ES2262666T3 - Procedimiento de preparacion de una nueva forma cristalina beta de la sal de terc-butilamina del perindopril. - Google Patents

Abstract

Procedimiento de preparación de la forma cristalina f de la sal de terc-butilamina de perindopril, de fórmula (I) (Ver fórmula) caracterizado porque se lleva a reflujo una solución de la sal de terc-butilamina de perindopril en diclorometano, a continuación se refrigera la solución a 0ºC y se recoge el sólido obtenido por filtración.

Description

Procedimiento de preparación de una nueva forma cristalina \beta de la sal de terc-butilamina del perindopril.

La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de la forma cristalina \beta de la sal de terc-butilamina del perindopril, de fórmula (I):

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El perindopril, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, y más particularmente su sal de terc-butilamina, presentan propiedades farmacológicas interesantes.

Su principal propiedad es inhibir el enzima de conversión de la angiotensina I (o quininasa II), lo cual permite, por una parte, impedir la transformación del decapéptido angiotensina I en el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor) y, por otra parte, prevenir la degradación de la bradiquinina (vasodilatador) en péptido inactivo.

Estas dos acciones contribuyen a los efectos beneficiosos del perindopril en las enfermedades cardiovasculares, muy particularmente en la hipertensión arterial y la insuficiencia cardiaca.

El perindopril, su preparación y su utilización en terapéutica han sido descritos en la patente europea EP 0 049 658.

Habida cuenta del interés farmacéutico por este compuesto, era primordial obtenerlo con una excelente pureza. Era igualmente importante poder sintetizarlo según un procedimiento fácilmente trasladable a escala industrial, y particularmente bajo una forma que permitiera una filtración y un secado rápidos. Por último, esta forma debe ser perfectamente reproducible, fácilmente formulada y lo suficientemente estable para permitir su almacenado prolongado sin condiciones particulares de temperatura, luz, humedad o porcentaje de oxígeno.

La patente EP 0308 341 describe un procedimiento de síntesis industrial del perindopril. Sin embargo, este documento no precisa las condiciones de obtención del perindopril bajo una forma que presente estas características de forma reproducible.

La Firma solicitante ha encontrado ahora que una sal particular del perindopril, la sal de terc-butilamina, podía ser obtenida bajo una forma cristalina bien definida, perfectamente reproducible y, en particular, presentando características interesantes de formulación.

Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de la forma cristalina \beta del compuesto de fórmula (I), caracterizada por el diagrama de difracción X en polvo siguiente, medido en un difractómetro Siemens D5005 (anticátodo de cobre) y expresado en términos de distancia interreticular d, ángulo de Bragg 2 theta, de intensidad y de intensidad relativa (expresada en porcentaje con relación a la línea más intensa):

Angulo 2 theta	Distancia	Intensidad	Intensidad
(º)	interreticular d (\ring{A})		relativa (%)
5,169	17,08	523	16,5
8,379	10,54	1001	31,5
9,350	9,45	3175	100
14,746	6,00	236	7,4
15,411	5,74	753	23,7

(Continuación)

Angulo 2 theta	Distancia	Intensidad	Intensidad
(º)	interreticular d (\ring{A})		relativa (%)
15,931	5,56	279	8,8
16,711	5,30	113	3,6
18,161	4,88	122	3,8
20,564	4,32	1198	37,7
21,285	4,17	330	10,4
21,781	4,08	317	10
22,632	3,93	190	6
23,308	3,81	133	4,2
23,797	3,74	427	13,4
24,276	3,66	118	3,7
25,190	3,53	92	2,9
25,924	3,43	251	7,9
26,646	3,34	250	7,9
27,620	3,23	96	3
28,306	3,15	133	4,2

La invención se refiere a un procedimiento de preparación de la forma cristalina \beta del compuesto de fórmula (I), caracterizado porque se lleva a reflujo una solución de la sal de terc-butilamina de perindopril en diclorometano, a continuación se refrigera rápidamente la solución a 0ºC y se recoge el sólido obtenido por filtración.

\bullet

En el procedimiento de cristalización según la invención, se puede utilizar el compuesto de fórmula (I) obtenido por cualquier procedimiento. Ventajosamente, se utiliza el compuesto de fórmula (I) obtenido por el procedimiento de preparación descrito en la patente EP 0 308 341.

\bullet

Preferentemente, la concentración del compuesto de fórmula (I) en diclorometano se encuentra comprendida entre 100 y 200 g/l.

Los ejemplos siguientes ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno.

El espectro de difracción X en polvo se midió bajo las condiciones experimentales siguientes:

-

Difractómetro Siemens D5005, detector de escintilacion,

-

Anticátodo de cobre (\lambda=1,5405 \ring{A}), voltaje 40 KV, intensidad 40 mA,

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Montaje \theta-\theta,

-

Rango de medida: 5ºa 30º,

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Incremento entre cada medida: 0,02º,

-

Tiempo de medida por paso: 2 s,

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Ranuras variables: v6,

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Filtro K\beta (Ni),

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Paso de referencia interno,

-

Procedimiento de cero con las ranuras Siemens,

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Datos experimentales tratados con el programa informático EVA (versión 5.0).

Ejemplo 1 Forma cristalina \beta de la sal de terc-butilamina de perindopril

Se disolvieron 135 g de la sal de terc-butilamina de perindopril obtenida según el procedimiento descrito en la patente EP 0 308 341 en 1.100 ml de diclorometano llevados a reflujo. La solución se refrigeró seguidamente a 0ºC y el sólido obtenido se recogió por filtración.

Diagrama de difracción X en polvo

El perfil de difracción de los rayos X en polvo (ángulos de difracción) de la forma \beta de la sal de terc-butilamina de perindopril se describe por las líneas significativas agrupadas en la tabla siguiente, con la intensidad y la intensidad relativa (expresada en porcentaje con relación a la raya más intensa):

Angulo 2 theta	Distancia	Intensidad	Intensidad
(º)	interreticular d \ring{(A)}		relativa (%)
5,169	17,08	523	16,5
8,379	10,54	1001	31,5
9,350	9,45	3175	100
14,746	6,00	236	7,4
15,411	5,74	753	23,7
15,931	5,56	279	8,8
16,711	5,30	113	3,6
18,161	4,88	122	3,8
20,564	4,32	1198	37,7
21,285	4,17	330	10,4
21,781	4,08	317	10
22,632	3,93	190	6
23,308	3,81	133	4,2
23,797	3,74	427	13,4
24,276	3,66	118	3,7
25,190	3,53	92	2,9
25,924	3,43	251	7,9
26,646	3,34	250	7,9
27,620	3,23	96	3
28,306	3,15	133	4,2

Claims (3)

1. Procedimiento de preparación de la forma cristalina \beta de la sal de terc-butilamina de perindopril, de fórmula (I):

2

caracterizado porque se lleva a reflujo una solución de la sal de terc-butilamina de perindopril en diclorometano, a continuación se refrigera la solución a 0ºC y se recoge el sólido obtenido por filtración.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) que se utiliza se obtiene por el procedimiento siguiente:

\bullet

por una parte, reducción del etil éster del ácido indol-2-carboxílico por estaño/ácido clorhídrico, seguida de una reacción de saponificación, para conducir al ácido indolin-2-carboxílico racémico, cuyo isómero (S) se separa mediante adición del racemato a una solución de (+)-\alpha-metilbencilamina en etanol, para obtener un precipitado de la sal del ácido (S)-indolin-2-carboxílico con la \alpha-metilbencilamina, que, después de filtración, se disuelve en agua y se acidula, para conducir al ácido (S)-indolin-2-carboxílico, el cual, después de filtración y lavado, se somete a hidrogenación en presencia de rodio/carbono, bajo una presión de hidrógeno de 30 bar, calentando a una temperatura de 60ºC, para conducir, después de cristalización, al ácido (2S,3aS,7aS)-perhidroindol-2-carboxílico ópticamente puro, que se hace reaccionar con alcohol bencílico en presencia de ácido para-toluensulfónico, para conducir al bencil éster correspondiente,

\bullet

por otra parte, se esterifica (S)-L-norvalina con etanol para conducir a (S)-norvalinato de etilo, que se condensa con ácido pirúvico, bajo una presión de hidrógeno de 30 bar, en presencia de carbono/paladio, para conducir, después de cristalización, enfriamiento y filtración, a la N-[(S)-1-carboetoxibutil]-(S)-alanina ópticamente pura,

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luego el bencil éster del ácido (2S,3aS,7aS)-perhidroindol2-carboxílico y la N-[(S)-1-carboetoxibutil]-(S)-alanina así obtenidos se condensan en medio alcalino, en presencia de diciclohexilcarbodiimida y de 1-hidroxibenzotriazol, para conducir a la amida correspondiente, que se somete a una desprotección del grupo carboxílico del heterociclo, una salificación con terc-butilamina y una cristalización.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la concentración del compuesto de fórmula (I) en diclorometano se encuentra comprendida entre 100 y 200 g/l.