BR112021005526A2

BR112021005526A2 - novas formas cristalinas de sugamadex

Info

Publication number: BR112021005526A2
Application number: BR112021005526-6A
Authority: BR
Inventors: Paolo Avalle; Lorenzo Codan; Patrick Larpent; Jochen Schöll
Original assignee: Werthenstein Biopharma Gmbh
Priority date: 2018-09-27
Filing date: 2019-09-25
Publication date: 2021-06-29
Also published as: WO2020064811A1; US20220049023A1; KR20210087934A; EP3856791A1; MX2021003550A; CN112752770A; CA3112872A1; AU2019345980A1; JP2022501489A

Abstract

NOVAS FORMAS CRISTALINAS DE SUGAMADEX. A presente invenção fornece novas formas cristalinas de sugamadex, designadas na presente invenção como forma cristalina Tipo 1 de sugamadex, forma cristalina Tipo 2 de sugamadex, forma cristalina Tipo 3 de sugamadex, forma cristalina Tipo 8 de sugamadex, e forma cristalina Tipo 9 de sugamadex, composições farmacêuticas das mesmas, e métodos para seu uso na reversão de bloqueio neuromuscular induzido por brometo de recurônio ou por brometo de vecurônio em adultos submetidos a cirurgia.

Description

NOVAS FORMAS CRISTALINAS DE SUGAMADEX CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção fornece novas formas cristalinas de sugamadex, designadas na presente invenção como forma cristalina Tipo 1 de sugamadex, forma cristalina Tipo 2 de sugamadex, forma cristalina Tipo 3 de sugamadex, forma cristalina Tipo 8 de sugamadex e forma cristalina Tipo 9 de sugamadex, composições farmacêuticas das mesmas, e métodos para seu uso na reversão de bloqueio neuromuscular induzido por brometo de recurônio e brometo de vecurônio em adultos submetidos a cirurgia.

ANTECEDENTES

[002] O Sugamadex é uma ciclodextrina modificada tendo a seguinte estrutura:

[003] O Sugamadex foi aprovado em 2008 pela EMEA e em 2015 pela USFDA (e em outros lugares) para a reversão de bloqueio neuromuscular induzido por brometo de rocurônio e brometo de vecurônio em adultos submetidos à cirurgia. É administrado por via intravenosa por injeção na forma de uma solução estéril sob a marca BRIDION®. O Sugamadex é revelado no documento WO2001/040316, publicado em 7 de junho de 2001, juntamente com um método para sua síntese. Uma síntese melhorada de sugamadex é revelada no Pedido de Patente Provisório US nº 62/681889, depositado em 07 de junho de 2018. Outros métodos de produção de sugamadex também são revelados no estado da técnica. Uma vez produzido, o princípio ativo é tipicamente isolado como uma torta úmida e, em seguida, seco sob vácuo para obter um pó que atenda às especificações de pureza e solvente residual. O pó é então dissolvido em água para injeção, o pH é ajustado e a solução resultante é filtrada e envasada em tubos, esterilizada e armazenada para uso.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[004] Em um aspecto, a presente invenção fornece novas formas cristalinas de sugamadex. Em uma modalidade, é fornecida a forma cristalina Tipo 1 de sugamadex. Em outra modalidade, é fornecida a forma cristalina Tipo 2 de sugamadex. Em outra modalidade, é fornecida a forma cristalina Tipo 3 de sugamadex. Em outra modalidade, é fornecida a forma cristalina Tipo 8 de sugamadex. Em outra modalidade, é fornecida a forma cristalina Tipo 9 de sugamadex.

[005] Em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para o uso de cada uma das formas cristalinas de sugamadex, acima mencionadas, na preparação de um medicamento para uso na reversão de bloqueio neuromuscular induzido por brometo de rocurônio e brometo de vecurônio em adultos submetidos a cirurgia de acordo com seu rótulo aprovado.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[006] Fig. 1 é um gráfico de um padrão de Difração de Raio-X de Pó ("PXRD") da forma cristalina Tipo 1 de sugamadex, gerado usando o equipamento e os métodos descritos na presente invenção. O gráfico representa a intensidade dos picos conforme definida por contagens por segundo em relação ao ângulo de difração 2 teta (2Θ) em graus.

[007] Fig. 2 é um gráfico de um padrão de Difração de Raio-X de Pó ("PXRD")

da forma cristalina Tipo 2 de sugamadex, gerado usando o equipamento e os métodos descritos na presente invenção. O gráfico representa a intensidade dos picos conforme definida por contagens por segundo em relação ao ângulo de difração 2 teta (2Θ) em graus.

[008] Fig. 3 é um gráfico de um padrão de Difração de Raio-X de Pó ("PXRD") da forma cristalina Tipo 3 de sugamadex, gerado usando o equipamento e os métodos descritos na presente invenção. O gráfico representa a intensidade dos picos conforme definida por contagens por segundo em relação ao ângulo de difração 2 teta (2Θ) em graus.

[009] Fig. 4 é um gráfico de um padrão de Difração de Raio-X de Pó ("PXRD") da forma cristalina Tipo 8 de sugamadex, gerado usando o equipamento e os métodos descritos na presente invenção. O gráfico representa a intensidade dos picos conforme definida por contagens por segundo em relação ao ângulo de difração 2 teta (2Θ) em graus.

[010] Fig. 5 é um gráfico de um padrão de Difração de Raio-X de Pó ("PXRD") da forma cristalina Tipo 9 de sugamadex, gerado usando o equipamento e os métodos descritos na presente invenção. O gráfico representa a intensidade dos picos conforme definida por contagens por segundo em relação ao ângulo de difração 2 teta (2Θ) em graus.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES

[011] Os termos usados na presente invenção têm seus significados comuns e os significados de tais termos é independente em cada ocorrência dos mesmos. Não obstante e exceto quando indicado de outra forma, as seguintes definições se aplicam ao longo do relatório descritivo e das reivindicações. C significa graus Celsius FIG (ou FIG. ou Fig. ou Fig ou fig. ou fig) significa Figura (ou figura) e se refere à figura correspondente g significa grama (ou gramas) mL significa mililitro (ou mililitros) “PXRD” é uma abreviatura para difração de raio-X de pó

FORMAS CRISTALINAS DE SUGAMADEX

[012] As formas cristalinas de sugamadex descritas na presente invenção podem ser preparadas de acordo com os procedimentos descritos abaixo. Para cada procedimento, quantidades iniciais de sugamadex podem ser obtidas a partir de qualquer síntese adequada, incluindo aquelas descritas na Publicação PCT WO2001/040316, Zhang, et al., publicada em 07 de junho de 2001; e Pedido de Patente Provisório dos EUA Nº 62/681889, depositado em 07 de junho de

2018.

PXRD

[013] Como técnicos no assunto prontamente observam, as características físicas de um cristal podem ser efetivamente caracterizadas por análise de difração de raio-X de pó (PXRD). Essas caracterizações podem ser usadas para distinguir tais cristais de outros cristais. Para cada uma das formas cristalinas de sugamadex descritas na presente invenção, a análise de PXRD foi concluída em uma amostra de torta úmida, uma vez que a secagem do material leva a perda significativa de cristalinidade e à mudança de forma. Os dados de PXRD relatados na presente invenção foram adquiridos em um Bruker D8 Advance System configurado na configuração Bragg-Brentano e equipado com uma fonte de radiação de Cu com monocromatização para Kα obtida usando um filtro de níquel. Uma configuração óptica de fenda fixa foi empregada para aquisição de dados. Os dados foram adquiridos entre 3 e 40° 2θ e um tamanho de passo de 0,018. As amostras foram preparadas ao pressionar suavemente as amostras em um suporte de silício de fundo zero de cavidade rasa. Amostras de torta úmida foram cobertas com película Kapton® (filme de poliimida, DuPont, EUA) para manter a condição de amostra úmida ao longo da coleta de dados.

[014] Técnicos no assunto reconhecerão que as medições das localizações de picos de PXRD para uma dada forma cristalina do mesmo composto irão variar dentro de uma margem de erro. A margem de erro para os valores de 2 teta medidos conforme descrito na presente invenção é tipicamente +/- 0,2° 2θ. A variabilidade pode depender de tais fatores como o sistema, metodologia, amostra e condições usadas para medição. Como também será apreciado pelo técnico cristalógrafo, as intensidades dos vários picos relatados nas figuras na presente invenção podem variar devido a um número de fatores, tais como efeitos de orientação de cristais no feixe de raios-x, a pureza do material sendo analisado e/ou o grau de cristalinidade da amostra. O técnico cristalógrafo também apreciará que as medições usando um comprimento de onda diferente resultarão em mudanças diferentes de acordo com a equação de Bragg- Brentano. Tais padrões de PXRD adicionais gerados pelo uso de comprimentos de onda alternativos são considerados como sendo representações alternativas dos padrões de PXRD do material cristalino da presente invenção e, como tal, estão dentro do escopo da presente invenção. FORMA CRISTALINA TIPO 1 DE SUGAMADEX

[015] A forma cristalina Tipo 1 de sugamadex foi preparada da seguinte forma: 1 g de sugamadex foi adicionado a 10 mL de uma mistura metanol/água com uma proporção de 10:1 em volume em 25 °C e enquanto aplicou-se agitação magnética, resultando em uma pasta. A pasta foi mantida em temperatura ambiente com agitação por 20 horas. Uma amostra de torta úmida foi produzida por centrifugação de uma alíquota da pasta para uma pasta úmida. A análise PXRD da torta úmida produz o padrão Tipo 1.

Caracterização física da forma cristalina Tipo 1 de sugamadex: PXRD

[016] Um padrão de PXRD da forma cristalina Tipo 1 de sugamadex gerado usando o equipamento e os procedimentos descritos acima é exibido na FIG. 1. Assim, em outro aspecto, é fornecida uma forma cristalina Tipo 1 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-X de pó substancialmente como mostrado na Fig. 1.

[017] A intensidade dos picos (eixo y está em contagens por segundo) foi representada em relação ao ângulo 2 teta (eixo x está em graus 2 teta). Em adição, os dados foram representados com contagens de detector normalizadas para o tempo de coleta por etapa em relação ao ângulo 2 teta. As localizações de picos (no eixo x 2 teta) consistentes com esses perfis estão deslocadas na Tabela 1 (+/- 0,2° 2 teta). As localizações desses picos de PXRD são características da forma cristalina Tipo 1 de sugamadex. Assim, em outro aspecto, a forma cristalina Tipo 1 de sugamadex é caracterizada por um padrão de difração de raio-X de pó tendo cada uma das posições de pico listadas na Tabela 1, +/- 0,2° 2-teta. Tabela 1: Picos de difração e espaçamentos d correspondentes para a forma cristalina Tipo 1 de sugamadex Conjunto de Número de Posição Espaçamento Int. Rel. [%] Pico de Pico [° Dois Teta] d [Å] Diagnóstico 1 6,04 14,62 80,73 1 2 7,80 11,33 21,01 2 3 9,39 9,41 5,71 3 4 9,83 8,99 5,95 3 5 10,42 8,49 24,97 2 6 11,14 7,94 17,79 3 7 11,57 7,64 9,20 3 8 11,99 7,38 7,31 3 9 12,36 7,15 17,56 3 10 13,33 6,64 10,91 3

Conjunto de Número de Posição Espaçamento Int.

Rel. [%] Pico de Pico [° Dois Teta] d [Å] Diagnóstico 11 14,09 6,28 7,86 3 12 14,40 6,14 9,22 3 13 14,72 6,01 20,89 2 14 15,05 5,88 6,45 3 15 15,31 5,78 6,09 3 16 16,01 5,53 100,00 1 17 16,79 5,28 34,80 2 18 17,05 5,20 42,04 1 19 17,35 5,11 9,81 3 20 17,59 5,04 28,37 2 21 17,86 4,96 20,45 2 22 18,12 4,89 39,57 2 23 18,42 4,81 7,27 3 24 18,91 4,69 36,34 2 25 20,09 4,42 10,02 3 26 20,30 4,37 5,05 3 27 20,51 4,33 14,43 3 28 21,01 4,22 26,20 2 29 21,83 4,07 72,54 1 30 22,24 3,99 36,33 2 31 22,50 3,95 59,81 1 32 22,90 3,88 25,72 2 33 23,31 3,81 49,28 1 34 23,55 3,77 15,77 3 35 24,30 3,66 29,97 2 36 24,73 3,60 13,46 3 37 24,92 3,57 26,36 2 38 25,43 3,50 6,77 3 39 25,81 3,45 9,19 3 40 25,98 3,43 10,81 3 41 26,30 3,39 10,55 3 42 26,61 3,35 8,86 3 43 27,05 3,29 6,65 3 44 27,25 3,27 11,51 3 45 27,64 3,22 9,84 3 46 27,95 3,19 14,63 3

Conjunto de Número de Posição Espaçamento Int. Rel. [%] Pico de Pico [° Dois Teta] d [Å] Diagnóstico 47 28,47 3,13 34,24 2 48 28,95 3,08 11,40 3 49 29,17 3,06 10,44 3 50 29,53 3,02 5,97 3 51 29,76 3,00 5,33 3 52 29,94 2,98 7,50 3

[018] Em um aspecto adicional, os locais de pico de PXRD exibidos na Tabela 1 e/ou FIG. 1 mais característicos da forma cristalina Tipo 1 de sugamadex podem ser selecionados e agrupados como “conjuntos de picos de diagnósticos” para distinguir convenientemente esta forma cristalina de outras. As seleções de tais picos caraterísticos são demonstradas na Tabela 1 na coluna denominada Conjunto de Pico de Diagnóstico.

[019] Assim, em outro aspecto, foi fornecida uma forma cristalina Tipo 1 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-x de pó compreendendo cada um dos valores 2 teta listados no Conjunto de Pico de Diagnóstico 1 na Tabela 1, +/- 0,2 °2 teta.

[020] Em outro aspecto, foi fornecida uma forma cristalina Tipo 1 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-x de pó compreendendo cada um dos valores 2 teta listados no Conjunto de Pico de Diagnóstico 2 na Tabela 1, +/- 0,2 °2 teta.

[021] Em outro aspecto, foi fornecida uma forma cristalina Tipo 1 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-x de pó compreendendo cada um dos valores 2 teta listados no Conjunto de Pico de Diagnóstico 3 na Tabela 1, +/- 0,2 °2 teta.

[022] Em outro aspecto, foi fornecida uma forma cristalina Tipo 1 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-x de pó compreendendo cada um dos valores 2 teta listados no Conjunto de Pico de

Diagnóstico 1 e Conjunto de Pico de Diagnóstico 2 e na Tabela 1, +/- 0,2 °2 teta.

[023] Em outro aspecto, foi fornecida uma forma cristalina Tipo 1 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-x de pó compreendendo cada um dos valores 2 teta listados no Conjunto de Pico de Diagnóstico 1 e Conjunto de Pico de Diagnóstico 3 e na Tabela 1, +/- 0,2 °2 teta.

[024] Em outro aspecto, foi fornecida uma forma cristalina Tipo 1 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-x de pó compreendendo cada um dos valores 2 teta listados no Conjunto de Pico de Diagnóstico 1 e Conjunto de Pico de Diagnóstico 2 e Conjunto de Pico de Diagnóstico 3 na Tabela 1, +/- 0,2 °2 teta. Caracterização física da forma cristalina Tipo 1 de sugamadex: NMR FORMA CRISTALINA TIPO 2 DE SUGAMADEX

[025] A forma cristalina Tipo 2 de sugamadex foi preparada da seguinte forma: 500 mg de sugamadex foram adicionados a 5 mL de uma mistura metanol/água com uma proporção de 5/1 por volume em 40°C e enquanto aplicou-se agitação magnética, resultando em uma pasta. A pasta foi mantida em 40°C enquanto agitando por 20 horas. Uma amostra de torta úmida foi produzida por centrifugação de uma alíquota da pasta para uma pasta úmida. A análise PXRD da torta úmido produz o padrão Tipo 2.

[026] Um padrão de PXRD da forma cristalina Tipo 2 de sugamadex gerado usando o equipamento e os procedimentos descritos acima é exibido na FIG. 2. Assim, em outro aspecto, é fornecida uma forma cristalina Tipo 2 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-X de pó substancialmente como mostrado na Fig. 2.

[027] A intensidade dos picos (eixo y está em contagens por segundo) foi representada em relação ao ângulo 2 teta (eixo x está em graus 2 teta). Em adição, os dados foram representados com contagens de detector normalizadas para o tempo de coleta por etapa em relação ao ângulo 2 teta.

As localizações de pico (no eixo x 2 teta) consistentes com esses perfis estão deslocadas na Tabela 2 (+/- 0,2° 2 teta). As localizações desses picos de PXRD são características da forma cristalina Tipo 2 de sugamadex.

Assim, em outro aspecto, a forma cristalina Tipo 2 de sugamadex é caracterizada por um padrão de difração de raio-x de pó tendo cada uma das posições de pico listadas na Tabela 2, +/- 0,2 °2 teta.

Tabela 2: Picos de difração e espaçamentos d correspondentes para a forma cristalina Tipo 2 de sugamadex Número de Conjunto de Pico Posição Espaçamento Pico de Int.

Rel. [%] [° Dois Teta] d [Å] Diagnóstico Preferencial 1 5,72 15,44 100,00 1 2 6,94 12,72 16,87 3 3 7,07 12,50 72,39 1 4 7,37 11,98 15,38 3 5 7,73 11,42 8,39 3 6 8,18 10,79 11,52 3 7 8,38 10,54 10,17 3 8 8,98 9,84 43,20 1 9 9,64 9,17 11,62 3 10 10,13 8,73 10,01 3 11 10,22 8,65 17,10 3 12 11,44 7,73 13,33 3 13 11,51 7,68 13,92 3 14 12,41 7,12 5,81 3 15 13,55 6,53 5,39 3 16 13,82 6,40 10,61 3 17 13,93 6,35 12,82 3 18 14,29 6,19 16,86 3 19 14,68 6,03 10,13 3 20 15,31 5,78 22,31 2 21 15,49 5,71 31,26 2

Número de Conjunto de Pico Posição Espaçamento Pico de Int.

Rel. [%] [° Dois Teta] d [Å] Diagnóstico Preferencial 22 15,76 5,62 6,12 3 23 15,98 5,54 7,93 3 24 16,37 5,41 5,38 3 25 16,81 5,27 29,87 2 26 17,22 5,15 32,43 2 27 17,44 5,08 39,45 1 28 18,28 4,85 40,64 1 29 18,59 4,77 7,03 3 30 18,70 4,74 5,23 3 31 19,40 4,57 18,06 3 32 19,63 4,52 14,27 3 33 19,83 4,47 15,07 3 34 20,32 4,37 7,71 3 35 20,46 4,34 9,95 3 36 20,62 4,30 14,42 3 37 20,95 4,24 26,09 2 38 21,31 4,17 14,16 3 39 21,54 4,12 8,45 3 40 21,74 4,08 18,17 3 41 21,97 4,04 14,23 3 42 22,37 3,97 57,27 1 43 22,55 3,94 60,42 1 44 22,91 3,88 30,50 2 45 23,27 3,82 31,14 2 46 23,56 3,77 5,30 3 47 23,84 3,73 25,95 2 48 24,78 3,59 15,91 3 49 25,37 3,51 25,78 2 50 26,04 3,42 14,06 3 51 26,38 3,38 9,99 3 52 26,87 3,32 5,97 3 53 27,07 3,29 8,27 3 54 27,34 3,26 15,57 3 55 27,52 3,24 19,28 3 56 28,07 3,18 18,76 3

Número de Conjunto de Pico Posição Espaçamento Pico de Int. Rel. [%] [° Dois Teta] d [Å] Diagnóstico Preferencial 57 28,29 3,15 17,15 3 58 28,56 3,12 25,82 2 59 28,88 3,09 27,45 2 60 29,26 3,05 23,13 2 61 29,86 2,99 12,43 3

[028] Em um aspecto adicional, as localizações de pico de PXRD exibidas na Tabela 2 e/ou FIG. 2 mais característicos da forma cristalina Tipo 2 de sugamadex podem ser selecionadas e agrupadas como “conjuntos de picos de diagnóstico” para distinguir convenientemente esta forma cristalina de outras. As seleções de tais picos caraterísticos são demonstradas na Tabela 2 na coluna denominada Conjunto de Pico de Diagnóstico.

[029] Assim, em outro aspecto, foi fornecida uma forma cristalina Tipo 2 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-x de pó compreendendo cada um dos valores 2 teta listados no Conjunto de Pico de Diagnóstico 1, +/- 0,2 °2 teta.

[030] Em outro aspecto, é fornecida uma forma cristalina Tipo 2 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-X de pó compreendendo cada um dos valores de 2 teta listados no Conjunto de Pico de Diagnóstico 2 na Tabela 2, +/- 0,2° 2 teta.

[031] Em outro aspecto, é fornecida uma forma cristalina Tipo 2 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-X de pó compreendendo cada um dos valores de 2 teta listados no Conjunto de Pico de Diagnóstico 3 na Tabela 2, +/- 0,2° 2 teta.

[032] Em outro aspecto, é fornecida uma forma cristalina Tipo 2 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-X de pó compreendendo cada um dos valores de 2 teta listados no Conjunto de Pico de

Diagnóstico 1 e Conjunto de Pico de Diagnóstico 2 na Tabela 2 +/- 0,2° 2 teta.

[033] Em outro aspecto, é fornecida uma forma cristalina Tipo 2 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-X de pó compreendendo cada um dos valores de 2 teta listados no Conjunto de Pico de Diagnóstico 1 e Conjunto de Pico de Diagnóstico 2 e Conjunto de Pico de Diagnóstico 3 na Tabela 2, +/- 0,2° 2 teta. Caracterização física da forma cristalina Tipo 2 de sugamadex: NMR FORMA CRISTALINA TIPO 3 DE SUGAMADEX

[034] A forma cristalina Tipo 3 de sugamadex foi preparada da seguinte forma: 1 g de sugamadex foi adicionado a 10 mL de uma mistura de metanol/água com uma razão de 10/1 em volume a 40°C e enquanto aplicou-se agitação magnética, resultando em uma pasta. A pasta foi mantida em 40°C enquanto agitando por 3 horas. Uma amostra de torta úmida foi produzida por centrifugação de uma alíquota da pasta para uma pasta úmida. A análise de PXRD da torta úmida produz o padrão Tipo 3.

[035] Um padrão de PXRD da forma cristalina Tipo 3 de sugamadex gerado usando o equipamento e os procedimentos descritos acima é exibido na FIG. 3. Assim, em outro aspecto, é fornecida uma forma cristalina Tipo 3 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-X de pó substancialmente como mostrado na Fig. 3.

[036] A intensidade dos picos (eixo y está em contagens por segundo) foi representada em relação ao ângulo 2 teta (eixo x está em graus 2 teta). Em adição, os dados foram representados com contagens de detector normalizadas para o tempo de coleta por etapa em relação ao ângulo 2 teta. As localizações de pico (no eixo x 2 teta) consistentes com esses perfis estão deslocadas na Tabela 3 (+/- 0,2° 2 teta). As localizações desses picos de PXRD são características da forma cristalina Tipo 3 de sugamadex.

Assim, em outro aspecto, a forma cristalina Tipo 3 de sugamadex é caracterizada por um padrão de difração de raio-X de pó tendo cada uma das posições de pico listadas na Tabela 3, +/- 0,2° 2 teta.

Tabela 3: Picos de difração e espaçamentos d correspondentes para a forma cristalina Tipo 3 de sugamadex Conjunto de Número de Posição Espaçamento Pico de Int.

Rel. [%] Pico [° Dois Teta] d [Å] Diagnóstico Preferencial 1 5,60 15,76 100,00 1 2 7,75 11,40 10,02 3 3 7,89 11,20 10,14 3 4 7,96 11,10 10,66 3 5 8,41 10,50 8,89 3 6 8,72 10,13 13,97 3 7 8,84 9,99 10,78 3 8 11,13 7,94 11,20 3 9 11,47 7,71 32,26 2 10 11,83 7,47 12,28 3 11 13,99 6,32 10,98 3 12 14,23 6,22 23,46 2 13 15,83 5,59 14,46 3 14 16,80 5,27 65,04 1 15 17,36 5,10 11,91 3 16 17,81 4,98 44,50 1 17 18,10 4,90 87,11 1 18 18,38 4,82 7,77 3 19 18,71 4,74 29,15 2 20 18,87 4,70 19,36 3 21 19,91 4,45 11,11 3 22 20,44 4,34 6,97 3 23 20,92 4,24 15,60 3 24 21,57 4,12 16,09 3 25 21,82 4,07 32,05 2 26 22,38 3,97 38,87 1 27 22,58 3,93 15,37 3

Conjunto de Número de Posição Espaçamento Pico de Int.

Rel. [%] Pico [° Dois Teta] d [Å] Diagnóstico Preferencial 28 22,74 3,91 20,74 2 29 22,96 3,87 11,66 3 30 23,12 3,84 16,74 3 31 23,48 3,79 25,11 2 32 23,82 3,73 11,67 3 33 24,04 3,70 15,14 3 34 24,14 3,68 14,29 3 35 24,45 3,64 21,53 2 36 24,63 3,61 16,48 3 37 24,77 3,59 16,39 3 38 25,15 3,54 28,07 2 39 25,37 3,51 15,05 3 40 25,58 3,48 15,09 3 41 25,78 3,45 11,74 3 42 25,98 3,43 16,27 3 43 26,23 3,39 21,49 2 44 26,70 3,34 17,18 3 45 27,17 3,28 5,76 3 46 27,46 3,25 10,00 3 47 28,10 3,17 13,47 3 48 28,79 3,10 13,02 3 49 29,24 3,05 8,12 3 50 29,76 3,00 12,42 3 51 30,12 2,96 11,68 3 52 30,89 2,89 18,21 3 53 31,27 2,86 29,05 2 54 31,43 2,84 23,20 2 55 31,79 2,81 21,42 2 56 32,08 2,79 19,01 3 57 32,28 2,77 19,86 3 58 32,68 2,74 18,11 3 59 33,00 2,71 15,27 3 60 33,49 2,67 24,90 2 61 33,94 2,64 26,71 2 62 34,33 2,61 26,76 2

[037] Em um aspecto adicional, as localizações de pico de PXRD exibidas na Tabela 3 e/ou FIG. 3 mais características da forma cristalina Tipo 3 de sugamadex podem ser selecionadas e agrupadas como “conjuntos de pico de diagnóstico” para distinguir convenientemente esta forma cristalina de outras. As seleções de tais picos caraterísticos são demonstradas na Tabela 3 na coluna denominada Conjunto de Pico de Diagnóstico.

[038] Assim, em outro aspecto, é fornecida uma forma cristalina Tipo 3 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-X de pó compreendendo cada um dos valores 2 teta listados no Conjunto de Pico de Diagnóstico1 na Tabela 3, +/- 0,2° 2 teta.

[039] Em outro aspecto, foi fornecida uma forma cristalina Tipo 3 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-x de pó compreendendo cada um dos valores 2 teta listados no Conjunto de Pico de Diagnóstico 2 na Tabela 3, +/- 0,2 °2 teta.

[040] Em outro aspecto, é fornecida uma forma cristalina Tipo 3 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-X de pó compreendendo cada um dos valores de 2 teta listados no Conjunto de Pico de Diagnóstico 3 na Tabela 3, +/- 0,2° 2 teta.

[041] Em outro aspecto, é fornecida uma forma cristalina Tipo 3 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-X de pó compreendendo cada um dos valores de 2 teta listados no Conjunto de Pico de Diagnóstico 1 e Conjunto de Pico de Diagnóstico 2 na Tabela 3, +/- 0,2° 2 teta.

[042] Em outro aspecto, é fornecida uma forma cristalina Tipo 3 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-X de pó compreendendo cada um dos valores de 2 teta listados no Conjunto de Pico de Diagnóstico 1 e Conjunto de Pico de Diagnóstico 2 e Conjunto de Pico de Diagnóstico 3 na Tabela 3, +/- 0,2° 2 teta.

Caracterização física da forma cristalina Tipo 3 de sugamadex: NMR FORMA CRISTALINA TIPO 8 DE SUGAMADEX

[043] A forma cristalina Tipo 8 de sugamadex foi preparada da seguinte forma: 0,5 g de sugamadex foi dissolvido em 1,5 mL de água a 25C enquanto aplicou-se agitação magnética, resultando em uma solução límpida. Posteriormente, 6 mL de metanol foram adicionados ao longo de um período de 5 minutos enquanto aplicou-se agitação magnética lenta, resultando na precipitação de um sólido. A pasta foi agitada por mais 1 hora a 25C. Uma amostra de torta úmida foi produzida por centrifugação de uma alíquota da pasta para uma pasta úmida.

[044] Um padrão de PXRD da forma cristalina Tipo 8 de sugamadex gerado usando o equipamento e os procedimentos descritos acima é exibido na FIG. 4. Assim, em outro aspecto, é fornecida uma forma cristalina Tipo 8 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-X de pó substancialmente como mostrado na FIG. 4.

[045] A intensidade dos picos (eixo y está em contagens por segundo) foi representada em relação ao ângulo 2 teta (eixo x está em graus 2 teta). Em adição, os dados foram representados com contagens de detector normalizadas para o tempo de coleta por etapa em relação ao ângulo 2 teta. As localizações de pico (no eixo x 2 teta) consistentes com esses perfis estão deslocadas na Tabela 4 (+/- 0,2° 2 teta). As localizações desses picos de PXRD são características da forma cristalina Tipo 8 de sugamadex. Assim, em outro aspecto, a forma cristalina Tipo 8 de sugamadex é caracterizada por um padrão de difração de raio-X de pó tendo cada uma das posições de pico listadas na Tabela 4, +/- 0,2° 2 teta. Tabela 4: Picos de difração e espaçamentos d correspondentes para a forma cristalina Tipo 8 de sugamadex Conjunto de Número de Posição Espaçamento Pico de Int.

Rel. [%] Pico [° Dois Teta] d [Å] Diagnóstico Preferencial 1 4,48 19,71 17,77 3 2 4,82 18,32 69,15 2 3 6,19 14,27 94,88 1 4 6,73 13,13 16,64 3 5 7,09 12,46 14,56 3 6 7,97 11,08 33,06 3 7 8,85 9,98 100,00 1 8 9,54 9,27 26,65 3 9 9,66 9,15 83,64 1 10 10,27 8,60 11,82 3 11 10,36 8,53 12,06 3 12 10,89 8,12 44,45 2 13 12,00 7,37 37,73 2 14 12,38 7,14 29,87 3 15 13,08 6,76 17,53 3 16 13,48 6,56 36,51 2 17 13,64 6,49 13,79 3 18 13,87 6,38 13,61 3 19 14,13 6,26 95,69 1 20 14,52 6,09 51,73 2 21 15,06 5,88 32,44 3 22 15,98 5,54 37,62 2 23 16,27 5,44 13,97 3 24 16,54 5,36 30,28 3 25 16,81 5,27 17,91 3 26 17,10 5,18 40,75 2 27 17,58 5,04 19,98 3 28 17,76 4,99 33,68 3 29 17,94 4,94 97,66 1 30 18,54 4,78 10,97 3 31 18,72 4,74 21,16 3 32 19,27 4,60 12,94 3 33 19,98 4,44 36,04 2 34 20,25 4,38 17,25 3

Conjunto de Número de Posição Espaçamento Pico de Int. Rel. [%] Pico [° Dois Teta] d [Å] Diagnóstico Preferencial 35 20,55 4,32 69,63 2 36 20,77 4,27 24,56 3 37 21,15 4,20 23,39 3 38 21,22 4,18 25,15 3 39 21,43 4,14 20,21 3 40 21,88 4,06 22,98 3 41 22,06 4,03 39,66 2 42 22,12 4,02 39,47 2 43 22,55 3,94 44,31 2 44 22,82 3,89 29,36 3 45 22,95 3,87 28,35 3 46 23,07 3,85 37,80 2 47 23,13 3,84 38,97 2 48 23,34 3,81 46,12 2 49 24,33 3,65 10,13 3 50 26,04 3,42 13,06 3 51 26,33 3,38 13,92 3 52 26,82 3,32 17,29 3 53 27,18 3,28 25,74 3 54 27,57 3,23 10,37 3 55 27,97 3,19 17,69 3 56 28,18 3,16 25,57 3 57 28,44 3,14 10,66 3 58 28,65 3,11 10,06 3 59 28,76 3,10 16,39 3 60 29,28 3,05 15,51 3 61 29,71 3,00 15,49 3 62 29,77 3,00 14,78 3 63 29,89 2,99 11,65 3

[046] Em um aspecto adicional, as localizações de pico de PXRD exibidas na Tabela 4 e/ou FIG. 4 mais características da forma cristalina Tipo 8 de sugamadex podem ser selecionadas e agrupadas como “conjuntos de pico de diagnóstico” para distinguir convenientemente esta forma cristalina de outras. As seleções de tais picos caraterísticos são demonstradas na Tabela 4 na coluna denominada

Conjunto de Pico de Diagnóstico.

[047] Assim, em outro aspecto, é fornecida uma forma cristalina Tipo 8 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-X de pó compreendendo cada um dos valores 2 teta listados no Conjunto de Pico de Diagnóstico1 na Tabela 4, +/- 0,2° 2 teta.

[048] Em outro aspecto, é fornecida uma forma cristalina Tipo 8 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-X de pó compreendendo cada um dos valores de 2 teta listados no Conjunto de Pico de Diagnóstico 2 na Tabela 4, +/- 0,2° 2 teta.

[049] Em outro aspecto, é fornecida uma forma cristalina Tipo 8 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-X de pó compreendendo cada um dos valores de 2 teta listados no Conjunto de Pico de Diagnóstico 3 na Tabela 4, +/- 0,2° 2 teta.

[050] Em outro aspecto, é fornecida uma forma cristalina Tipo 8 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-X de pó compreendendo cada um dos valores 2 teta listados no Conjunto de Pico de Diagnóstico 1 e Conjunto de Pico de Diagnóstico 2 na Tabela 4, +/- 0,2° 2 teta.

[051] Em outro aspecto, é fornecida uma forma cristalina Tipo 8 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-X de pó compreendendo cada um dos valores de 2 teta listados no Conjunto de Pico de Diagnóstico 1 e Conjunto de Pico de Diagnóstico 2 e Conjunto de Pico de Diagnóstico 3 na Tabela 4, +/- 0,2° 2 teta. FORMA CRISTALINA TIPO 9 DE SUGAMADEX

[052] O Tipo 9 apareceu como uma forma intermediária e metaestável em um processo conduzido para gerar o Tipo 3. A forma cristalina Tipo 9 de sugamadex foi preparada da seguinte forma: Uma solução límpida de 30 g de sugamadex em 90 ml de água purificada foi preparada. A solução foi agitada a 200 rpm por 5 minutos em condições ambientes, aquecida a 40 °C ao longo de 10 minutos e envelhecida por um adicional de 10 minutos. Posteriormente, várias etapas de adição de metanol e envelhecimento foram conduzidas da seguinte forma: 350 mL de metanol foram adicionados linearmente ao longo de 70 min, produzindo uma pasta. A pasta foi envelhecida por 60 minutos e, então, 20 ml de metanol foram adicionados linearmente ao longo de 5 minutos, seguido pela adição de 80 ml de metanol linearmente ao longo de 30 minutos. A pasta foi então envelhecida por 60 minutos até a razão metanol:água atingir 5:1. Uma amostra de torta úmida foi produzida por centrifugação de uma alíquota da pasta para uma pasta úmida. A análise de PXRD da torta úmida produz o padrão Tipo 9.

[053] Um padrão de PXRD da forma cristalina Tipo 9 de sugamadex gerado usando o equipamento e os procedimentos descritos acima é exibido na FIG. 5. Assim, em outro aspecto, é fornecida uma forma cristalina Tipo 9 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-X de pó substancialmente como mostrado na FIG. 5.

[054] A intensidade dos picos (eixo y está em contagens por segundo) foi representada em relação ao ângulo 2 teta (eixo x está em graus 2 teta). Em adição, os dados foram representados com contagens de detector normalizadas para o tempo de coleta por etapa em relação ao ângulo 2 teta. As localizações de pico (no eixo x 2 teta) consistentes com esses perfis são exibidas na Tabela 5 (+/- 0,2° 2 teta). As localizações desses picos de PXRD são características da forma cristalina Tipo 9 de sugamadex. Assim, em outro aspecto, a forma cristalina Tipo 9 de sugamadex é caracterizada por um padrão de difração de raio-X de pó tendo cada uma das posições de pico listadas na Tabela 5, +/- 0,2° 2 teta. Tabela 5: Picos de difração e espaçamentos d correspondentes para a forma cristalina Tipo 9 de sugamadex Conjunto de Número de Posição Espaçamento Pico de Int.

Rel. [%] Pico [° Dois Teta] d [Å] Diagnóstico Preferencial 1 6,00 14,71 100,00 1 2 6,11 14,45 80,22 1 3 7,42 11,90 23,24 2 4 8,18 10,80 5,55 3 5 8,74 10,11 3,93 3 6 9,13 9,67 4,75 3 7 10,23 8,64 26,29 1 8 10,36 8,53 15,37 2 9 10,56 8,37 10,91 2 10 10,77 8,21 12,32 2 11 11,42 7,74 7,20 3 12 11,91 7,43 3,79 3 13 12,32 7,18 5,69 3 14 12,79 6,92 6,97 3 15 13,20 6,70 3,77 3 16 13,87 6,38 10,50 2 17 14,03 6,31 3,93 3 18 14,14 6,26 3,86 3 19 14,25 6,21 5,40 3 20 14,77 5,99 6,59 3 21 15,83 5,59 18,88 2 22 16,08 5,51 27,95 1 23 16,21 5,46 20,48 2 24 16,41 5,40 6,55 3 25 16,75 5,29 21,22 2 26 17,13 5,17 24,11 2 27 17,43 5,08 9,91 3 28 17,58 5,04 14,03 2 29 17,76 4,99 12,73 2 30 18,06 4,91 27,89 1 31 18,48 4,80 11,19 2 32 18,55 4,78 12,79 2 33 18,89 4,69 4,00 3 34 19,18 4,62 3,71 3

Conjunto de Número de Posição Espaçamento Pico de Int. Rel. [%] Pico [° Dois Teta] d [Å] Diagnóstico Preferencial 35 19,81 4,48 3,70 3 36 20,06 4,42 5,22 3 37 20,58 4,31 20,53 2 38 20,78 4,27 12,41 2 39 20,94 4,24 4,93 3 40 21,03 4,22 4,57 3 41 21,21 4,19 12,80 2 42 21,36 4,16 14,17 2 43 21,57 4,12 15,01 2 44 21,91 4,05 18,02 2 45 22,24 3,99 14,04 2 46 22,63 3,93 26,64 1 47 23,01 3,86 4,01 3 48 23,10 3,85 5,10 3 49 23,34 3,81 10,63 2 50 24,16 3,68 7,18 3 51 24,81 3,59 6,06 3 52 25,24 3,53 4,01 3 53 25,89 3,44 3,99 3 54 26,31 3,39 3,07 3 55 26,41 3,37 3,20 3 56 27,33 3,26 3,47 3 57 27,58 3,23 3,66 3 58 27,71 3,22 4,02 3 59 27,94 3,19 4,89 3 60 28,12 3,17 5,33 3 61 28,36 3,14 7,60 3 62 28,59 3,12 5,27 3 63 28,72 3,11 5,89 3

[055] Em um aspecto adicional, as localizações de pico de PXRD exibidas na Tabela 5 e/ou FIG. 5 mais características da forma cristalina Tipo 9 de sugamadex podem ser selecionadas e agrupadas como “conjuntos de pico de diagnóstico” para distinguir convenientemente esta forma cristalina de outras. As seleções de tais picos caraterísticos são demonstradas na Tabela 5 na coluna denominada

Conjunto de Pico de Diagnóstico.

[056] Assim, em outro aspecto, é fornecida uma forma cristalina Tipo 9 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-X de pó compreendendo cada um dos valores 2 teta listados no Conjunto de Pico de Diagnóstico1 na Tabela 5, +/- 0,2° 2 teta.

[057] Em outro aspecto, é fornecida uma forma cristalina Tipo 9 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-X de pó compreendendo cada um dos valores de 2 teta listados no Conjunto de Pico de Diagnóstico 2 na Tabela 5, +/- 0,2° 2 teta.

[058] Em outro aspecto, é fornecida uma forma cristalina Tipo 9 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-X de pó compreendendo cada um dos valores de 2 teta listados no Conjunto de Pico de Diagnóstico 3 na Tabela 5, +/- 0,2° 2 teta.

[059] Em outro aspecto, é fornecida uma forma cristalina Tipo 9 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-X de pó compreendendo cada um dos valores 2 teta listados no Conjunto de Pico de Diagnóstico 1 e Conjunto de Pico de Diagnóstico 2 na Tabela 5, +/- 0,2° 2 teta.

[060] Em outro aspecto, é fornecida uma forma cristalina Tipo 9 de sugamadex caracterizada por um padrão de difração de raio-X de pó compreendendo cada um dos valores de 2 teta listados no Conjunto de Pico de Diagnóstico 1 e Conjunto de Pico de Diagnóstico 2 e Conjunto de Pico de Diagnóstico 3 na Tabela 5, +/- 0,2° 2 teta.

CARACTERÍSTICAS ADICIONAIS

[061] Entre as formas cristalinas de sugamadex descritas na presente invenção, a forma cristalina Tipo 1 de sugamadex mostrou ser particularmente passível de purificação após o isolamento de um processo de cristalização de planta usando um sistema de solvente de metanol/água e, assim, mais prontamente capaz de atender às especificações de solvente residual. Como tal, a forma cristalina Tipo 1 de sugamadex é particularmente útil na preparação de um fármaco (descrito abaixo). As formas cristalinas Tipo 2 e Tipo 3 de sugamadex isolam-se tipicamente como partículas grandes que são relativamente mais difíceis de secar do que a forma cristalina Tipo 1 e, portanto, são menos preferidas do que o Tipo 1. No entanto, também se descobriu que as formas cristalinas Tipo 2 e Tipo 3 de sugamadex, quando presentes, podem ser vantajosamente recristalizadas no Tipo 1. O Tipo 8 e o Tipo 9 são formas cristalinas metaestáveis e podem ser encontrados em certos estágios de uma cristalização típica. Como tal, o isolamento dos Tipos 8 e 9 no final de uma cristalização de planta típica não é observado.

PREPARAÇÃO DO FÁRMACO

[062] A forma de Tipo 1 cristalizada de sugamadex foi preparada como descrito acima, então, isolada como uma torta úmida e então seca sob vácuo para obter um pó que atende às especificações de pureza e solvente residual. O fármaco foi produzido por um processo de formulação e envase. O pó de sugamadex seco é dissolvido em água para injeção e o pH ajustado para 7,5. A solução resultante foi então filtrada e envasada em tubos, vedada e tampada. O fármaco em massa foi então esterilizado terminalmente e armazenado para uso.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Forma cristalina Tipo 1 de sugamadex, caracterizada pelo fato de que apresenta um padrão de difração de raio-X de pó obtido usando radiação alfa Cu K com pelo menos picos em graus de ângulos de difração 2 teta (+/- 0,2°) de: 6,04 16,01 17,05 21,83 22,50 23,31 .

2. Forma cristalina Tipo 1 de sugamadex de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que apresenta adicionalmente um padrão de difração de raio-X de pó com pelo menos picos em graus de ângulos de difração 2 teta (+/- 0,2°) de: 6,04 7,80 10,42 14,72 16,01 16,79 17,05 17,59 17,86 18,12 18,91 21,01

21,83 22,24 22,50 22,90 23,31 24,30 24,92 28,47 .

3. Forma cristalina Tipo 1 de sugamadex de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que apresenta adicionalmente um padrão de difração de raio-X de pó com pelo menos picos em graus de ângulos de difração 2 teta (+/- 0,2°) de: 6,04 7,80 9,39 9,83 10,42 11,14 11,57 11,99 12,36 13,33 14,09 14,40 14,72 15,05

15,31 16,01 16,79 17,05 17,35 17,59 17,86 18,12 18,42 18,91 20,09 20,30 20,51 21,01 21,83 22,24 22,50 22,90 23,31 23,55 24,30 24,73 24,92 25,43 25,81 25,98

26,30 26,61 27,05 27,25 27,64 27,95 28,47 28,95 29,17 29,53 29,76 29,94 .

4. Forma cristalina Tipo 2 de sugamadex, caracterizada pelo fato de que apresenta um padrão de difração de raio-X de pó obtido usando radiação alfa Cu K com pelo menos picos em graus de ângulos de difração 2 teta (+/- 0,2°) de: 5,72 7,07 8,98 17,44 18,28 22,37 22,55 .

5. Forma cristalina Tipo 2 de sugamadex de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que apresenta adicionalmente um padrão de difração de raio-X de pó com pelo menos picos em graus de ângulos de difração 2 teta (+/- 0,2°) de:

5,72 7,07 8,98 15,31 15,49 16,81 17,22 17,44 18,28 20,95 22,37 22,55 22,91 23,27 23,84 25,37 28,56 28,88 29,26 .

6. Forma cristalina Tipo 2 de sugamadex de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que apresenta adicionalmente um padrão de difração de raio-X de pó com pelo menos picos em graus de ângulos de difração 2 teta (+/- 0,2°) de: 5,72 6,94 7,07

7,37 7,73 8,18 8,38 8,98 9,64 10,13 10,22 11,44 11,51 12,41 13,55 13,82 13,93 14,29 14,68 15,31 15,49 15,76 15,98 16,37 16,81 17,22 17,44 18,28 18,59

18,70 19,40 19,63 19,83 20,32 20,46 20,62 20,95 21,31 21,54 21,74 21,97 22,37 22,55 22,91 23,27 23,56 23,84 24,78 25,37 26,04 26,38 26,87 27,07 27,34 27,52

28,07 28,29 28,56 28,88 29,26 29,86 .

7. Forma cristalina Tipo 3 de sugamadex, caracterizada pelo fato de que apresenta um padrão de difração de raio-X de pó obtido usando radiação alfa Cu K com pelo menos picos em graus de ângulos de difração 2 teta (+/- 0,2°) de: 5,60 16,80 17,81 18,10 22,38 .

8. Forma cristalina Tipo 3 de sugamadex de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que apresenta adicionalmente um padrão de difração de raio-X de pó com pelo menos picos em graus de ângulos de difração 2 teta (+/- 0,2°) de: 5,60 11,47 14,23 16,80 17,81 18,10 18,71 21,82

22,38 22,74 23,48 24,45 25,15 26,23 31,27 31,43 31,79 33,49 33,94 34,33 .

9. Forma cristalina Tipo 3 de sugamadex de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que apresenta adicionalmente um padrão de difração de raio-X de pó com pelo menos picos em graus de ângulos de difração 2 teta (+/- 0,2°) de: 5,60 7,75 7,89 7,96 8,41 8,72 8,84 11,13 11,47 11,83

13,99 14,23 15,83 16,80 17,36 17,81 18,10 18,38 18,71 18,87 19,91 20,44 20,92 21,57 21,82 22,38 22,58 22,74 22,96 23,12 23,48 23,82 24,04 24,14 24,45 24,63

24,77 25,15 25,37 25,58 25,78 25,98 26,23 26,70 27,17 27,46 28,10 28,79 29,24 29,76 30,12 30,89 31,27 31,43 31,79 32,08 32,28 32,68 33,00 33,49 33,94 34,33 .

10. Forma cristalina Tipo 8 de sugamadex, caracterizada pelo fato de que apresenta um padrão de difração de raio-X de pó obtido usando radiação alfa Cu K com pelo menos picos em graus de ângulos de difração 2 teta (+/- 0,2°) de: 6,19 8,85 9,66 14,13 17,94 .

11. Forma cristalina Tipo 8 de sugamadex de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que apresenta adicionalmente um padrão de difração de raio-X de pó com pelo menos picos em graus de ângulos de difração 2 teta (+/- 0,2°) de: 4,82 6,19 8,85 9,66 10,89 12,00 13,48 14,13 14,52 15,98 17,10 17,94 19,98 20,55 22,06

22,12 22,55 23,07 23,13 23,34 .

12. Forma cristalina Tipo 8 de sugamadex de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que apresenta adicionalmente um padrão de difração de raio-X de pó com pelo menos picos em graus de ângulos de difração 2 teta (+/- 0,2°) de: 4,48 4,82 6,19 6,73 7,09 7,97 8,85 9,54 9,66 10,27 10,36 10,89 12,00 12,38 13,08 13,48 13,64

13,87 14,13 14,52 15,06 15,98 16,27 16,54 16,81 17,10 17,58 17,76 17,94 18,54 18,72 19,27 19,98 20,25 20,55 20,77 21,15 21,22 21,43 21,88 22,06 22,12 22,55

22,82 22,95 23,07 23,13 23,34 24,33 26,04 26,33 26,82 27,18 27,57 27,97 28,18 28,44 28,65 28,76 29,28 29,71 29,77 29,89 .

13. Forma cristalina Tipo 9 de sugamadex, caracterizada pelo fato de que apresenta um padrão de difração de raio-X de pó obtido usando radiação alfa Cu K com pelo menos picos em graus de ângulos de difração 2 teta (+/- 0,2°) de: 6,00 6,11 10,23

16,08 18,06 22,63 .

14. Forma cristalina Tipo 9 de sugamadex de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que apresenta adicionalmente um padrão de difração de raio-X de pó com pelo menos picos em graus de ângulos de difração 2 teta (+/- 0,2°) de: 6,00 6,11 7,42 10,23 10,36 10,56 10,77 13,87 15,83 16,08 16,21 16,75 17,13 17,58 17,76 18,06 18,48 18,55 20,58

20,78 21,21 21,36 21,57 21,91 22,24 22,63 23,34 .

15. Forma cristalina Tipo 9 de sugamadex de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que apresenta adicionalmente um padrão de difração de raio-X de pó com pelo menos picos em graus de ângulos de difração 2 teta (+/- 0,2°) de: 6,00 6,11 7,42 8,18 8,74 9,13 10,23 10,36 10,56 10,77 11,42 11,91 12,32 12,79

13,20 13,87 14,03 14,14 14,25 14,77 15,83 16,08 16,21 16,41 16,75 17,13 17,43 17,58 17,76 18,06 18,48 18,55 18,89 19,18 19,81 20,06 20,58 20,78 20,94 21,03

21,21 21,36 21,57 21,91 22,24 22,63 23,01 23,10 23,34 24,16 24,81 25,24 25,89 26,31 26,41 27,33 27,58 27,71 27,94 28,12 28,36 28,59 28,72 .

16. Forma cristalina de sugamadex de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de ser para uso na preparação de uma composição injetável compreendendo sugamadex e um diluente farmaceuticamente aceitável para a reversão de bloqueio neuromuscular induzido por brometo de recurônio e brometo de vecurônio em adultos submetidos a cirurgia.

17. Uso de uma forma cristalina de sugamadex definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para a reversão de bloqueio neuromuscular induzido por brometo de recurônio e brometo de vecurônio em adultos submetidos a cirurgia.

18. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.