EA005490B1 - НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА СОЕДИНЕНИЙ (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-АЛАНИЛ]ОКТАГИДРО -1H-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ПРИМЕНЕНИЕ В СИНТЕЗЕ ПЕРИНДОПРИЛА - Google Patents

НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА СОЕДИНЕНИЙ (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-АЛАНИЛ]ОКТАГИДРО -1H-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ПРИМЕНЕНИЕ В СИНТЕЗЕ ПЕРИНДОПРИЛА Download PDF

Info

Publication number
EA005490B1
EA005490B1 EA200400110A EA200400110A EA005490B1 EA 005490 B1 EA005490 B1 EA 005490B1 EA 200400110 A EA200400110 A EA 200400110A EA 200400110 A EA200400110 A EA 200400110A EA 005490 B1 EA005490 B1 EA 005490B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
synthesis
perindopril
group
Prior art date
Application number
EA200400110A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400110A1 (ru
Inventor
Тибор Мезей
Марта Порч-Маккаи
Дьюла Шимиг
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8865826&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA005490(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200400110A1 publication Critical patent/EA200400110A1/ru
Publication of EA005490B1 publication Critical patent/EA005490B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Способ промышленного синтеза соединений формулы (I)в которой Rпредставляет собой атом водорода или алкильную или бензильную группу и Rпредставляет собой группу, которая защищает аминофункцию. Применение в синтезе периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей.

Description

Настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза соединений формулы (I)
в которой К! представляет собой атом водорода, линейную или разветвлённую (С1-С6)алкильную группу или бензильную группу, и К2 представляет собой группу, которая защищает аминофункцию, и их применения в промышленном синтезе периндоприла формулы (II)
и его фармацевтически приемлемых солей.
Периндоприл, а также его фармацевтически приемлемые соли, и особенно его трет-бутиламиновая соль, обладают ценными фармакологическими свойствами.
Их основное свойство заключается в ингибировании фермента, который превращает ангиотензин I (или кининазу II), что позволяет, с одной стороны, предотвратить превращение декапептид ангиотензина I в октапептид ангиотензина II (сосудосуживающее средство) и, с другой стороны, предотвратить распад брадикинина (сосудорасширяющее средство) до неактивного пептида. Эти два действия вносят вклад в положительные эффекты периндоприла при сердечно-сосудистых расстройствах, особенно артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.
Периндоприл, его получение и его терапевтическое применение описаны в Европейском Патенте ЕР 0 049 658.
Принимая во внимание фармацевтическое значение этого соединения, важно иметь возможность получать его эффективным промышленным способом синтеза, который легко может применяться в промышленном масштабе с получением периндоприла с хорошим выходом и, особенно, с превосходной степенью чистоты.
Патентная Заявка ЕР 0 308 341 описывает промышленный синтез периндоприла путём каталитического гидрогенирования (28)-2,3-дигидроиндол-2-карбоновой кислоты с последующим сочетанием полученного бензинового сложного эфира (28,3а8,7а8)-октагидроиндол-2-карбоновой кислоты с этиловым сложным эфиром Ы-[(8)-1-карбоксибутил]-(8)-аланина, и затем снятием защиты карбоксильной группы гетероцикла путём каталитического гидрогенирования.
Преимуществом указанного способа является получение периндоприла с хорошим выходом. Однако чистота периндоприла, полученного указанным способом, является недостаточной и требует стадию очистки для получения периндоприла с качеством, которое позволит использовать его в качестве фармацевтически активного ингредиента.
Действительно, при условиях, описанных в указанной патентной заявке, полученный периндоприл загрязнён значительными количествами примесей формул (III) и (IV)
-1005490
Заявитель разработал новый промышленный способ синтеза, который без необходимости трудоёмкой очистки приводит к получению периндоприла с чистотой, которая совместима с его применением в качестве фармацевтически активного ингредиента, и который, например, является полностью свободным от примесей формул (III) и (IV).
Более того, в данном способе применяют аланин в качестве источника хиральности, ананил являет ся природным и, соответственно, недорогим исходным материалом.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза соединения формулы (I)
в которой Κ1 представляет собой атом водорода, линейную или разветвлённую (С1-С6)алкильную группу или бензильную группу, и К2 представляет собой группу, которая защищает аминофункцию, который отличается тем, что сложный эфир формулы (V)
в которой Κ1 принимает значения, указанные для формулы (I), вводят в реакцию с соединением аланина формулы (VI)
в которой К2 принимает значения, указанные для формулы (I), в органическом растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или этилацетат, при отсутствии 1-гидроксибензотриазола или в присутствии в количестве меньше, чем 0,6 моль 1гидроксибензотриазола на моль используемого соединения формулы (V), в присутствии дициклогексилкарбодиимида в количестве от 1 до 1,2 моль на моль используемого соединения формулы (V) и в присутствии триэтиламина в количестве от 1 до 1,2 моль на моль используемого соединения формулы (V), при температуре от 20 до 50°С, с получением после выделения и затем перекристаллизации соединения формулы (VII)
в которой Κ1 и К2 принимают значения, указанные выше, которое гидрогенируют в присутствии катализатора, такого как, например, IV С, 1<1тС, Р1/С, Νΐ/С или РЮ2, при давлении водорода от 1 до 40 бар, при температуре от 30 до 70°С, с получением соединения формулы (I).
Полученное таким образом соединение формулы (I) затем подвергают, где целесообразно, реакции снятия защиты с кислотной функции и аминной функции, с последующей реакцией сочетания, или с этил
2-оксо-пентаноатом при условиях восстановительного аминирования, или с соединением формулы (XII) СНз
X (8ПСО2Е1 (XII), в которой X представляет собой уходящую группу, выбранную из атома галогена, групп
с получением оптически чистого периндоприла, который превращают, при необходимости, в фармацевтически приемлемую соль, такую как трет-бутиламиновая соль.
Данный способ представляет особый интерес по следующим причинам.
Сочетание в щелочной среде бензилового сложного эфира (28,3а8,7а8)-октагидроиндол-2карбоновой кислоты формулы (VIII)
-2005490
с соединением формулы (IX) описано в Патентной Заявке ЕР 0 308 341.
Однако полученный таким способом бензиловый сложный эфир периндоприла загрязнён несколькими побочными продуктами.
В частности, он содержит значительное количество (5-15%) примесей формул (X) и (XI), полученных при реакции сочетания продукта с дициклогексилкарбодиимидом, при этом примеси после дебензилирования приводят к получению примесей формул (III) и (IV)
Заявитель обнаружил, что реакция сочетания соединения формулы (V) с соединением формулы (VI) приводит к получению соединения формулы (VII), которое является полностью свободным от примесей, полученных при реакции сочетания продукта с дициклогексилкарбодиимидом.
Полученное таким образом соединение формулы (VII) приводит к получению периндоприла значительно лучшей чистоты и который является в особенности полностью свободным от примесей формул (III) и (IV).
Кроме того, заявитель обнаружил, что возможно получать промежуточное соединение формулы (VII) в кристаллической форме, которую легко очищать. Таким образом, его превращение согласно способу изобретения приводит к получению соединения формулы (I) с превосходной чистотой.
Примеры, представленные ниже, иллюстрируют изобретение, но никак не ограничивают его.
Пример 1. Метил (28)-1-{(28)-2-[(трет-бутилоксикарбонил)-амино]-пропионил}-2,3-дигидро-1Ниндол-2-карбоксилат.
В реактор вводят при перемешивании 2,13 кг метил (28)-2,3-дигидроиндол-2-карбоксилата, 1 кг триэтиламина, 30 л тетрагидрофурана и затем, после 10 мин перемешивания при комнатной температуре 1,9 кг Ы-[трет-бутилоксикарбонил]-(8)-аланина и 2 кг дициклогексилкарбодиимида. Затем гетерогенную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч и далее охлаждают до 0°С и фильтруют.
Затем фильтрат промывают и перекристаллизовывают из смеси гексан/этилацетат 10/1 с получением ожидаемого продукта с выходом 81% и с химической чистотой 98 .
Точка плавления: 130-131°С
-3005490
Элементный анализ:
С% Н% Ν%
Рассчитано 62,05 6,94 8,04
Найдено 61,80 6,94 8,00
Пример 2. Метил (28,3а8,7а8)-1-{(28)-2-[(трет-бутилоксикарбонил)-амино]-пропионил}-октагидро1Н-индол-2-карбоксилат/способ 1.
Полученный в примере 1 осадок (1 кг) растворяют в метаноле и переносят в гидрогенизатор и затем добавляют 0,10 кг 5% родия на угле.
Затем смесь гидрогенизируют под давлением 30 бар, при температуре 60°С, до абсорбции теоретического количества водорода.
После удаления катализатора путём фильтрования растворитель удаляют выпариванием с получением ожидаемого продукта с выходом 90% и с химической чистотой 98%.
Пример 3. Метил (28,3а8,7а8)-1-{(28)-2-[(трет-бутилоксикарбонил)-амино]-пропионил}-октагидро1 Н-индол-2-карбоксилат/способ 2.
Полученный в примере 1 осадок (1 кг) растворяют в уксусной кислоте и переносят в гидрогенизатор, а затем добавляют 0,10 кг диоксида платины.
Затем смесь гидрогенизируют под давлением 10 бар, при температуре 40°С, до абсорбции теоретического количества водорода.
После удаления катализатора путём фильтрования растворитель удаляют выпариванием с получением ожидаемого продукта с выходом 90% и с химической чистотой 98%.

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ синтеза соединения формулы (I) в которой Кц представляет собой атом водорода, линейную или разветвлённую (С1-С6)алкильную группу или бензильную группу, и К2 представляет собой группу, которая защищает аминную функцию, отличающийся тем, что сложный эфир формулы (V) в которой К1 принимает значения, указанные для формулы (I), вводят в реакцию с соединением аланина формулы (VI) в которой К2 принимает значения, указанные для формулы (I), в органическом растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или этилацетат, при отсутствии 1-гидроксибензотриазола или в присутствии его в количестве меньше, чем 0,6 моль на моль используемого соединения формулы (V), в присутствии дициклогексилкарбодиимида в количестве от 1 до 1,2 моль на моль соединения формулы (V), и в присутствии триэтиламина в количестве от 1 до 1,2 моль на моль соединения формулы (V), при температуре от 20 до 50°С, с получением после выделения и затем перекристаллизации соединения формулы (VII) Н3С^ νηκ2 (VII), в которой К1 и К2 принимают значения, указанные выше, которое гидрогенируют в присутствии катализатора, такого как, например, Ρά/С, КЪ/С, Ρΐ/С, Νΐ/С или РЮ2, при давлении водорода от 1 до 40 бар, при температуре от 30 до 70°С, с получением соединения формулы (I).
    -4005490
  2. 2. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что катализатором, используемым в стадии гидрогенирования, является родий на угле.
  3. 3. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что катализатором, используемым в стадии гидрогенирования, является диоксид платины.
  4. 4. Способ синтеза соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что К1 представляет собой метильную группу.
  5. 5. Способ синтеза периндоприла или его фармацевтически приемлемых солей, исходя из соединения формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (I) получают способом синтеза по любому из пп.1-4.
EA200400110A 2001-07-24 2002-07-23 НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА СОЕДИНЕНИЙ (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-АЛАНИЛ]ОКТАГИДРО -1H-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ПРИМЕНЕНИЕ В СИНТЕЗЕ ПЕРИНДОПРИЛА EA005490B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0109839A FR2827860B1 (fr) 2001-07-24 2001-07-24 Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril
PCT/FR2002/002627 WO2003016336A1 (fr) 2001-07-24 2002-07-23 NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DE DERIVES DE L'ACIDE (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-ALANYL]-OCTAHYDRO-1H-INDOLE-2-CARBOXYLIQUE ET APPLICATION A LA SYNTHESE DU PERINDOPRIL

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400110A1 EA200400110A1 (ru) 2004-06-24
EA005490B1 true EA005490B1 (ru) 2005-02-24

Family

ID=8865826

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400110A EA005490B1 (ru) 2001-07-24 2002-07-23 НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА СОЕДИНЕНИЙ (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-АЛАНИЛ]ОКТАГИДРО -1H-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ПРИМЕНЕНИЕ В СИНТЕЗЕ ПЕРИНДОПРИЛА

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7060842B2 (ru)
EP (1) EP1256590B1 (ru)
JP (1) JP3868957B2 (ru)
KR (1) KR100607556B1 (ru)
CN (1) CN1533398A (ru)
AR (1) AR035081A1 (ru)
AT (1) ATE318838T1 (ru)
AU (1) AU2002334027B8 (ru)
BR (1) BR0211334A (ru)
CA (1) CA2455706C (ru)
DE (1) DE60209458T2 (ru)
DK (1) DK1256590T3 (ru)
EA (1) EA005490B1 (ru)
ES (1) ES2259071T3 (ru)
FR (1) FR2827860B1 (ru)
HU (1) HU229396B1 (ru)
MA (1) MA27130A1 (ru)
MX (1) MXPA04000443A (ru)
NO (1) NO328234B1 (ru)
NZ (1) NZ530427A (ru)
PL (1) PL212408B1 (ru)
PT (1) PT1256590E (ru)
SI (1) SI1256590T1 (ru)
WO (1) WO2003016336A1 (ru)
ZA (1) ZA200400246B (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2289060T3 (es) * 2002-01-30 2008-02-01 Les Laboratoires Servier Proceso para la preparacion de perindopril de alta pureza y de intermedios utiles en su sintesis.
SI1338591T1 (sl) * 2003-02-28 2006-02-28 Servier Lab NOV POSTOPEK ZA SINTEZO (2S,3aS,7aS)-PERHIDROINDOL-2-KARBOKSILNE KISLINE IN NJENIH ESTROV TER UPORABA PRI SINTEZI PERINDOPRILA
PT1403277E (pt) * 2003-02-28 2005-11-30 Servier Lab Novo processo de sintese de derivados do acido (2s, 3as, 7as)-1-((s)-alanil)-octa-hidro-1h-indole-2-carboxilico e aplicacao a sintese do perindopril
US7521566B2 (en) 2003-02-28 2009-04-21 Les Laboratoires Servier Process for preparation of perindopril and salts thereof
SI1403275T1 (sl) * 2003-02-28 2006-02-28 Servier Lab Nov postopek sinteze perindoprila in njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
DK1323729T3 (da) * 2003-03-12 2005-02-14 Servier Lab Fremgangsmåde til syntese af (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindol-2-carboxylsyre og estere heraf, samt anvendelse heraf ved syntese af perindopril
SI1323729T1 (en) * 2003-03-12 2005-02-28 Les Laboratoires Servier Method for synthesis of (2S,3aS,7aS)-perhydroindole-2-carboxylic acid and esters thereof derivatives; and use in the synthesis of perindopril
ES2240919T3 (es) * 2003-03-12 2005-10-16 Les Laboratoires Servier Nuevo procedimiento para la sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables.
PL1636185T3 (pl) 2003-06-24 2012-12-31 Servier Lab Nowe formy krystaliczne peryndoprylu erbuminy
DK1367063T3 (da) * 2003-07-31 2006-12-27 Servier Lab Fremgangsmåde til syntese af perindopril og farmaceutisk acceptable salte heraf
JP4720132B2 (ja) * 2003-10-30 2011-07-13 住友化学株式会社 光学活性なｎ−保護−オクタヒドロ−１ｈ−インドール−２−カルボン酸の製造方法
EP1420030A3 (fr) * 2003-12-10 2004-05-26 Les Laboratoires Servier Procédé de synthèse de dérivés de l'acide (2S, 3aS, 7aS) - 1 - [(S)-alanyl]-octahydro-1H-indole-2-carboxylique et application à la synthèse du perindopril
GB2413128A (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Neopharma Ltd Process for the preparation of perindopril
ITFI20040174A1 (it) * 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi
KR101329457B1 (ko) 2006-12-19 2013-11-15 에스케이바이오팜 주식회사 옥타하이드로인돌-2-카르복시산의 제조방법
FR3050380B1 (fr) 2016-04-20 2020-07-10 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains.

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0049658A1 (fr) * 1980-10-02 1982-04-14 Adir Iminodiacides substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0308341A1 (fr) * 1987-09-17 1989-03-22 Adir Et Compagnie Procédé de synthèse industrielle du périndopril et de ses principaux intermédiaires de synthèse
WO2001056353A2 (fr) * 2000-03-31 2001-08-09 Les Laboratoires Servier Nouveau procede de synthese de esters de la n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril
WO2001056972A1 (fr) * 2000-04-11 2001-08-09 Les Laboratoires Servier Nouveau procede de synthese des esters de la n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril
WO2001058868A1 (fr) * 2000-04-06 2001-08-16 Les Laboratoires Servier Procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0049658A1 (fr) * 1980-10-02 1982-04-14 Adir Iminodiacides substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0308341A1 (fr) * 1987-09-17 1989-03-22 Adir Et Compagnie Procédé de synthèse industrielle du périndopril et de ses principaux intermédiaires de synthèse
WO2001056353A2 (fr) * 2000-03-31 2001-08-09 Les Laboratoires Servier Nouveau procede de synthese de esters de la n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril
WO2001058868A1 (fr) * 2000-04-06 2001-08-16 Les Laboratoires Servier Procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
WO2001056972A1 (fr) * 2000-04-11 2001-08-09 Les Laboratoires Servier Nouveau procede de synthese des esters de la n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
VINCENT M ET AL: "SYNTHESIS AND ACE INHIBITORY ACTIVITY OF THE STEREOISOMERS OF PERINDOPRIL (S 9490) AND PERINDOPRILATE (S 9780)"DRUG DESIGN AND DISCOVERY, HARWOOD ACADEMIC PUBLISHERS GMBH, XX, vol. 9, no. 1, 1992, pages 11-28, XP000885876 ISSN: 1055-9612 * page 13, schema II; page 27 * *

Also Published As

Publication number Publication date
DE60209458D1 (de) 2006-04-27
NZ530427A (en) 2005-08-26
US20040198988A1 (en) 2004-10-07
PL212408B1 (pl) 2012-09-28
FR2827860A1 (fr) 2003-01-31
AU2002334027A1 (en) 2003-03-03
KR20040023673A (ko) 2004-03-18
PL355159A1 (en) 2003-01-13
HU0202437D0 (ru) 2002-10-28
CA2455706C (fr) 2012-01-24
ZA200400246B (en) 2006-07-26
EP1256590A1 (fr) 2002-11-13
MXPA04000443A (es) 2004-03-18
KR100607556B1 (ko) 2006-08-02
BR0211334A (pt) 2004-09-28
CN1533398A (zh) 2004-09-29
NO20040151L (no) 2004-01-13
JP3868957B2 (ja) 2007-01-17
EA200400110A1 (ru) 2004-06-24
HUP0202437A3 (en) 2003-05-28
MA27130A1 (fr) 2005-01-03
AR035081A1 (es) 2004-04-14
AU2002334027B8 (en) 2007-01-25
EP1256590B1 (fr) 2006-03-01
HU229396B1 (hu) 2013-11-28
HUP0202437A2 (hu) 2003-02-28
WO2003016336A1 (fr) 2003-02-27
ATE318838T1 (de) 2006-03-15
US7060842B2 (en) 2006-06-13
DK1256590T3 (da) 2006-06-06
NO328234B1 (no) 2010-01-11
AU2002334027B2 (en) 2006-12-14
ES2259071T3 (es) 2006-09-16
DE60209458T2 (de) 2006-10-12
FR2827860B1 (fr) 2004-12-10
SI1256590T1 (sl) 2006-06-30
PT1256590E (pt) 2006-06-30
CA2455706A1 (fr) 2003-02-27
JP2005500386A (ja) 2005-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107249A (bg) Метод за синтез на периндоприл и негови фармацевтично приемливи соли
EA005490B1 (ru) НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА СОЕДИНЕНИЙ (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-АЛАНИЛ]ОКТАГИДРО -1H-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ПРИМЕНЕНИЕ В СИНТЕЗЕ ПЕРИНДОПРИЛА
JP4331207B2 (ja) ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法
JP4331205B2 (ja) ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得るその塩の、新規な合成方法
JP4279871B2 (ja) （２ｓ，３ａｓ，７ａｓ）−１−［（ｓ）−アラニル］−オクタヒドロ−１ｈ−インドール−２−カルボン酸誘導体類を合成する新規な方法およびペリンドプリル合成におけるその使用
JP4331206B2 (ja) ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法
EP1319668B1 (fr) Nouveau procédé de synthèse de dérivés de l&#39;acide (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)]-alanyl]-octahydro-1H-indole-2-carboxylique et application à la synthèse du perindopril
US7288661B2 (en) Process for the synthesis of (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-alanyl]-octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid compounds and application in the synthesis of perindopril
MXPA06006563A (en) Method for the synthesis of derivatives of (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU