 포함하는 방법. - 청구항 10 또는 청구항 11에 따른 상기 로바플라틴 결정을 제조하는 방법으로서,
무수 메탄올을 로바플라틴 디하이드레이트에 첨가하여 혼합물을 얻고, 고형물이 용해될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하고, 혼합물로부터 불용성 물질을 제거하고, 혼합물을 서서히 증발시키고, 결정을 침전시키고, 결정을 분리하고, 이어서, 결정을 건조시켜 로바플라틴 결정 B인 백색 분말을 얻는 단계 b)를 포함하는 방법. - 청구항 10 또는 청구항 11에 따른 상기 로바플라틴 결정을 제조하는 방법으로서,
유기 용매를 로바플라틴 디하이드레이트에 첨가하여 현탁 상태의 혼합물을 형성시키고, 혼합물을 실온에서 교반하고, 결정을 침전시키고, 결정을 분리하고, 이어서, 결정을 건조시켜 로바플라틴 결정형 B인 백색 분말을 얻는 단계 b)를 포함하는 방법. - 청구항 13 또는 청구항 14에 있어서,
상기 로바플라틴 디하이드레이트를 제조하는 방법이 현탁 결정화를 위한 용매를 로바플라틴 트리하이드레이트에 첨가하여 현탁 상태의 혼합물을 형성시키고, 혼합물을 교반하고, 결정을 침전시키고, 용매를 제거한 후에 결정을 에틸 에테르로 세척하고, 이어서, 결정을 진공 건조시켜 로바플라틴 디하이드레이트 결정을 얻는 단계 b)를 포함하는 방법. - 청구항 15에 있어서,
단계 a)에서의 결정화를 위한 상기 용매가 메틸 3차-부틸 에테르, 톨루엔, 에틸 에테르, 부틸 아세테이트, 1,4-디옥산 또는 n-헵탄으로부터 선택되고, 상기 로바플라틴 트리하이드레이트의 질량 대 결정화를 위한 용매의 용적의 비가 1:15-30인 방법. - 청구항 13 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서,
단계 b)에서, 결정을 분리한 후에, 결정이 결정을 건조시키기 전에 에틸 에테르로 세척되고, 상기 건조가 진공 건조인 방법. - 청구항 14 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서,
상기 현탁 상태가 단계 b에서 실온에서 수행되고, 바람직하게는 상기 현탁 상태가 45-50시간 동안 수행되는 방법. - 청구항 13 및 청구항 15 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
로바플라틴 디하이드레이트의 질량 대 무수 메탄올의 용적의 비가 상기 단계 b에서 1:40-50인 방법. - 청구항 14 내지 청구항 19 중 어느 한 항에 있어서,
유기 용매가 상기 단계 b)에서 n-헥산, 아세톤, 에틸 아세테이트, 니트로메탄, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 2-부탄온 또는 디클로로메탄로부터 선택되고, 로바플라틴 디하이드레이트의 질량 대 유기 용매의 용적의 비가 1:15-30인 방법. - 청구항 12에 있어서,
상기 로바플라틴 트리하이드레이트 대 무수 메탄올의 질량 용적 비가 1:40-50이고; 상기 로바플라틴 트리하이드레이트 대 무수 에탄올의 질량 용적 비가 1:80-90인 방법. - 로바플라틴 화합물 결정으로서, 화합물 결정의 결정형이 결정형 F이고, PXRD 패턴에서 약 8.21, 11.60, 12.99, 15.24, 16.44, 17.11, 17.55, 18.42, 19.01, 19.20, 19.42, 21.81, 22.17, 22.42, 23.33, 23.85, 24.18, 24.40, 24.77, 25.46, 25.98, 26.13, 27.89, 28.42, 29.03, 30.32, 31.17, 31.94, 33.30, 36.20, 37.62, 39.66의 2θ 값에서 회절 피크가 있고, 여기에서, 2θ 값의 오차 범위는 0.2임을 특징으로 하는 로바플라틴 화합물 결정.
- 청구항 22에 있어서,
상기 로바플라틴 화합물 결정의 융점 Tm .p.가 229±5℃임을 특징으로 하는 로바플라틴 화합물 결정. - 청구항 22 또는 청구항 23에 따른 상기 로바플라틴 결정을 제조하는 방법으로서,
메탄올 또는 에탄올을 로바플라틴 디하이드레이트에 첨가하여 혼합물을 얻고, 고형물이 용해될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하고, 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 유기 용매를 혼합물에 서서히 첨가하고, 결정을 침전시키고, 결정을 분리하고, 이어서, 결정을 건조시켜 로바플라틴 결정 F인 백색 분말을 얻는 단계 b)를 포함함을 특징으로 하는 방법. - 청구항 24에 있어서,
상기 로바플라틴 디하이드레이트를 제조하는 방법이 현탁 결정화를 위한 용매를 로바플라틴 트리하이드레이트에 첨가하여 현탁 상태의 혼합물을 형성시키고, 혼합물을 교반하고, 결정을 혼합물로부터 침전시키고, 용매를 제거한 후에 결정을 에틸 에테르로 세척하고, 이어서, 결정을 진공 건조시켜 로바플라틴 디하이드레이트 결정을 얻는 단계 a)를 포함하는 방법. - 청구항 25에 있어서,
단계 a)에서의 결정화를 위한 용매가 메틸 3차-부틸 에테르, 톨루엔, 에틸 에테르, 부틸 아세테이트, 1,4-디옥산 또는 n-헵탄으로부터 선택되고, 상기 로바플라틴 트리하이드레이트의 질량 대 결정화를 위한 용매의 용적의 비가 1:15-30인 방법. - 청구항 24 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 있어서,
단계 b)에서, 결정을 분리한 후에, 결정이 결정을 건조시키기 전에 에틸 에테르로 세척되고, 상기 건조가 진공 건조인 방법. - 청구항 24 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단계 b)에서의 상기 유기 용매가 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, n-헥산, 에틸 아세테이트, 아세톤, 니트로메탄, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 또는 메틸렌 클로라이드로부터 선택되는 방법. - 청구항 24 내지 청구항 28 중 어느 한 항에 있어서,
상기 로바플라틴 디하이드레이트의 질량 대 유기 용매의 용적의 비가 상기 단계 b)에서 1:120-200인 방법. - 청구항 24 내지 청구항 29 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단계 b)에서 상기 로바플라틴 디하이드레이트의 질량 대 메탄올의 용적의 비가 1:40-50이고; 상기 로바플라틴 디하이드레이트 대 에탄올의 용적의 비가 상기 1:80-90인 방법. - 청구항 1 내지 청구항 4, 청구항 10, 청구항 11, 청구항 22 및 청구항 23 중 어느 한 항에 따른 상기 로바플라틴 결정이 활성 성분으로서 사용됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 청구항 31에 있어서,
상기 약제학적 조성물의 최소 단위에서의 로바플라틴 결정의 양이 5mg, 10mg 또는 50mg임을 특징으로 하는 약제학적 조성물. - 청구항 31 또는 청구항 32에 있어서,
상기 약제학적 조성물이 어떠한 임상적으로 허용되는 약제학적 용량형(dosage form)임을 특징으로 하는 약제학적 조성물. - 청구항 31 내지 청구항 33 중 어느 한 항에 있어서,
상기 용량형이 주사용의 동결 건조된 제제(lyophilized preparation)임을 특징으로 하는 약제학적 조성물. - 항암 약물의 제조를 위한 청구항 1 내지 청구항 4, 청구항 10, 청구항 11, 청구항 22 및 청구항 23 중 어느 한 항에 따른 상기 로바플라틴 결정 또는 청구항 31 내지 청구항 34 중 어느 한 항에 따른 상기 약제학적 조성물의 용도.
- 유방암, 소세포 폐암 또는 만성 골수성 백혈병의 치료에 사용되는 청구항 1 내지 청구항 4, 청구항 10, 청구항 11, 청구항 22 및 청구항 23 중 어느 한 항에 따른 상기 로바플라틴 결정 또는 청구항 31 내지 청구항 34 중 어느 한 항에 따른 상기 약제학적 조성물.
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