BR102013000161B1 - Forma cristalina delta do sal de arginina de perindopril, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo esta - Google Patents

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Abstract

forma cristalina delta do sal de arginina de perindopril, processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo esta. a presente invenção refere-se à forma cristalina delta do composto de fórmula (i); caracterizada por seu diagrama de difração de pó de raios x.

Description

A presente invenção refere-se à forma cristalina delta de sal de L-arginina de perindopril de fórmula (I):
Figure img0001
a um processo para sua preparação e a composições farmacêuticas contendo esta.
Perindopril e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e mais especialmente seu sal de arginina, têm valiosas propriedades farmacológicas.
Sua principal propriedade é a de inibição da enzima de conversão de angiotensina I (ou quininase II), a qual torna possível prevenir, por um lado, a conversão do decapeptídeo angiotensina I para o octapeptídeo angiotensina II (um vasoconstritor) e, por outro lado, a degradação de bradi- quinina (um vasodilatador) para um peptídeo inativo.
Estas duas ações contribuem para os efeitos benéficos do perindopril em doenças cardiovasculares, mais especialmente em hipertensão arterial, falência cardíaca e doença coronária estável.
Perindoprila, sua preparação e seu uso em terapêuticos foram descritos na especificação de Patente Europeia EP 0 049 658.
O sal de arginina de perindopril foi descrito pela primeira vez na especificação de Patente Europeia No. EP 1 354 873.
As formas cristalinas alfa e beta do sal de arginina de perindopril foram descritas nas especificações de Patente Europeia EP 1 989 182 e EP 2 016 051.
A forma cristalina gama do sal de arginina de perindopril foi descrita no Pedido de Patente WO 2009/157018.
Um processo para a obtenção de arginina de perindopril foi descrito na especificação de patente SI 23001.
Em vista do valor farmacêutico da arginina de perindopril, foi de grande importância obter esta com excelente estabilidade.
Mais especificamente, a presente invenção refere-se à forma cristalina delta do composto de fórmula (I).
A forma cristalina delta de arginina de perindopril de acordo com a invenção pode ser caracterizada por seu difratograma de raios X de acordo com a figura 1 e/ou por seu espectro de RMN do sólido de acordo com a figura 3.
Na ausência de excipientes e impurezas, a forma cristalina delta de arginina de perindopril de acordo com a invenção pode ser caracterizada pe lo seguinte diagrama de difração de pó de raios X, medida usando um difratômetro com um anticatodo de cobre e expresso em termos de espaçamento interplanar d, ângulo de Bragg 2 teta, e intensidade relativa (expressa como uma percentagem em relação à linha mais intensa):
Figure img0002
Figure img0003
Cada linha é considerada para ter uma precisão de ± 0,2° em 2- teta.
As intensidades relativas são dadas para fins de informação.
O espectro de difração de pó de raios X foi medido sob as seguintes condições de teste: • Difratômetro Panalytical X'Pert Pro • Detector X'Celerator • Anticatodo de cobre, voltagem 40kV, corrente 30 mA; • Montagem de transmissão; amostra fixa; • Temperatura: ambiente; • Faixa de medição: 3o a 40°; • Incrementos entre cada medição: 0,017°; • Tempo de medição por etapa: 49 s; • Nenhum padrão interno; • Dados de teste processados com o software X'Pert Highscore (Versão 2.2a)
Na presença de impurezas ou excipientes, especialmente na presença de lactose, alguns picos de difração de raios X da forma delta de arginina de perindopril de acordo com a invenção podem ser mascarados.
Dependendo da natureza dos excipientes ou das impurezas, a forma cristalina delta de arginina de perindopril de acordo com a invenção pode ser então caracterizada pelos seguintes picos de difração de raios X
medida usando um difratômetro com um anticatodo de cobre e expresso em termos de ângulo 2-teta (°): 4,3, 11,0, 11,1, 13,2, 14,6, 16,0 e 21,9; ou 4,3, 11,0, 11,1, 11,9, 13,2, 14,6, 19,2, 21,9 e 22,6; ou 4,3, 11,0, 11,1, 11,9, 12,5, 13,2, 14,6, 16,0, 19,2, 19,4, 21,9, 22,2 e 22,6.
A forma cristalina delta do sal de arginina de perindopril também foi caracterizada por espectroscopia por RMN em estado sólido.
O espectro por 13C RMN em estado sólido foi registrado em temperatura ambiente usando um espectrômetro Bruker SB Avance com uma sonda de 4 mm do tipo CP/MAS SB VTN sob as seguintes condições: - Frequência: 125,76 MHz, - Largura espectral: 40 kHz, - Taxa de Rotação de Ângulo Mágico (Magic Angle Spinning Rate) da amostra: 10 kHz, - Sequência de pulso CP (Polarização Cruzada) com desacopla- gem SPINAL64 (potência de desacoplagem de 80 kHz), - Atraso de repetição: 10 s, - Tempo de aquisição: 47 ms, - Tempo de contato: 4 ms, - Número de varreduras: 4096.
Foi aplicado alargamento de linha de 5 Hz antes da Transformada de Fourier.
O espectro obtido deste modo foi referido em relação a uma amostra de adamantano (o pico de alta frequência de adamantano é ajustado a 38,48 ppm).
Os picos observados foram agrupados na Tabela que se segue (expressos em termos de ppm ± 0,2 ppm):
Figure img0004
A invenção também se refere a um processo para a preparação da forma cristalina delta do sal de arginina de perindopril por cristalização ou recristalização de sal de arginina de perindopril a partir de uma mistura binária de acetonitrila, acetato de etila ou terc-butil éter de metila e dimetil sulfó- xido ou uma mistura ternária de acetonitrila, dimetil sulfóxido e tolueno, em uma temperatura maior do que 20°C.
No caso de um processo por cristalização, o sal de arginina de perindopril pode ser obtido iniciando a partir de outro sal de perindopril, por exemplo, o sal de terc-butilamina, o qual é reagido com um ácido para obter perindopril em forma de ácido livre, o qual é convertido em um sal por arginina em uma mistura binária de acetonitrila, acetato de etila ou terc-butil éter de metila e dimetil sulfóxido ou uma mistura ternária de acetonitrila, dimetil sulfóxido e tolueno.
No caso de um processo por recristalização, o sal de arginina de perindopril usado como material de partida pode estar em forma anídrica ou hidratada, em forma amorfa ou em qualquer forma cristalina.
Quando é usada uma mistura binária de acetonitrila, acetato de etila ou terc-butil éter de metila e dimetil sulfóxido, a proporção de acetonitri- la/dimetil sulfóxido, de acetato de etila/dimetil sulfóxido ou de terc-butil éter de metila/dimetil sulfóxido é preferencialmente entre 90/10 em peso/peso e de 10/90 em peso/peso, os limites sendo inclusivos.
A temperatura do meio durante cristalização ou recristalização é preferencialmente entre 25°C e 80°C, inclusive, mais preferencialmente entre 60 e 80°C, inclusive.
A mistura pode ser semeada vantajosamente durante a etapa de resfriamento (modo "com semeadura").
Quando a mistura não é semeada (modo "sem semeadura"), o tempo em contato com a mistura de solventes é preferencialmente maior do que 6 horas.
A invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo como ingrediente ativo a forma cristalina delta do composto de fórmula (I) junto com um ou mais excipientes inertes, não tóxicos apropriados. Entre as composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser mais especialmente mencionados aqueles que são adequados para administração oral, parenteral (intravenosa ou subcutânea) ou nasal, com-primidos ou drágeas, comprimidos sublinguais, cápsulas, pastilhas, supositórios, cremes, pomadas, géis cutâneos, preparações injetáveis e suspensões bebíveis.
A composição farmacêutica em forma de comprimido é preferencialmente preparada por compressão direta.
A dosagem útil pode ser variada de acordo com a natureza e a gravidade do distúrbio, a via de administração e também a idade e o peso do paciente. A dosagem útil varia a partir de 1 mg até 20 mg por dia em uma ou mais administrações, preferencialmente a partir de 2,5 até 10 mg em uma administração por dia.
As composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, também podem compreender um ou mais outros ingredientes ativos selecionados entre diuréticos tais como indapamida, antagonistas de cálcio tais como amlodipina e inibidores da corrente If tais como ivabradina.
Quando as composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, também compreendem indapamida, a quantidade de indapamida é preferencialmente entre 0,625 e 2,5 mg, os limites sendo inclusivos.
Quando as composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, também compreendem amlodipina, a quantidade de amlodipina é prefe rencialmente entre 5 e 10 mg, os limites sendo inclusivos.
Quando as composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, também compreendem ivabradina, a quantidade de ivabradina é preferencialmente entre 5 e 30 mg, os limites sendo inclusivos.
Os Exemplos que se seguem ilustram a invenção.
Nos Exemplos 1 a 4 que se seguem, o sal de arginina de perindopril usado como material de partida tinha um teor de água de cerca de 3 a 4 %.
Figura 1: Difratograma da forma delta de arginina de perindopril.
Figura 2: Diagrama de fase da forma delta de arginina de perindopril em uma mistura binária de acetonitrila/dimetil sulfóxido.
Figura 3: Espectro de RMN do sólido da forma delta de arginina de perindopril
Abreviações:
CPMAS Rotação de Ângulo Mágico de Polarização Cruzada (Cross Polarization Magic Angle Spinning) DMSO dimetil sulfóxido peso/peso proporção expressa em termos de peso/peso RMN Ressonância Magnética Nuclear
EXEMPLO 1: Forma cristalina delta do sal de arginina de perindopril (mistura binária de acetonitrila/dimetil sulfóxido a 25/75 em peso/peso, modo "sem semeadura") 55,32 g de sal de arginina de perindopril, 297,50 g de dimetil sulfóxido e 94,49 g de acetonitrila são introduzidos em um reator.
A mistura é aquecida, com agitação, a 70°C por 7 horas, e em seguida resfriada até 40°C a 1oC/min. Depois de 30 minutos a 40°C, a mistura é filtrada sobre uma frita de vidro. A torta do filtro é lavada com acetato de etila e secada de um dia para o outro a 50°C em um forno de circulação por ventilação para produzir a forma cristalina delta de arginina de perindopril em um rendimento de 54 %.
EXEMPLO 2: Forma cristalina delta do sal de arginina de perindopril (mistura binária de acetonitrila/dimetil sulfóxido a 25/75 em peso/peso, modo "com semeadura") 52,2 g de sal de arginina de perindopril, 216 g de dimetil sulfóxi- do e 76 g de acetonitrila são introduzidos no reator.
A mistura é aquecida, com agitação, até 70°C. A 70°C, 0,52 g da forma delta de arginina de perindopril é acrescentado de modo a iniciar a cristalização.
A mistura é aquecida a 70°C por 5 horas (até estabilização da curva de turbidez) e em seguida resfriada até 40°C a 0,5°C/min. Depois de 30 minutos a 40°C, a mistura é filtrada através de um meio de filtração (diâmetro = 5 cm, limiar de filtração = 20 micra) em uma célula de aço inoxidável de 1 L.
A torta do filtro é lavada com acetato de etila e secada de um dia para o outro a 50°C em um forno de circulação por ventilação.
A forma cristalina delta de arginina de perindopril é obtida em um rendimento de 72 % (subtraída semente).
EXEMPLO 3: Forma cristalina delta do sal de arginina de perindopril (mistura binária de acetonitrila/dimetil sulfóxido a 10/90 em peso/peso, modo "com semeadura") 280 g de sal de arginina de perindopril, 950 g de dimetil sulfóxido e 97 g de acetonitrila são introduzidos em um reator de 2 L.
A suspensão é aquecida até 80°C e é vista a passagem para solução. A mistura é mantida a 80°C por 5 minutos e em seguida resfriada até 70°C em uma taxa de 0,5°C/min. Uma vez que a temperatura da mistura está a 70°C, acetonitrila é acrescentada (197 g, tempo de derramamento = 20 minutos). Ao final do acréscimo, a mistura permanece clara. A solução é semeada com 6 g da forma delta de arginina de perindopril. Um estágio a 70°C é aplicado por 45 minutos.
A suspensão é resfriada até 25°C em uma taxa de 0,5°C/min. O tempo de contato a 25°C é 4 horas antes de filtração usando uma célula de 2 L. A torta do filtro é lavada com acetato de etila e secada de um dia para o outro a 50°C em um forno de circulação por ventilação. A forma cristalina delta de arginina de perindopril é obtida em um rendimento de 91 % (subtra- ida semente).
EXEMPLO 4: Forma cristalina delta do sal de arginina de perindopril (mistura binária de acetonitrila/dimetil sulfóxido a 10/90 em peso/peso, modo "a 25°C") 25 g de sal de arginina de perindopril e 90 g da mistura binária de acetonitrila/dimetil sulfóxido a 10/90 (em peso/peso) são introduzidos em um reator com agitação mecânica. Depois de estarem em contato por 72 horas a 25°C com agitação, a transição para a forma delta está completa.
A mistura da reação é em seguida filtrada para resultar em isolamento da forma cristalina delta de arginina de perindopril em um rendimento de 79 %.
EXEMPLO 5: Forma cristalina delta do sal de arginina de perindopril iniciando a partir de perindopril (ácido livre), em uma mistura binária de acetonitri- la/DMSO a 25/75 Perindopril (12,5 g, 1 eq.) e L-arginina (5,32 g - 0,9 eq) são suspendidos em uma mistura de acetonitrila (20 g, d = 0,787) e DMSO (61 g, d = 1,100). A mistura da reação é aquecida a 50°C de um dia para o outro. Em seguida, o produto é isolado por filtração sobre uma frita. A torta do filtro é lavada e secada.
A forma cristalina delta de arginina de perindopril é obtida em um rendimento de 79 % relativo ao perindopril.
EXEMPLO 6: Forma cristalina delta do sal de arginina de perindopril (mistura binária de acetato de etila/dimetil sulfóxido a 70/30 em peso/peso, modo "com semeadura") 15 g de arginina de perindopril e 43,6 g de DMSO são introduzidos em um reator de 0,5 L. A concentração da arginina de perindopril na mistura é de 25,6 % (percentagem em peso). A mistura é aquecida até cerca de 70°C e em seguida 102 g de acetato de etila são acrescentados durante 20 minutos (proporção de acetato de etila/DMSO: 70/30 em peso/peso).
A mistura é semeada a 70°C com 0,3 g da forma cristalina delta. Depois da semeadura, a mistura é mantida a 70°C, com agitação, por 2 horas. Resfriamento até 20°C em uma taxa de 0,2°C/min é aplicado, seguido por um tempo de contato de 16 horas.
O isolamento do produto é realizado sobre um meio de filtração (porosidade de 0,41 μm) em uma célula. O sólido é lavado uma vez com uma mistura de acetato de etila/DMSO e duas vezes com acetato de etila e é secado em um forno a vácuo a 50°C.
A forma cristalina delta de arginina de perindopril é obtida em um rendimento de 93 % (subtraída semente).
EXEMPLO 7: Composição farmacêutica
Fórmula para a preparação de 1000 comprimidos cada um contendo 5 mg de ingrediente ativo:
Figure img0005
EXEMPLO 8: Composição farmacêutica
Comprimido contendo 10 mg de arginina de perindopril, com um peso final de 100 mg:
Figure img0006
EXEMPLO 9: Estabilidade termica
A estabilidade termica da forma delta a 110°C em um frasco aberto foi comparada com a das formas da tecnica anterior.
Figure img0007
Figure img0008
Estes resultados mostram que a forma cristalina delta de sal de arginina de perindopril tem aprimorada estabilidade termica em comparagao com as outras formas conhecidas.

Claims (16)

1. Forma cristalina delta de sal de L-arginina de perindopril de fórmula (I):
Figure img0009
caracterizada pelos seguintes picos de difração de raios X medidos usando um difratômetro com um anticatodo de cobre e expresso em termos de ângulo de Bragg 2 teta (°): 4,3, 11,0, 11,1, 13,2, 14,6, 16,0 e 21,9.
2. Forma cristalina delta do composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelos seguintes picos de difração de pó 10 de raios X medidos usando um difratômetro com um anticatodo de cobre e expresso em termos de ângulo de Bragg 2 teta: 4,3, 11,0, 11,1, 11,9, 12,5, 13,2, 14,6, 16,0, 19,2, 19,4, 20,0, 21,9, 22,2 e 22,6.
3. Forma cristalina delta do composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo seguinte diagrama de difração de 15 pó de raios X medido usando um difratômetro com um anticatodo de cobre e expresso em termos de espaçamento interplanar d, ângulo de Bragg 2 teta, e intensidade relativa expressa como uma percentagem em relação à linha mais intensa:
Figure img0010
Figure img0011
4. Forma cristalina delta do composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por um espectro de 13C CPMAS RMN em estado sólido tendo os seguintes picos, expressos em ppm
Figure img0012
5. Processo para a preparação da forma de cristalização delta do composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, por cristalização ou recristalização de uma mistura binária de acetonitrila, acetato de etila ou terc-butil éter de metila e dimetil sulfóxido ou uma mistura ternária de acetonitrila, dimetil sulfóxido e tolueno, em uma temperatura maior do que 20°C.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que a mistura binária de acetonitrila, acetato de etila ou terc-butil éter de metila e dimetil sulfóxido tem uma proporção de acetonitrila/dimetil sulfóxido, de acetato de etila/dimetil sulfóxido ou de terc-butil éter de metila/dimetil sulfóxido variando a partir de 90/10 em peso/peso até 10/90 em peso/peso.
7. Processo de acordo com a reivindicação 5 ou 6, em que a temperatura do meio está entre 25 e 80°C, inclusive.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que a mistura é aquecida até uma temperatura de 60 até 80°C.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, em que a mistura é semeada com a forma cristalina delta.
10. Composição farmacêutica compreendendo, como ingrediente ativo, o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em combinação com um ou mais veículos inertes, não tóxicos, farmaceu- ticamente aceitáveis.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que também compreende um diurético, um antagonista de cálcio ou um inibidor da corrente If.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o diurético é indapamida.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o antagonista de cálcio é amlodipina.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o inibidor da corrente If é ivabradina.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para uso no tratamento de doenças cardiovasculares.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para uso no tratamento de hipertensão arterial, falência cardíaca ou doença coronária estável.
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