ES2214434T3 - Forma cristalina alfa de la sal de terc-butilamina de perindopril. - Google Patents
Forma cristalina alfa de la sal de terc-butilamina de perindopril.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina de la sal de terc-butilamina de perindopril de Fórmula (I), a su procedimiento de preparación, así como a las composiciones farmacéuticas que la contienen. El perindopril, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, y más particularmente su sal de terc-butilamina, presenta propiedades farmacológicas interesantes. Su principal propiedad es inhibir el enzima de conversión de la angiotensina I (o quininasa II), lo cual permite por una parte impedir la transformación del decapéptido angiotensina I en octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor), y por otra parte prevenir la degradación de la bradiquinina (vasodilatador) en péptido inactivo. Estas dos acciones contribuyen a los efectos beneficiosos del perindopril en las enfermedades cardiovasculares, muy particularmente en la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca.
Description
Forma cristalina \alpha de la sal de
terc-butilamina de perindopril.
La presente invención se refiere a una nueva
forma cristalina \alpha de la sal de
terc-butilamina de perindopril de Fórmula (I):
a su procedimiento de preparación, así como a las
composiciones farmacéuticas que la
contienen.
El perindopril, así como sus sales
farmacéuticamente aceptables, y más particularmente su sal de
terc-butilamina, presenta propiedades farmacológicas
interesantes. Su principal propiedad es inhibir el enzima de
conversión de la angiotensina I (o quininasa II), lo cual permite
por una parte impedir la transformación del decapéptido
angiotensina I en octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor), y
por otra parte prevenir la degradación de la bradiquinina
(vasodilatador) en péptido inactivo.
Estas dos acciones contribuyen a los efectos
beneficiosos del perindopril en las enfermedades cardiovasculares,
muy particularmente en la hipertensión arterial y la insuficiencia
cardíaca.
El perindopril, su preparación y su utilización
terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 049
658.
Habida cuenta del interés farmacéutico por este
compuesto, era primordial obtenerlo con una elevada pureza. Era
igualmente importante poder sintetizarlo según un procedimiento
fácilmente aplicable a escala industrial y particularmente bajo una
forma que permita una filtración y un secado rápidos. Por último,
esta forma debería ser perfectamente reproducible, fácilmente
formulada y suficientemente estable para permitir su almacenamiento
prolongado sin condiciones específicas de temperatura, luz, humedad
o porcentaje de oxígeno.
La patente EP 0 308 341 describe un procedimiento
de síntesis industrial de perindopril. Sin embargo, este documento
no precisa las condiciones de obtención de perindopril bajo una
forma que presente estas características de forma reproducible.
La firma solicitante ha encontrado ahora que una
sal particular de perindopril, su sal de
terc-butilamina, podía ser obtenida bajo una forma
cristalina bien definida, perfectamente reproducible y que presenta
unas características particularmente interesantes de filtración,
secado y facilidad de formulación.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a la forma cristalina \alpha del compuesto de Fórmula
(I), caracterizada por el diagrama de difracción de rayos X en
polvo siguiente, obtenido con un difractómetro Siemens D5005
(anticátodo de cobre) y expresado en términos de distancia
inter-retículo d, ángulo de Bragg 2\theta,
intensidad e intensidad relativa (expresada en porcentaje con
relación a la línea más intensa):
La invención se extiende igualmente al
procedimiento de preparación de la forma cristalina \alpha del
compuesto de Fórmula (I), caracterizado porque se lleva a reflujo
una solución de la sal de terc-butilamina de
perindopril en acetato de etilo, luego se enfría progresivamente
hasta cristalización completa.
- \bullet
- En el procedimiento de cristalización según la invención, se puede utilizar el compuesto de Fórmula (I) obtenido por cualquier procedimiento. Ventajosamente, se utiliza el compuesto de Fórmula (I) obtenido por el procedimiento de preparación descrito en la patente EP 0 308 341.
- \bullet
- La concentración del compuesto de Fórmula (I) en acetato de etilo se encuentra comprendida preferentemente entre 70 y 90 g/l.
- \bullet
- Ventajosamente, la solución del compuesto de Fórmula (I) en acetato de etilo a reflujo se enfría primeramente hasta una temperatura comprendida entre 55 y 65ºC a un ritmo de entre 5 y 10ºC/h, preferentemente entre 6 y 8ºC/h, luego hasta temperatura ambiente.
- \bullet
- La solución puede ser, ventajosamente, sembrada durante la etapa de refrigeración a una temperatura comprendida entre 76 y 65ºC.
- \bullet
- La sal de terc-butilamina de perindopril así obtenida se presenta en forma de bastoncillos independientes de 0,2 mm de largo aproximadamente. Esta distribución homogénea presenta la ventaja de permitir un filtrado y un secado particularmente rápidos y eficaces, así como permite la preparación de formulaciones farmacéuticas que tienen una composición constante y reproducible, lo cual resulta particularmente ventajoso cuando estas formulaciones están destinadas a la administración oral.
- \bullet
- La forma así obtenida es lo suficientemente estable como para permitir su almacenamiento prolongado sin condiciones particulares de temperatura, luz, humedad o porcentaje de oxígeno.
La invención se extiende también a las
composiciones farmacéuticas que incluyen la forma cristalina
\alpha del compuesto de Fórmula (I) como principio activo junto
con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos y adecuados. Entre
las composiciones farmacéuticas según la invención, se podrán citar
más particularmente aquellas que convienen para la administración
oral, parenteral (intravenosa o subcutánea), nasal, comprimidos
simples o en grageas, comprimidos sublinguales, cápsulas, tabletas,
supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones
inyectables, suspensiones bebibles, etc.
La posología útil se adapta según la naturaleza y
la gravedad de la afección, la vía de administración, así como la
edad y el peso del paciente. Esta posología varía de 1 a 500 mg por
día, en una o varias tomas.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención pueden igualmente contener un diurético como
indapamida.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
pero no la limitan en modo alguno.
El espectro de difracción de rayos X en polvo fue
medido con las condiciones experimentales siguientes:
- -
- Difractómetro Siemens D5005, detector de centelleos,
- -
- Anticátodo de cobre (\lambda=1,5405 \ring{A}), tensión 40 KV, intensidad 40mA,
- -
- Montaje \theta-\theta,
- -
- Rango de medida: 5º a 30º,
- -
- Incremento entre cada medida: 0,02º,
- -
- Tiempo de medición por paso: 2s,
- -
- Ranuras variables: v6,
- -
- Filtro K\beta (Ni),
- -
- Paso de referencia interno,
- -
- Procedimiento de cero con ranuras Siemens,
- -
- Datos experimentales tratados con el logicial EVA (versión 5.0).
125 g de la sal de
terc-butilamina de perindopril obtenida según el
procedimiento descrito en la patente EP 0 308 341 se disolvieron en
1,68 l de acetato de etilo llevados a reflujo.
La temperatura de la solución se incrementó
seguidamente a 60ºC en 2h30, luego se enfrió hasta temperatura
ambiente.
El sólido obtenido se recogió por filtración.
El perfil de difracción de rayos X en polvo
(ángulos de difracción) de la forma \alpha de la sal de
terc-butilamina de perindopril viene dado por las
líneas significativas recogidas en la tabla siguiente, junto a la
intensidad y la intensidad relativa (expresada en porcentaje con
relación a la línea más intensa).
Fórmula de preparación para 1000 comprimidos
dosificados con 4 mg:
Compuesto del Ejemplo 1
\dotl4 g
Hidroxipropilcelulosa
\dotl2 g
Almidón de trigo
\dotl10 g
Lactosa
\dotl100 g
Estearato de magnesio
\dotl3 g
Talco
\dotl3 g
Claims (13)
1. Forma cristalina \alpha del compuesto de
Fórmula (I):
caracterizada por el diagrama de
difracción de rayos X en polvo siguiente, obtenido con un
difractómetro (anticátodo de cobre) y expresado en términos de
distancia Inter-retículo d, ángulo de Bragg
2\theta, intensidad e intensidad relativa (expresada en
porcentaje con relación a la línea más intensa):
2. Procedimiento de preparación de la forma
cristalina \alpha del compuesto de Fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizado porque se lleva a reflujo
una solución de la sal de terc-butilamina de
perindopril en acetato de etilo, luego se refrigera progresivamente
hasta cristalización completa.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque se utiliza el compuesto de Fórmula (I)
obtenido por el procedimiento de preparación descrito en la patente
EP 0 308 341.
4. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 ó 3, caracterizado porque la concentración
del compuesto de Fórmula (I) en acetato de etilo se encuentra
comprendida entre 70 y 90 g/l.
5. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque la solución del
compuesto de Fórmula (I) en acetato de etilo a reflujo se enfría
primeramente a una temperatura comprendida entre 55 y 65ºC a un
ritmo comprendido entre 5 y 10ºC/h, luego hasta temperatura
ambiente.
6. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque la solución del
compuesto de Fórmula I en acetato de etilo se siembra durante la
etapa de enfriamiento a una temperatura comprendida entre 76 y
65ºC.
7. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque la solución del compuesto de Fórmula
(I) en acetato de etilo a reflujo se enfría primeramente hasta una
temperatura comprendida entre 55 y 65ºC a un ritmo comprendido
entre 6 y 8ºC/h, luego hasta temperatura ambiente.
8. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 7, caracterizado porque la sal de
terc-butilamina de perindopril así obtenida se
presenta en forma de bastoncillos independientes fácilmente
filtrables.
9. Composición farmacéutica que contiene como
principio activo el compuesto según la reivindicación 1, en
combinación con uno o varios vehículos inertes, no tóxicos y
farmacéuticamente aceptables.
10. Composición farmacéutica según la
reivindicación 9 útil para la fabricación de medicamentos útiles en
tanto que inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina
I.
11. Composición farmacéutica según la
reivindicación 10, útil para la fabricación de medicamentos útiles
en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
12. Composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizada
porque contiene también un diurético.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12, caracterizada porque el diurético es
indapamida.
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