BG66131B1 - Метод за получаване на кристална форма на трет.-бутиламинова сол на периндоприл - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до бета кристална форма на съединение с формула@@като тази форма е характеризирана с нейната прахова рентгенова дифракционна решетка. Съединението съгласно изобретението се използва за получаване на лекарствени средства.

Description

(54) МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА БЕТА КРИСТАЛНА ФОРМА НА ТРЕТ.-БУТИЛАМИНОВА СОЛ НА ПЕРИНДОПРИЛ

Област на приложение

Настоящото изобретение се отнася до нова бета кристална форма натрет.-бутиламинова сол на периндоприл с формула (1):

до процес за нейното получаване и до фармацевтични състави, които я съдържат.

Предшестващо състояние на техниката

Периндоприлът и неговите фармацевтично приемливи соли, и по-специално неговата трет.-бутиламинова сол, имат ценни фармакологични свойства. Тяхното основно свойство е това, че инхибиратангиотензин 1 конвертиращия ензим (или кининаза II), който предотвратява от една страна, превръщането на декапептида ангиотензин I в октапептида ангиотензин 11 (вазоконстриктор) и от друга страна, разграждането на брадикинина (вазодилататор) в неактивен пептид.

Тези две действия допринасят за изгодните ефекти от периндоприла в сърдечносъдовите заболявания, по-специално в артериалната хипертензия и сърдечната недостатъчност.

Периндоприлът, неговото получаване и неговото използване в леченията са били разкрити в ЕР 0 049 658.

Предвид терапевтичната ценност на това съединение, е било от първостепенна важност той да се получи с отлична чистота. Важно е било също съединението да може да се синтезира посредством процес, който лесно може да се преобразува до индустриален мащаб, особено във форма, която позволява бързо филтруване и сушене. Накрая, тази форма е трябвало да бъде напълно възпроизводима, лесна за формулиране и достатъчно стабилна да позволи съхранението й за дълги периоди без специфични изисквания за температура, светлина, влажност или ниво на кислорода.

ЕР 0 308 341 описва индустриален синтезен процес за периндоприл. Обаче този документ не определя условията за получаване на периндоприл във форма, която показва онези характеристики Швъзпроизводим начин.

Техническа същност на изобретението

Заявителят сега е намерил, че специфична сол на периндоприла, трет.-бутиламиновата сол, може да бъде получена в добре дефинирана, отлично възпроизводима кристална форма, която показва особено ценни характеристики за формулиране.

По-специфично, настоящото изобретение се отнася до бета кристална форма на съединението с формула (I), охарактеризирана със следната прахова рентгенова дифрактограма, измерена при използване на Siemens D5005 дифрактометър (меден антикатод) и изразена е вътрешно-планарното разстояние d, ъгълът на Браг 2 тета, интензивност и относителна интензивност (изразена като процент от най-интензивния лъч):

66131 Bl

Ъгъл 2 тета (°)	Вътрешно-планарно разстояние d (А)	Интензивност	Относителна интензивност(%)
5.169	17.08	523	16.5
8.379	10.54	1001	31.5
9.350	9.45	3175	100
14.746	6.00	236	7.4
15.411	5.74	753	23.7
15.931	5.56	279	8.8
16.711	5.30	113	3.6
18.161	4.88	122	3.8
20.564	4.32	1198	37.7
21.285	4.17	330	10.4
21.781	4.08	317	10
22.632	3.93	190	6
23.308	3.81	133	4.2
23.797	3.74	427	13.4
24.276	3.66	118	3.7
25.190	3.53	92	2.9
25.924	3.43	251	7.9
26.646	3.34	250	7.9
27.620	3.23	96	3
28.306	3.15	133	4.2

Изобретението се отнася също до процес за получаването на бета кристалната форма на съединението с формула (I), който процес се характеризира с това, че:

- или, съгласно едно първо изпълнение, разтвор натрет.-бутиламинова сол на периндоприл в дихлорометан се нагрява при кипене и после бързо се охлажда до 0°С и полученото твърдо вещество се събира чрез филтруване;

- или съгласно второ изпълнение, разтвор на трет.-бутиламинова сол на периндоприл в етилацетат се нагрява при кипене и после бързо се охлажда до 5°C, а полученото твърдо вещество се събира чрез филтруване.

В кристализационния процес съгласно изобретението е възможно да се използва съединението с формула (I), получено по какъвто и да е процес. Изгодно е използването на съединението с формула (I), получено посредством процеса за производство, описан в ЕР 0 308 341.

В първото изпълнение на процеса съгласно изобретението, концентрацията на съединението с формула (I) в дихлорометана е за предпочитане от 100 до 200 g/1.

Във второто изпълнение на процеса съгласно изобретението, концентрацията на съединението с формула (I) в етилацетата е за предпочитане от 70 до 90 g/1.

Изобретението се отнася също до фармацевтични състави, съдържащи като активен ин3

66131 Bl гредиент бета кристалната форма на съединението с формула (I), заедно с един или повече подходящи, инертни, нетоксични ексципиенти. Измежду фармацевтичните състави съгласно изобретението, могатда бъдат споменати по-специално онези, които са подходящи за перорално, парентерално (интравенозно или субкутанно) или назално приложение, таблетки или дражета, сублингвални таблетки, желатинови капсули, таблетки за смучене отлети, супозитории, кремове, маз, дермални гелове, инжектируеми препарати, суспензии за пиене и т.н.

Полезната доза може да бъде променяна в съответствие с природата и тежестта на заболяването, начинът на приложение и възрастта и теглото на пациента. Тя варира от 1 до 500 mg на ден в един или повече приема.

Фармацевтичните състави съгласно изобретението могат също да съдържат диуретик, такъв като индапамид.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери илюстрират изобретението, но не го ограничават по никакъв начин.

Праховият рентгенов дифракционен спектър бе измерен при следните експериментални условия:

- Siemens D5005 дифрактометър, сцинтилационен детектор,

- меден антикатод (ламбда=1.5405 А), нап- режение 40 kV, интензивност 40 mA,

- инсталиране Θ - Θ,

- обхват на измерване : 5° до 30°,

- нарастване между всяко измерване: 0.02°,

- време за измерване на стъпка: 2 s,

- променливи процепи: v6,

- филтър Кбета(Г41),

- без вътрешен стандарт,

- процедура по нулиране със Siemens процепите,

- обработване на експерименталните данни, като се използва EVA софтуер (версия 5.0).

Пример 1. Бета кристална форма на трет.бутиламинова сол на периндоприл

135 g от трет.-бутиламиновата сол на периндоприла, получена съгласно процеса, описан в ЕР 0 308 341, се разтварят в 1100 ml дихлорометан, нагрят при кипене.

Разтворът после се охлажда до 0°С и полученото твърдо вещество се събира чрез филтруване.

Прахова рентгенова дифрактограма:

Праховият рентгенов дифракционен профил (дифракционни ъгли) на бета формата на трет.-бутиламиновата сол на периндоприла, е даден чрез показателните лъчи, разположени в следната таблица заедно с интензивността и относителната интензивност (изразена като процент от най-интензивния лъч):

66131 Bl

Ъгъл 2 тета (°)	ВътрешнО-планарно' разстояние d (А)	Интензивност	Относителна интензивност(%)
5.169	17.08	523	16.5
8.379	10.54	1001	31.5
9.350	9.45	3175	100
14.746	6.00	236	7.4
15.411	5.74	753	23.7
15.931	5.56	279	8.8
16.711	5.30	113	3.6
18.161	4.88	122	3.8
20.564	4.32	1198	37.7
21.285	4.17	330	10.4
21.781	4.08	317	10
22.632	3.93	190	6
23.308	3.81	133	4.2
23.797	3.74	427	13.4
24.276	3.66	118	3.7
25.190	3.53	92	2.9
25.924	3.43	251	7.9
26.646	3.34	250	7.9
27.620	3.23	96	3
28.306	3.15	133	4.2

Пример 2. Бета кристална форма на трет,бутиламинова сол на периндоприл

125 g от трет.-бутиламиновата сол на периндоприла, получена съгласно процеса, описан в ЕР 0 308 341, се разтварят в 1.5 1 етилацетат, нагрят при кипене.

След това разтворът се охлажда бързо до 5°С и полученото твърдо вещество се събира чрез филтруване.

Пример 3. Фармацевтичен състав

Формула за приготвяне на 1000 таблетки, всяка съдържаща 4 mg от активния ингредиент:

Съединение от Пример 1	4 g
Хидроксипропилцелулоза	2g
Пшенично нишесте	Ю g
Млечна захар	100 g
Магнезиев стеарат	3g
Талк	3g

Патентни претенции

Claims (3)

1. Метод за получаване на бета кристална форма на периндоприл трет.-бутиламинова сол с формула (I):

66131 Bl . tBuNH₂ (I), характеризиращ се c това, че разтворът на периндоприл трет.-бутиламинова сол в дихлорометан се загрява при кипене, разтворът след това се охлажда до 0° и полученото твърдо вещество се събира чрез филтруване.

2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението с формула (I), което се използва, е получено по следния метод:

- от една страна редукция на етил естер на индол-2-карбонова киселина чрез двойката калай/солна киселина, последвана от хидролизна реакция за получаване на рацемичен индолин-2карбонова киселина, (S) изомерът, от която е изолиран чрез добавяне на рацемат към разтвор на (+)-алфа-метилбензиламин в етанол за получаване на утайка на сол на (8)-индолин-2-карбонова киселина с алфа-метилбензиламин, която след филтруване се разтваря във вода и подкиселява, за да се получи (8)-индолин-2-карбоно ва киселина, която след филтруване и промиване се хидрогенира в присъствието на родий-върху-въглерод, под водород под налягане от 30 bar, нагрява се до температура 60°С за добиване, след кристализация, на оптично чист (2S, 3aS, 7а8)-перхидроиндол-2-карбонова киселина, която влиза в реакция с бензил алкохол в присъствието на пара-толуенсулфониева киселина за добиване на съответния бензил естер;

- от друга страна (8)-Ь-норвалин е естерифициран с етанол за добиване на етил (S)норвалинат, който се кондензира с пирогроздена киселина под водород под налягане от 30 bar, в присъствието на паладий-върху-въглерод за добиване, след кристализация, охлаждане и филтруване на оптично чиста N-[(S)-l-eTOKCHкарбонилбутил]-(8)-аланин, след което получените бензил естер на (2S, 3aS, 7а8)-перхидроиндол-2-карбонова киселина и М-[(8)-1-етоксикарбонилбутил]-(8)аланин се кондензират в алкална среда в присъствието на дициклохексилкарбодиимид и 1хидроксибензотриазол за добиване на съответния амид, който е незащитен от карбоксилната група на хетероцикъла, превръща се в сол при използване натрет-бутиламин и се кристализира.

3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се е това, че концентрацията на съединението с формула (I) в дихлорометана е от 100 до 200 g/1.