MXPA02012949A

MXPA02012949A - Nueva forma cristalina alfa de la sal de ter-butilamina del perindopril un proceso para su preparacion y las composiciones farmaceuticas que la contienen.

Info

Publication number: MXPA02012949A
Application number: MXPA02012949A
Authority: MX
Inventors: Bruno Pfeiffer
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2000-07-06
Filing date: 2001-07-06
Publication date: 2003-05-15
Also published as: EA200300107A1; NO323447B1; AP1537A; WO2001087835A1; KR20030024773A; ZA200210092B; NZ523173A; EE200300001A; ATE258918T1; CZ2003357A3; CA2415438C; CN1440387A; TR200400238T4; SK1492003A3; US20030186896A1; EP1296947B1; SK285714B6; AP2002002691A0; EA005008B1; KR100513570B1

Abstract

Se describe una forma cristalina a del compuesto de la formula (I): (Ver formula) caracterizado por su diagrama de difraccion de polvo de rayos X. Medicamentos.

Description

NUEVA FORMA CRISTALINA a DE LA SAL DE TER-BUTILAMINA DEL PERINDOPRIL, UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LA CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina a de la sal de ter-butilamina de perindopril de la fórmula (I) : H . tBuNH2 ( I) a un proceso para su preparación y a las composiciones farmacéuticas que lo contienen. El perindopril y sus sales farmacéuticamente aceptables, y más especialmente su sal de ter-butilamina, tienen propiedades farmacológicas valiosas. Su propiedad principal es aquella de inhibir la enzima de conversión de angiotensina I (o la cininasa II), la cual previene, por una parte, la conversión del decapéptido angiotensina I al octapéptido angiotensina II (un vasoconstrictor) y, por otra parte, a la degradación de la bradicinina (un vasodilatador) a un péptido inactivo. Esas dos acciones contribuyen a los efectos benéficos del perindopril en las enfermedades cardiovasculares, más especialmente en la hipertensión arterial y en la insuficiencia cardiaca. El perindopril, su preparación y su uso en terapéuticas han sido descritos en la especificación de Patente Europea EP-0 , 049 , 658. En vista del valor farmacéutico de este compuesto, ha sido de crucial importancia el obtener con excelente pureza. Ha sido importante el ser capaz de sintetizarlo por medio de un proceso que puede ser fácilmente convertido a la escala industrial, especialmente en una forma que permite la filtración y el secado rápidos. Finalmente, esa forma tenía que ser perfectamente reproducible, fácilmente formulada y suficientemente estable para permitir su almacenamiento por periodos prolongados sin requerimientos particulares para la temperatura, luz, humedad o nivel de oxígeno. La especificación de Patente Europea EP-0,303,341 describe un proceso de síntesis industrial para el perindopril. No obstante, ese documento no especifica las condiciones para la obtención de perindopril en una forma que muestre esas características de una manera reproducible. El Solicitante ha encontrado ahora que una sal particular de perindopril, la sal de ter-butilamina, puede ser obtenida en una forma cristalina bien definida, perfectamente reproducible, que muestra especialmente las características valiosas de filtración, secado y facilidad de formulación. Más específicamente, la presente invención se refiere a la forma cristalina a del compuesto y de la fórmula (I), caracterizada por el siguiente diagrama de difracción de rayos X en polvo, medida utilizando un difractómetro Siemens D5005 (anticátodo de cobre) y expresado en términos de la distancia inter-planar d, ángulo de Bragg 2 theta, intensidad e intensidad relativa (expresado como un porcentaje del rayo más intenso .

La invención se refiere también a un proceso para la preparación de la forma cristalina a del compuesto de la fórmula (I) , cuyo proceso está caracterizado porque una solución de la sal de ter-butilamina de perindopril en acetato de etilo es calentada a reflujo y es enfriada gradualmente hasta que se completa la cristalización. • En el proceso de cristalización de acuerdo a la invención es posible utilizar el compuesto de la fórmula (I) obtenido mediante cualquier proceso. Ventajosamente, el compuesto de la fórmula (I) obtenido mediante el proceso de preparación descrito en la especificación de Patente Europea EP-0, 308, 341, es utilizado. • La concentración del compuesto de la fórmula (I) en el acetato de etilo es preferentemente de 70 a 90 g/litro . • Ventajosamente, la solución del compuesto de la fórmula (I) en acetato de etilo a reflujo es primeramente enfriado a una temperatura de 55 a 65°C a una velocidad de 5 a 10°C/hora, preferentemente de 6 a 8°C/hora, y luego hasta la temperatura ambiente.

• La solución puede ser sembrada ventajosamente durante el paso de enfriamiento a una temperatura de 76 a 65°c. • La sal ter-butilamina de perindopril que es con esto obtenida está en la forma de agujas individuales de aproximadamente 0.2 mm de longitud. Esa distribución homogénea tiene la ventaja de permitir la filtración y secado especialmente rápidos y eficientes, así como de permitir la preparación de las formulaciones farmacéuticas que tienen una composición uniforme y reproducible, que es especialmente ventajoso cuando esas formulaciones son diseñadas para la administración oral . • La forma obtenida con esto es suficientemente estable para permitir su almacenamiento por periodos prolongados, sin requerimientos particulares para la temperatura, la luz, la humedad o el nivel de oxígeno. La invención se refiere también a las composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo la forma cristalina a del compuesto de la fórmula (I), junto con uno o más excipientes apropiados, inertes, no tóxicos. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención, se pueden mencionar más especialmente aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa o subcutánea) o nasal, tabletas o grageas, tabletas sublinguales, cápsulas de gelatina, pastillas, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos, preparaciones inyectables, suspensiones bebibles, etc. La dosis útil puede ser variada de acuerdo a la naturaleza y severidad del desorden, la ruta de administración y la edad y el peso del paciente. Esta varía de 1 a 500 mg por día en una o más administraciones . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención pueden también comprender un diurético tal como indapamida. Los siguientes Ejemplos ilustran la invención pero no la limitan de ningún modo. El efecto de difracción en polvo de rayos X fue medido bajo las siguientes condiciones experimentales: difractor Siemens D5005, detector de cintilación, - anticátodo de cobre (?=1.5405 Á) , voltaje 40 kV, intensidad 40 mA, montaje ?-?, intervalo de medición: 5o a 30°, incremento entre cada medición: 0.02°, - tiempo de medición por paso: 2 segundos, divisiones variables: v6 filtro Kß (Ni) , sin referencia interna, procedimiento de ajuste a cero utilizando las divisiones de Siemens, datos experimentales procesados utilizando el software EVA (versión 5.0) .

EJEMPLO 1 : Forma cristalina a de la sal de ter-butilamina de perindopril 125 g de la sal de ter-butilamina de perindopril obtenida de acuerdo al proceso descrito en la especificación de Patente Europea EP-0,308,341 se disuelven en 1.68 litros de acetato de etilo calentado a refluj o . La temperatura de la solución es luego llevada a 60°C en el curso de 2 horas 30 minutos y es luego enfriada hasta la temperatura ambiente. El sólido obtenido se recolecta mediante filtración.

Diagrama de difracción de polvo de rayos X: El perfil de difracción de polvo de rayos X (ángulos de difracción) de la forma a de la sal de ter- butilamina de perindopril es dada por los rayos significativos comparados en la siguiente tabla, junto con la intensidad y la intensidad relativa (expresada como un porcentaje del rayo más intenso) .

EJEMPLO 2 Composición farmacéutica Fórmula de preparación para 1000 tabletas que contiene cada una 4 mg del ingrediente activo: Compuesto del Ej emplo 1 4 g Hidroxipropilcelulosa 2 g Almidón de trigo 10 g Lactosa 100 g Estearato de magnesio 3 g Talco 3 g

Claims

REIVINDICACIONES

1. Forma cristalina a del compuesto de la fórmula (I ) : . tBuNH2 ( I) caracterizado por el siguiente diagrama de difracción de polvo de rayos X, medido utilizando un Difractómetro (anticátodo de cobre) y expresado en términos de las distancias interplanares d, ángulo 2 theta de Bragg, intensidad e intensidad relativa (expresado como un porcentaje con respecto al rayo más intenso) :

2. Proceso para la preparación de la forma cristalina a del compuesto de la fórmula (1) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque una solución de la sal de ter-butilamina de perindopril en acetato de etilo, es calentada a reflujo y es luego enfriada gradualmente hasta que se completa la cristalización.

3. Proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (1) obtenido por el proceso de preparación descrito en la especificación de Patente Europea EP-0,308,341 es utilizado.

4. Proceso de conformidad con la reivindicación 2 o la reivindicación 3, caracterizado porque la concentración del compuesto de la fórmula (1) en el acetato de etilo es de 70 a 90 g/litro.

5. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque la solución del compuesto de la fórmula (1) en acetato de etilo a reflujo es primeramente enfriada a una temperatura de 55 a 65°C a una velocidad de 5 a 10°C/hora, y luego a temperatura ambiente.

6. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque la solución del compuesto de la fórmula I en acetato de etilo es sembrada durante el paso de enfriamiento a una temperatura de 76 a 65°C.

7. Proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la solución del compuesto de la fórmula (I) en acetato de etilo a reflujo, es primeramente enfriada a una temperatura de 55 a 65°C a una velocidad de 6 a 8°C/hora y luego a la temperatura ambiente.

8. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, caracterizado porque la sal de ter-butilamina de perindopril que es obtenida, está en la forma de agujas individuales fácilmente filtrables .

9. Composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, no tóxicos .

10. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, para el uso en la fabricación de medicamentos para el uso como inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina I.

11. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, para el uso en la fabricación de medicamentos para el uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

12. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizada porque también comprende un diurético.

13. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el diurético es indapamida.