HU227673B1 - Eljárás perindopril-terc-butil-amin-só új béta-kristályos formájának elõállítására - Google Patents
Eljárás perindopril-terc-butil-amin-só új béta-kristályos formájának elõállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU227673B1 HU227673B1 HU0102813A HUP0102813A HU227673B1 HU 227673 B1 HU227673 B1 HU 227673B1 HU 0102813 A HU0102813 A HU 0102813A HU P0102813 A HUP0102813 A HU P0102813A HU 227673 B1 HU227673 B1 HU 227673B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- salt
- filtration
- amine
- resulting
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N perindopril erbumine Chemical class CC(C)(C)N.C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C[C@@H]21 IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N 0.000 title 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- NJYFRQQXXXRJHK-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl) thiocyanate Chemical compound NC1=CC=C(SC#N)C=C1 NJYFRQQXXXRJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- ARGCRCXTJMQKNA-KKUMJFAQSA-N benzyl (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1N[C@H]2CCCC[C@H]2C1)OCC1=CC=CC=C1 ARGCRCXTJMQKNA-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims 1
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- BEWFIPLBFJGWSR-AONZOJHOSA-N butyl (z,12r)-12-acetyloxyoctadec-9-enoate Chemical group CCCCCC[C@@H](OC(C)=O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCCC BEWFIPLBFJGWSR-AONZOJHOSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találHsáay trágya eljárás az (1) képiéül peri»dopril-(terc-bö.ín>-atHÍn-só· áj 8 krístáiytbrmája előállitásáA perindöpril és· gyógyászatilag elfogadható sót - és különösen (íere-buül}-&K?fo sója - értékes farmakoióglaí tulajdonságokkal rendelkeznek. Alapvető ;ulaldonságnk, hogy gátolják az aogiotenzm-átalakitó enzimet (vagy kánná?. Π-t), amely viszont egyrészt az angiojenzfo I dekapeptiá énszííkítő hatású .angiotgazin 11 okíapeptíddé történő átalakulását, és másrészt az értágító hatású bradikmin. inaktív pepiiddé történő lebomlását gátolja. Ez a két hatás együttesen biztosítja a perfodogril jótékony hatását a szsvérrendszerí betegségekre, különösen artériás magasvérnyoniás és .szlvéiégteteég esetés.
A perfodoprílt, annak előállítását és gyógyszerként történő alkalmazását az EP Ö 949 658 számú szabadalmi iratban ismertetik.
A fenti vegyüleí gyógyászati értékére való tekintettel elsődleges fontosságú, hogy azt rendkívüli tisztasággal lehessen: előállítani. Fontos az: is, hogy a fenti vegyúfeíeí olyan eljárással lehessen előállítani, amely könnyes nagyítható ipari méretekre, és különösen olyan formában, amely gyorsan szűrhető és szárítható. Végül, olyan főműt kelfejt előállítaná amely tökéletesen reprodukálható, könnyen formálható és nagy tárolási stabilitással rendelkezik anélkül, hogy ehhez specifikus hőmérsékleti és fényviszonyokra, nedvesség- vagy oxigéntartalomra lesne szükség.
Az EP ö 3Ö& .341 számú szabadalmi iratban ipari léptékű szintézist ismertetnek a perindöpril előáliitására. Azonban éhben az kaiban nem specifikálják azokat a körülményeket, axttelysk a perindöpril lenti tolajdoHságokkal rendelkező formájának reprodukálliató módon történő előállításához szükségesek.
Meglepő módim azt találtok, hogy a perindöpril egyik sója, a (rerc-batílj-ambmal képzett só jól definiált. tökéletesen reprodukálható kristályos formában állítható elő, amely gyógyszerkészítménnyé történő formáláshoz különösen értékes tulajdonságokkal rendelkezik.
A találmány tárgya közelebbről eljárás az (1) képlető vegyület β kristáíyfomtáia előállítására, amelynek jellemzője az alábbi por-rőnlgendlffrakclős diagraín, Siemens D5905 diííraktométerrel (réz antiknlóddal) Híérve, és a síkok közötti távolsággal (d), a Bragg-féle 2-teta szöggel, az intenzitással és a (legintenzívebb sogár szárafekában kifejezeti) relatív intenzitással kifejezve:
| 2-teta szög () | Síkok közötti távolság d (Á) | Intenzitás | Relatív intenzitás (%} |
| 5,169 | 17,011 | 523 | 16,5 |
| 8,379 | 10,54 | ÍOOÍ | 31,5 |
| 9,350 | 9,45 | 3175 | 100 |
| 14,746 | 6,0ő | 236 | 7,4 |
94864-4Í92A SL/kov *♦» φ.« «
| 15,41:1 | 5,74 | 753 | 23,7 |
| 15,931 | 5.56 | 279 | 8,8 |
| 16,711 | 5,30 | 113 | 3,6 |
| 18,16! | 4,88 | 122 | 3,8 |
| 20,564 | 4,32 | 1198 | 37,7 |
| 21,285 | 4,17 | 330 | 10,4 |
| 21,781 | 4,08 | 317 | 1Ö |
| 22,632 | 3,93 | 190 | 6 |
| 23,308 | 3,81 | 133 | 4,2 |
| 23,797 | 3,74 | 427 | 13,4 |
| 24,276 | 3,66 | 118 | 3,7 |
| 23,190 | 3,53 | 92 | 2,9 |
| 25,924 | 3,43 | 25! | 7,9 |
| 26,646 | 3,34 | 250: | 7,9 |
| 27,620 | 3,23 | 96 | 3 |
| 28,306 | 3,15 | 133 | 4,2 |
A találmány továfehi tárgya eljárás az (í) képlett! vegyidet g kristály tonnájának előállítására, amelyre jellemző, hogy a pmB.dopríS-(terc-btó>asxtn-s« dikióreneiáeos oldatot visszsíolyatö hűtő alatt forralják, majd gyorsas Ö *C-ra hűljük, és a kapott: szilárd anyagot szűréssel Összegyűjtjük.
A találmány szerinti kristályosítási eljárásban bármely eljárással előállított (!) képletű: vegyület alkalmazható, Előnyösen az EP Ö 3ö§ 341 száma szabadahní Irat szerinti eljárással előállított (1) képiéin vegyületet alkalmazzuk. A fenti eljárás szerint az (l) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy először, egyrészt lndol-2-karbonsav-etii-észteri: előnyösen ón/sósav alkalmazásával redukáljuk, racém indolm-2-karberssav előállításához elszappanosítási végzünk, az (S)-izoaser izolálásához a tacemátoi (vj-n-mení-benzil-atüin etanollal készült oldatához adjuk hozzá, melynek során csapadék formájában kapjuk az {$)’indolhi’2-karhonsav «-mstthfeenzi+awiMóját, ezt szűrés után vízben oldjuk, majd raegsavanyítjuk, és a kapott (Sj-índobn-z-karbonsavat szűrés és mosás után 3Ö bar feidrogénnyomáson 60 °C hőmérsékleten róákmhszén jelenlétében katalitikus hidrogánezésnek vetjük alá, melynek során kristályosítás után optikailag tiszta (3:S,3aS,7aS)-perhidroüidoi-2-karbonsavat kapunk, amit p-toiuol-sztilfonsav jelenlétében beszil-aikohőllal reagáltam a megfelelő benzil-észferré alakítunk, másrészt (S)-L-oorvaiint etonollal észterezünk, a kapott {Sj-aervalin-etil-észteA 3Ö bar hldrogéunyomáson paliádimtiíszén jelenlétében ptroszölősavvai kondenzáljuk,. és: így kristályosítás, hűtés és szűrés után közvetlenül optikailag tiszta N~[(S}~1 -karbetoxi-butil1-(S}-alanint kapunk.
másodszor, ί φ ΧΦΦΦ az, így előállított ('2S,3aS,7aS)-perhídröiadol-2-línrb<ínsav benzai- észtert és az így előállított N-{(S)-Í~ -karbetoxl-butilj-íS)~sÍ3.«íat kondenzáljuk alkáííkus közegben, díclklohexil-karbedümid és 1-bidröX'í.-beuzotriazol jelenlétében, a kapott megfelelő amisből a betercicíklusos gyűrűn levő karboxí lesöpöri vevőcsoportját eltávolítjuk, a vegyűletet tcrc-bnttl-aminnal sóvá alakítjuk, es kristályosítjuk.
A találmány szerinti eljárás során az (í) képletű vegyület koncentrációja a diklőrmetánban előnyösen 100-200 g/1,
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal illusztráljak.
A röntgenditfrakciós spektrumot az alábbi kísérleti körülmények között vettük fék
Siemens D5Ö05 diffeaktométer, szcintíiláciös detektor, réz antíkatód (λ~1,5405 Á), feszültség 49 kV, intenzitás 4Ö mA, elrendezés Θ~ό).
mérési tartomány: 5° ·· 30 *, egyes mérések közötti növekmény: 0,92”, mérési idő lépésenként 2 sec, változtatható rések: vő, szűrő: Κβ (Ni), belső referencia nélkül, nullára állítás Siemens; résekkel, kísérleti adatok feldolgozása ÉVA software (version 5.0) alkalmazásával.
Femdopnl-(tere-bntit)-%<nin-só β krístályformája
135 g perindepril-(terc'butíl)-amitt-söt - amelyet az EP 9398341 számú szabadalmi iratban ismertetett eljárás szerint állítottunk elő - 1100 ml díklórmeíánbas okiunk vísszafolyató hűtő alatti forralás közben. A2 oldatot ezután 0 T-ra lehűtjük, és a kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjti ök.
Por-rőnigendiílrakciós diagram;
A perbidopril-lterc-butilj-amsn-só 8 kristályformájának por-röntgenditfrakcíós profilját az alábbi táblázatban feltüntetett szignifikáns sugarak jellemzik az intenzitással és (a legintenzívebb sugár százalékában kifejezett) relatív intenzitással együtt:
| 2-teta szög (”) | Síkok közötti távolság d (Á) | intenzitás | Relatív intenzitás (%) |
| 5,169 | 17,98 | 523 | lő,5 |
| 8,379 | 19,54 | 1091 | 31,5 |
| 9,350 | 9,45 | 3175 | 100 |
| 14,746 | 6,90 | 236 | 7,4 |
| 15,411 | 5,74 | 753 | 23,7 |
| 15,931 | 5.56 | 279 | o |
X * «ΑΧ« φφ
X ¢+4 4 * *
Φ ♦ * * *
ΦΦ* φ*Χ » Φ Φ**χ
| 16,711 | 5,30 | 113 | 3,6 |
| 18,161 | 4,88 | 122 | 3,8 |
| 20,564 | 4,32 | 1198 | 37,7 |
| 21,285 | 4,17 | 330 | 10,4 |
| 21,781 | 4,08 | 317 | 10 |
| 22,632 | 3,93 | 190 | 6 |
| 23,308 | 3,81 | 133 | 4,2 |
| 23,797 | 3,74 | 427 | 13,4 |
| 24,276 | 3,66 | 118 | 3,7 |
| 25,190 | 3,53 | 92 | 2,9 |
| 25,924 | 3,43 | 251 | 7,9 |
| 26,646 | 3,34 | 250 | 7,9 |
| 27,628 | 3,23 | 96 | 3 |
| 28,306 | 3,15 | 133 | 4,2 |
φφ » * * »«« «φ* #
Claims (3)
- SZABADALMI FÉNYPONTOK3. Eljárás az. (Ϊ) képietö perlndoprik(;ere-batil)-amin-só B krísíhlyfortnájának előállítására, azzal jeflemezve, hogy períRdoprií-here-butlíj-aíaín-só dikiőrmetános oldatát visszaíolyató hütő alatt: forraljuk, ezután az oldatot 0 'C-ra hűljük, és a kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként egy alábbiak szerint előállított (1) általános képietö vegyülhet alkalmazunk:először, egyrészt indol-z-karbonstív-rnií-észtert előnyösen ótt/sósav alkalmazásával redukáljuk, raeém índoiin-2-Rarhonsav előállításához elszappanosítási végzünk, az (S)-izonrer izolálásához a raceroátot (-ν)-κ-ηκ'ίίΐ-feenzii-amín etanollal készült oldatához adjak hozzá,: melynek során csapadék, tormájában kapjuk az {$)-índoíín-2-karbonsav a-meriíóeajril-amia-sóját, ezt szűrés «tán vízben oldjak, majd- megsavuovkjüR, és a kapott (S)-lndohn-2-karhonsavat szűrés és mosás után 30 hsr hídrogénnyomásos 6© °C hőmérsékleten ródann/szén jelet! létében katalitikus hidrogénezéssek vetjük alá, mélyítek során kristályosítás titán optikailag tiszta (2S,3aS,7aS)-períridroindol-2-karl5onsavat kapunk, amit p-töluoi-szülfonsav jelenlétében benzii-a&ohoilal reagálíatva a megfeleld henzil-észterré alakítunk, másrészt (S)-L-norvaliní etanollal észterezank, a kapóit (Sj-norvalás-etil-észteri 30 bár hídrogénsyotnáson pailádínm/szén jelenlétében piroszölősavvai kondenzáljuk, és igy kristályosítás, hűtés és szűrés után közvetlenül optikailag tiszta N-[(S)-l-karhetox!-buti3j-(S)-alanít!t kapunk.másodszor, az így előállított (2S,3aS,7aS}-perhidroindol-2-karbonsav benzil- észtert és az így előállított N-[(S)-1-karbeíoxí~buíí!]-($}-aíarönt kondenzáljuk alkálikus közegben, dicikiobexil—k&rbodtkniö és 1-htdroxi-benzotriazol jelenlétében, a kapott megfelelő amínból a heterociklusos gyűrűn lévő karboxiiesoport véöocsoporéjái eltávolítjuk, a vegyüíetet terc-feöíií-atnbnal sóvá alakítjuk, és kristályosítjuk.,
- 3. Áz 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (íj képietö vegyidet koncentrációja a díklórroetánban 100 - 2Ö0 g/1
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0008792A FR2811319B1 (fr) | 2000-07-06 | 2000-07-06 | Nouvelle forme cristalline beta du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0102813D0 HU0102813D0 (en) | 2001-09-28 |
| HUP0102813A2 HUP0102813A2 (hu) | 2002-03-28 |
| HUP0102813A3 HUP0102813A3 (en) | 2003-12-29 |
| HU227673B1 true HU227673B1 (hu) | 2011-11-28 |
Family
ID=8852171
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0102813A HU227673B1 (hu) | 2000-07-06 | 2001-07-05 | Eljárás perindopril-terc-butil-amin-só új béta-kristályos formájának elõállítására |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040029813A1 (hu) |
| EP (2) | EP1294689B1 (hu) |
| JP (2) | JP3592297B2 (hu) |
| KR (1) | KR100513571B1 (hu) |
| CN (1) | CN1328260C (hu) |
| AP (1) | AP1407A (hu) |
| AR (1) | AR029571A1 (hu) |
| AT (1) | ATE324367T1 (hu) |
| AU (2) | AU2001276419B2 (hu) |
| BG (1) | BG66131B1 (hu) |
| BR (1) | BR0112244A (hu) |
| CA (1) | CA2415442C (hu) |
| CZ (1) | CZ301765B6 (hu) |
| DE (1) | DE60119107T2 (hu) |
| DK (1) | DK1294689T3 (hu) |
| EA (1) | EA004874B1 (hu) |
| EE (1) | EE05285B1 (hu) |
| ES (1) | ES2262666T3 (hu) |
| FR (1) | FR2811319B1 (hu) |
| GE (1) | GEP20043360B (hu) |
| HK (1) | HK1058200A1 (hu) |
| HR (2) | HRP20030079B8 (hu) |
| HU (1) | HU227673B1 (hu) |
| ME (1) | ME00440B (hu) |
| MX (1) | MXPA02012921A (hu) |
| NO (1) | NO323446B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ523234A (hu) |
| OA (1) | OA12305A (hu) |
| PL (1) | PL348493A1 (hu) |
| PT (1) | PT1294689E (hu) |
| RS (1) | RS51717B (hu) |
| SI (1) | SI1294689T1 (hu) |
| SK (1) | SK286918B6 (hu) |
| UA (1) | UA57189C2 (hu) |
| WO (1) | WO2001087836A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200300024B (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2811318B1 (fr) * | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline gamma du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2811320B1 (fr) * | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline alpha du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| GB2395195A (en) | 2002-11-18 | 2004-05-19 | Cipla Ltd | Preparation of perindopril from carboxy-protected precursor, & perindopril monohydrates for use as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors |
| CN100395235C (zh) | 2003-06-24 | 2008-06-18 | 瑟维尔实验室 | 培哚普利特丁胺的新晶形 |
| DE60330603D1 (de) * | 2003-10-21 | 2010-01-28 | Servier Lab | Verfahren zur herstellung kristallinem perindopril erbumin |
| SI21703A (en) | 2004-01-14 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia |
| WO2005094793A1 (en) * | 2004-03-29 | 2005-10-13 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for preparing a solid pharmaceutical composition |
| SI21800A (sl) * | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| SI21881A (sl) | 2004-10-15 | 2006-04-30 | Diagen, Smartno Pri Ljubljani, D.O.O. | Nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov, postopek za njihovo pripravo in farmacevtske oblike, ki vsebujejo te spojine |
| SG125976A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-10-30 | Servier Lab | New gama crystalline form of perindopril tert-butylamine salt, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| SG125975A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-10-30 | Servier Lab | New alpha crystalline form of perindopril tert-butylamine salt, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| JP2006290825A (ja) * | 2005-04-13 | 2006-10-26 | Shiono Chemical Co Ltd | アルファ型ペリンドプリルエルブミンの製造法 |
| WO2007017894A2 (en) * | 2005-05-05 | 2007-02-15 | Arch Pharmalabs Limited | PREPARATION OF NOVEL CRYSTALLINE η(ETA) FORM OF PERINDOPRIL ERBUMINE |
| UA92613C2 (ru) * | 2005-08-12 | 2010-11-25 | Лек Фармасьютиклз Д.Д. | Способ получения кристаллической формы d эрбумина периндоприла |
| US20090099370A1 (en) * | 2005-08-12 | 2009-04-16 | Sandoz Ag | Crystalline Form of Perindopril Erbumine |
| EP1815857A1 (en) | 2006-02-02 | 2007-08-08 | LEK Pharmaceuticals D.D. | A pharmaceutical composition comprising perindopril |
| WO2007092758A2 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline forms of perindopril erbumine |
| FR2897865B1 (fr) * | 2006-02-28 | 2008-04-18 | Servier Lab | Forme cristalline beta du sel d'arginine du perindopril, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2897866B1 (fr) * | 2006-02-28 | 2008-04-18 | Servier Lab | Forme cristalline alpha du sel d'arginine du perindopril, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| WO2008050185A2 (en) * | 2006-10-26 | 2008-05-02 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Novel polymorphs of perindopril erbumine |
| WO2008120241A2 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Ipca Laboratories Limited | Novel alcohol solvates of perindopril erbumine |
| SI22543A (sl) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nove soli perindoprila |
| WO2009157018A2 (en) * | 2008-06-24 | 2009-12-30 | Matrix Laboratories Ltd | Novel polymorphic forms of perindopril (l)-arginine and process for the preparation thereof |
| SI23149A (sl) | 2009-09-21 | 2011-03-31 | Silverstone Pharma | Nove benzatinske soli ACE inhibitorjev, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni |
| PT105315B (pt) | 2010-09-29 | 2013-01-16 | Inst Superior Tecnico | Uma nova forma cristalina hidratada de erbumina de perindopril, métodos para a sua preparação e sua utilização em preparações farmacêuticas |
| CN106432042A (zh) * | 2015-08-13 | 2017-02-22 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 尼达尼布乙磺酸水合物的药物新晶型 |
| EP3842035A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-06-30 | KRKA, d.d., Novo mesto | Composition for the preparation of perindopril arginine granules, a method for their preparation and pharmaceutical composition comprising the granules |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
| FR2771010B1 (fr) * | 1997-11-19 | 2003-08-15 | Adir | Utilisation d'une combinaison d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et d'un diuretique pour le traitement des desordres microcirculatoires |
| FR2811320B1 (fr) * | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline alpha du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2811318B1 (fr) * | 2000-07-06 | 2002-08-23 | Adir | Nouvelle forme cristalline gamma du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
-
2000
- 2000-07-06 FR FR0008792A patent/FR2811319B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-06-07 UA UA2003021021A patent/UA57189C2/uk unknown
- 2001-07-05 HU HU0102813A patent/HU227673B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-07-06 JP JP2001584233A patent/JP3592297B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-06 EP EP01954059A patent/EP1294689B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-06 ES ES01954059T patent/ES2262666T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-06 OA OA1200200398A patent/OA12305A/en unknown
- 2001-07-06 RS YU100502A patent/RS51717B/sr unknown
- 2001-07-06 EA EA200300103A patent/EA004874B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-06 AR ARP010103225A patent/AR029571A1/es unknown
- 2001-07-06 AU AU2001276419A patent/AU2001276419B2/en not_active Ceased
- 2001-07-06 DE DE60119107T patent/DE60119107T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-06 CZ CZ20030356A patent/CZ301765B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-06 CA CA002415442A patent/CA2415442C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-06 AU AU7641901A patent/AU7641901A/xx active Pending
- 2001-07-06 US US10/312,902 patent/US20040029813A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-06 SI SI200130535T patent/SI1294689T1/sl unknown
- 2001-07-06 MX MXPA02012921A patent/MXPA02012921A/es active IP Right Grant
- 2001-07-06 EE EEP200300002A patent/EE05285B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-06 GE GE5076A patent/GEP20043360B/en unknown
- 2001-07-06 BR BR0112244-4A patent/BR0112244A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-06 NZ NZ523234A patent/NZ523234A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-06 EP EP06075789A patent/EP1676839A3/fr not_active Withdrawn
- 2001-07-06 SK SK148-2003A patent/SK286918B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-06 WO PCT/FR2001/002168 patent/WO2001087836A1/fr active Application Filing
- 2001-07-06 KR KR10-2003-7000116A patent/KR100513571B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-06 PT PT01954059T patent/PT1294689E/pt unknown
- 2001-07-06 CN CNB018123554A patent/CN1328260C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-06 AP APAP/P/2002/002710A patent/AP1407A/en active
- 2001-07-06 ME MEP-2008-669A patent/ME00440B/me unknown
- 2001-07-06 AT AT01954059T patent/ATE324367T1/de active
- 2001-07-06 PL PL01348493A patent/PL348493A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-06 DK DK01954059T patent/DK1294689T3/da active
-
2003
- 2003-01-02 ZA ZA200300024A patent/ZA200300024B/en unknown
- 2003-01-06 NO NO20030050A patent/NO323446B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-05 BG BG107533A patent/BG66131B1/bg unknown
- 2003-02-06 HR HR20030079A patent/HRP20030079B8/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-12 HK HK04100953A patent/HK1058200A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-07-13 JP JP2004206159A patent/JP2005002121A/ja active Pending
-
2005
- 2005-02-04 US US11/052,489 patent/US7259181B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-10-20 HR HR20060361A patent/HRP20060361A8/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227673B1 (hu) | Eljárás perindopril-terc-butil-amin-só új béta-kristályos formájának elõállítására | |
| NZ523311A (en) | Novel gamma crystalline form of perindopril tert-butylamine salt, preparation method, and pharmaceutical compositions containing same | |
| JP3602826B2 (ja) | ペリンドプリルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩のα結晶形 | |
| JPH0543717B2 (hu) | ||
| NZ570366A (en) | Beta-crystalline form of perindopril arginine salt, method for making same, and pharmaceutical compositions containing same | |
| KR100607556B1 (ko) | (2Ｓ, 3ａＳ,7ａＳ)-1-[(Ｓ)-알라닐]-옥타히드로-1Ｈ-인돌-2-카르복실산유도체의 신규한 합성 방법 및 페린도프릴 합성에서의이의 용도 | |
| JP4677611B2 (ja) | 結晶ペリンドプリルエルブミンの新規な調製方法 | |
| CA2618516A1 (en) | New crystalline form of perindopril erbumine | |
| JP4972643B2 (ja) | 結晶形ペリンドプリルの製造方法 | |
| ES2240919T3 (es) | Nuevo procedimiento para la sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. | |
| AU2004270429B2 (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| JP4923050B2 (ja) | ペリンドプリルエルブミンの調製方法 | |
| ZA200601428B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| AU2005329237A1 (en) | An improved process for the purification of perindopril | |
| EA008668B1 (ru) | Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей | |
| AU2007203451A1 (en) | Pharmaceutical composition containing a crystalline form of perindopril tert-butylamine salt | |
| HU225340B1 (en) | New alpha crystalline form of perindopril tert-butylamine salt, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| AU2006101079A5 (en) | Pharmaceutical composition containing a crystalline form of perindopril tert-butylamine salt |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |