PL212408B1 - Sposób otrzymywania zwiazków kwasu (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-alanylo]-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego - Google Patents

Sposób otrzymywania zwiazków kwasu (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-alanylo]-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego

Info

Publication number
PL212408B1
PL212408B1 PL355159A PL35515902A PL212408B1 PL 212408 B1 PL212408 B1 PL 212408B1 PL 355159 A PL355159 A PL 355159A PL 35515902 A PL35515902 A PL 35515902A PL 212408 B1 PL212408 B1 PL 212408B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
synthesis
carbon
octahydro
Prior art date
Application number
PL355159A
Other languages
English (en)
Other versions
PL355159A1 (en
Inventor
Tibor Mezei
Márta Porcs-Makkay
Gyula Simig
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8865826&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL212408(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of PL355159A1 publication Critical patent/PL355159A1/xx
Publication of PL212408B1 publication Critical patent/PL212408B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania związków kwasu (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-alanylo]oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego o wzorze I, w którym R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową lub grupę benzylową, i R2 oznacza grupę tert-butylokarbonylową, które znajdują zastosowanie do przemysłowego otrzymywania perindoprilu.
Perindopril, jak również jego dopuszczalne farmaceutycznie sole, a szczególnie jego sól tertbutylaminowa, posiadają cenne właściwości farmaceutyczne.
Ich najważniejsze właściwości tkwią w inhibicji enzymu, który przekształca angiotensynę I (lub kininazę II), co pozwala z jednej strony na zabezpieczenie przekształcenia dekapeptydu angiotensyny oraz oktapeptydu angiotensyny II (środek zwężający naczynia krwionośne), a z drugiej strony na ochronę przed degradacją bradykyniny (środek rozszerzający naczynia krwionośne) do nieaktywnego peptydu.
Te dwa działania przyczyniają się do korzystnego działania perindoprilu w schorzeniach sercowo-naczyniowych, szczególnie nadciśnieniu tętniczym oraz niewydolności serca.
Perindopril, jego otrzymywanie oraz jego działanie terapeutyczne zostały opisane w patencie europejskim EP 0 049 658.
Biorąc pod uwagę wartości farmaceutyczne związku, ważna jest możliwość otrzymania go w efektywnym procesie syntezy przemysłowej, który moż na bez trudu zastosować na skalę przemysłową, z dobrą wydajnością perindoprilu oraz szczególnie z doskonałym stopniem czystości. Opis patentowy EP 0 308 341 opisuje przemysłowy sposób otrzymywania perindoprilu dzięki katalitycznemu uwodornieniu kwasu (2S)-2,3-dwuhydroindolo-2-karboksylowego oraz następującym po nim sprzężeniu powstającego estru benzylowego kwasu (2S,3aS,7aS)-oktahydroindolo-2-karboksylowego z estrem etylowym N-[(S)-1-karboksybutylo]-(5)-alaniny, a nastę pnie odsłonieniu grupy karboksylowej pierścienia heterocyklicznego dzięki katalitycznemu uwodornieniu. Proces taki jest korzystny ze względu na dobrą wydajność perindoprilu. Jednakże czystość perindoprilu otrzymanego w takim procesie nie jest wystarczająca i wymaga etapu oczyszczania, aby otrzymać perindopril o jakości, która pozwala na jego stosowanie jako aktywny składnik farmaceutyczny.
Istotne jest to, że przy warunkach opisanych we wspomnianym opisie patentowym, otrzymany perindopril jest zanieczyszczony przez znaczne ilości zanieczyszczeń o wzorach III i IV.
Wynalazek dotyczy nowego sposobu otrzymywania związków kwasu (2S,3aS,7aS)-1-[(S)alanylo]-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego o wzorze I. Związki o wzorze I znajdują zastosowanie do wytwarzania z wysoką wydajnością perindoprilu, który jest całkowicie wolny od zanieczyszczeń związkami o wzorach III i IV i wykazuje czystość, która jest zgodna z jego zastosowaniem.
Co więcej, w procesie stosuje się alaninę jako jego źródło chiralności - alaninę będącą naturalnym i odpowiednio niedrogim materiałem wyjściowym.
Uściślając, omawiany wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania związku o wzorze I, w którym R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C6) alkilową lub grupę benzylową, i R2 oznacza grupę tertbutyloksykarbonylową, w którym ester o wzorze V, w którym R1 jest jak zdefiniowano dla wzoru I, poddaje się reakcji ze związkiem alaninowym o wzorze VI, w którym R2 jest jak zdefiniowano dla wzoru I, w rozpuszczalniku organicznym, wybranym spośród tetrahydrofuranu i octanu etylu, przy nieobecności 1-hydroksybenzotriazolu lub w obecności 1-hydroksybenzotriazolu w ilości mniejszej niż 0,6 mola na mol zastosowanego związku o wzorze V, w obecności dwucykloheksylokarbodwuimidu w ilości od 1 do 1,2 mola na mol zastosowanego związku o wzorze V, i w obecności trójetyloaminy w ilości od 1 do 1,2 mola na mol zastosowanego związku o wzorze V, w temperaturze od 20 do 50°C, do otrzymania, po oddzieleniu, i następnie rekrystalizacji, związku o wzorze VII, w którym R1 i R2 są jak wcześniej zdefiniowano, który poddaje się uwodornieniu w obecności katalizatora, wybranego z grupy obejmującej pallad osadzony na węglu (Pd/C), rod osadzony na węglu (Rh/C), platynę osadzoną na węglu (Pt/C), nikiel osadzony na węglu (Ni/C) lub dwutlenek platyny PtO2, w atmosferze wodoru pod ciśnieniem od 1x105 Pa do 40x103 Pa, w temperaturze od 30 do 70°C, do otrzymania związku o wzorze (I). Sposób według wynalazku przebiega szczególnie korzystnie, gdy katalizatorem zastosowanym w etapie uwodornienia jest rod osadzony na węglu (Rh/C). Również korzystnie, gdy katalizatorem zastosowanym w etapie uwodornienia jest dwutlenek platyny PtO2. Korzystnie także, gdy R1 oznacza grupę metylową.
Otrzymany w ten sposób związek o wzorze I, jeżeli to potrzebne, poddaje się następnie reakcji odbezpieczenia funkcji kwasowych i aminowych, przeprowadzanej dzięki reakcji sprzęgania, albo
PL 212 408 B1 z 2-okso-pentanianem etylowym przy warunkach redukcyjnego aminowania lub ze zwią zkiem o wzorze XII, w którym X oznacza grupę opuszczającą wybraną z halogenu, -O-SO2CH3 i -O-SO2-C6H4-CH3 do otrzymania optycznie czystego perindoprilu, który przekształca się, jeżeli to pożądane, w farmaceutycznie dopuszczalną sól, taką jak sól tert-butylaminowa.
Sposób według wynalazku jest korzystny zwłaszcza z następujących powodów:
- sprzęganie w alkalicznym środowisku estru benzylowego kwasu (2S,3aS,7aS)-oktahydroindolo-2-karboksylowego o wzorze VIII ze związkiem o wzorze JX zostało opisane w zgłoszeniu patentowym EP 0308 341; jednakże, otrzymany w ten sposób ester benzylowy perindoprilu jest zanieczyszczony przez liczne produkty uboczne i w szczególności zawiera on znaczne ilości (5 do 15%) zanieczyszczeń o wzorach X i XJ, powstałych w reakcji produktu sprzężenia z dwucykloheksylokarbodwuimidem, które to zanieczyszczenia, po debenzylacji, dają zanieczyszczenia o wzorach JJJ i JV;
- reakcja sprzęgania związku o wzorze V ze związkiem o wzorze VJ daje związek o wzorze VJJ, który jest całkowicie wolny od zanieczyszczeń powstałych w reakcji sprzęganego produktu z dwucykloheksylokarbodwuimidem;
- związek o wzorze VII otrzymany w ten sposób daje perindopril o dużo większej czystości i taki, który w szczególności jest całkowicie wolny od zanieczyszczeń związkami o wzorach III i IV;
- możliwe jest otrzymanie związku pośredniego o wzorze VII w postaci krystalicznej, który z łatwością daje się oczyścić.
Taka konwersja według sposobu będącego przedmiotem wynalazku daje w efekcie związek o wzorze I o doskonałej czystości.
Sposób według wynalazku został przedstawiony w przykładach, które nie ograniczają go w żaden sposób.
P r z y k ł a d 1 (2S)-1-{(2S)-2-[(tert-butyloksykarbonylo)-amino]-propionylo]-2,3-dwuwodoro-1H-indolo-2-karboksylan metylowy
Do reaktora wprowadzono mieszając 2,13 kg (2S)-2,3-dwuwodoroindolo-2-karboksylanu metylu, 1 kg trójetyloaminy, 30 litrów tetrahydrofuranu i następnie, po 10 minutach mieszania w temperaturze pokojowej, 1,9 kg N-[tert-butyloksykarbonylo]-(S)-alaniny i 2 kg dwucykloheksylokarbodwuimidu. Niejednorodną mieszaninę mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, i następnie ochłodzono do temperatury 0°C i odsączono.
Następnie przemyto przesącz i rekrystalizowano z mieszaniny heksanu/octanu etylu 10/1 do otrzymania oczekiwanego produktu z wydajnością 81% i z czystością chemiczną 98%.
Temperatura topnienia: 130-131°C
Analiza elementarna : C% H% N%
Otrzymane 61,80 6,94 8,00
Obliczone 62,05 6,94 8,04
P r z y k ł a d 2 (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(tert-butyloksykarbonylo)-amino]-propionylo}-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylan metylu / - metoda 1
Pozostałość otrzymaną w Przykładzie 1 (1 kg) rozpuszczono w metanolu i przeniesiono do lodówki, a następnie dodano 0,10 kg 5% rodu osadzonego na węglu (Rh/C).
Mieszaninę następnie uwodorniono pod ciśnieniem 30x105 Pa, w temperaturze 60°C, do absorpcji teoretycznej ilości wodoru.
Po usunięciu katalizatora przez odsączenie, usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie do otrzymania oczekiwanego produktu z wydajnością 90% i o czystości chemicznej wynoszącej 98%.
P r z y k ł a d 3 (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(tert-butyloksykarbonylo)-amino]-propionylo}-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylan metylu / - metoda 2
Pozostałość otrzymaną w Przykładzie 1 (1 kg) rozpuszczono w kwasie octowym i przeniesiono do lodówki, a następnie dodano 0,10 kg dwutlenku platyny PtO2.
5
Następnie mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 10x105 Pa w temperaturze 40°C, do absorpcji teoretycznej ilości.
Po usunięciu katalizatora przez odsączenie, usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie do otrzymania oczekiwanego produktu z wydajnością 90% i o czystości chemicznej wynoszącej 98%.

Claims (4)

1. Sposób otrzymywania związków kwasu (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-alanylo]-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego o wzorze (I), w którym R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową lub grupę benzylową, a R2 oznacza grupę tert-butyloksykarbonylową, znamienny tym, że ester o wzorze (V), w którym R1 jest jak zdefiniowano dla wzoru (I), poddaje się reakcji ze związkiem alaninowym o wzorze (VI). w którym R2 jest jak zdefiniowano dla wzoru (I), w rozpuszczalniku organicznym, wybranym spośród tetrahydrofuranu i octanu etylu, przy nieobecności 1-hydroksybenzotriazolu lub w obecności 1-hydroksybenzotriazolu w ilości mniejszej niż 0,6 mola na mol zastosowanego związku o wzorze (V), w obecności dwucykloheksylokarbodwuimidu w ilości od 1 do 1,2 mola na mol zastosowanego związku o wzorze (V), i w obecności trójetyloaminy w ilości od 1 do 1,2 mola na mol zastosowanego związku o wzorze (V), w temperaturze od 20 do 50°C, do otrzymania, po oddzieleniu i następnie rekrystalizacji, związku o wzorze (VII), w którym R1 i R2 są jak wcześniej zdefiniowano, który poddaje się uwodornieniu w obecności katalizatora, wybranego z grupy obejmującej pallad osadzony na węglu (Pd/C), rod osadzony na węglu (Rh/C), platynę osadzoną na węglu (Pt/C), nikiel osadzony na węglu (Ni/C) i dwutlenek platyny PtO2, w atmosferze wodoru pod ciśnieniem od 1x105 Pa do 40x105 Pa, w temperaturze od 30 do 70°C, do otrzymania związku o wzorze (I).
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalizatorem zastosowanym w etapie uwodornienia jest rod osadzony na węglu (Rh/C).
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że katalizatorem zastosowanym w etapie uwodornienia jest dwutlenek platyny PtO2.
4. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2 alb zastrz. 3, znamienny tym, że R1 oznacza grupę metylową.
PL355159A 2001-07-24 2002-07-24 Sposób otrzymywania zwiazków kwasu (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-alanylo]-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego PL212408B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0109839A FR2827860B1 (fr) 2001-07-24 2001-07-24 Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL355159A1 PL355159A1 (en) 2003-01-13
PL212408B1 true PL212408B1 (pl) 2012-09-28

Family

ID=8865826

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL355159A PL212408B1 (pl) 2001-07-24 2002-07-24 Sposób otrzymywania zwiazków kwasu (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-alanylo]-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7060842B2 (pl)
EP (1) EP1256590B1 (pl)
JP (1) JP3868957B2 (pl)
KR (1) KR100607556B1 (pl)
CN (1) CN1533398A (pl)
AR (1) AR035081A1 (pl)
AT (1) ATE318838T1 (pl)
AU (1) AU2002334027B8 (pl)
BR (1) BR0211334A (pl)
CA (1) CA2455706C (pl)
DE (1) DE60209458T2 (pl)
DK (1) DK1256590T3 (pl)
EA (1) EA005490B1 (pl)
ES (1) ES2259071T3 (pl)
FR (1) FR2827860B1 (pl)
HU (1) HU229396B1 (pl)
MA (1) MA27130A1 (pl)
MX (1) MXPA04000443A (pl)
NO (1) NO328234B1 (pl)
NZ (1) NZ530427A (pl)
PL (1) PL212408B1 (pl)
PT (1) PT1256590E (pl)
SI (1) SI1256590T1 (pl)
WO (1) WO2003016336A1 (pl)
ZA (1) ZA200400246B (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2289060T3 (es) * 2002-01-30 2008-02-01 Les Laboratoires Servier Proceso para la preparacion de perindopril de alta pureza y de intermedios utiles en su sintesis.
SI1338591T1 (sl) * 2003-02-28 2006-02-28 Servier Lab NOV POSTOPEK ZA SINTEZO (2S,3aS,7aS)-PERHIDROINDOL-2-KARBOKSILNE KISLINE IN NJENIH ESTROV TER UPORABA PRI SINTEZI PERINDOPRILA
PT1403277E (pt) * 2003-02-28 2005-11-30 Servier Lab Novo processo de sintese de derivados do acido (2s, 3as, 7as)-1-((s)-alanil)-octa-hidro-1h-indole-2-carboxilico e aplicacao a sintese do perindopril
US7521566B2 (en) 2003-02-28 2009-04-21 Les Laboratoires Servier Process for preparation of perindopril and salts thereof
SI1403275T1 (sl) * 2003-02-28 2006-02-28 Servier Lab Nov postopek sinteze perindoprila in njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
DK1323729T3 (da) * 2003-03-12 2005-02-14 Servier Lab Fremgangsmåde til syntese af (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindol-2-carboxylsyre og estere heraf, samt anvendelse heraf ved syntese af perindopril
SI1323729T1 (en) * 2003-03-12 2005-02-28 Les Laboratoires Servier Method for synthesis of (2S,3aS,7aS)-perhydroindole-2-carboxylic acid and esters thereof derivatives; and use in the synthesis of perindopril
ES2240919T3 (es) * 2003-03-12 2005-10-16 Les Laboratoires Servier Nuevo procedimiento para la sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables.
PL1636185T3 (pl) 2003-06-24 2012-12-31 Servier Lab Nowe formy krystaliczne peryndoprylu erbuminy
DK1367063T3 (da) * 2003-07-31 2006-12-27 Servier Lab Fremgangsmåde til syntese af perindopril og farmaceutisk acceptable salte heraf
JP4720132B2 (ja) * 2003-10-30 2011-07-13 住友化学株式会社 光学活性なｎ−保護−オクタヒドロ−１ｈ−インドール−２−カルボン酸の製造方法
EP1420030A3 (fr) * 2003-12-10 2004-05-26 Les Laboratoires Servier Procédé de synthèse de dérivés de l'acide (2S, 3aS, 7aS) - 1 - [(S)-alanyl]-octahydro-1H-indole-2-carboxylique et application à la synthèse du perindopril
GB2413128A (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Neopharma Ltd Process for the preparation of perindopril
ITFI20040174A1 (it) * 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi
KR101329457B1 (ko) 2006-12-19 2013-11-15 에스케이바이오팜 주식회사 옥타하이드로인돌-2-카르복시산의 제조방법
FR3050380B1 (fr) 2016-04-20 2020-07-10 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2503155A2 (fr) * 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2620709B1 (fr) * 1987-09-17 1990-09-07 Adir Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese
FR2807037B1 (fr) * 2000-03-31 2002-05-10 Adir NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DES ESTERS DE LA N-[(s)-1- CARBOXYBUTYL]-(S)-ALANINE ET APPLICATION A LA SYNTHESE DU PERINDOPRIL
FR2807431B1 (fr) * 2000-04-06 2002-07-19 Adir Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
FR2807430B1 (fr) * 2000-04-11 2002-05-17 Adir Nouveau procede de synthese des esters de la n-[(s)-1- carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril

Also Published As

Publication number Publication date
DE60209458D1 (de) 2006-04-27
NZ530427A (en) 2005-08-26
US20040198988A1 (en) 2004-10-07
FR2827860A1 (fr) 2003-01-31
AU2002334027A1 (en) 2003-03-03
KR20040023673A (ko) 2004-03-18
PL355159A1 (en) 2003-01-13
HU0202437D0 (pl) 2002-10-28
CA2455706C (fr) 2012-01-24
ZA200400246B (en) 2006-07-26
EP1256590A1 (fr) 2002-11-13
MXPA04000443A (es) 2004-03-18
KR100607556B1 (ko) 2006-08-02
BR0211334A (pt) 2004-09-28
CN1533398A (zh) 2004-09-29
NO20040151L (no) 2004-01-13
JP3868957B2 (ja) 2007-01-17
EA200400110A1 (ru) 2004-06-24
HUP0202437A3 (en) 2003-05-28
MA27130A1 (fr) 2005-01-03
AR035081A1 (es) 2004-04-14
EA005490B1 (ru) 2005-02-24
AU2002334027B8 (en) 2007-01-25
EP1256590B1 (fr) 2006-03-01
HU229396B1 (hu) 2013-11-28
HUP0202437A2 (hu) 2003-02-28
WO2003016336A1 (fr) 2003-02-27
ATE318838T1 (de) 2006-03-15
US7060842B2 (en) 2006-06-13
DK1256590T3 (da) 2006-06-06
NO328234B1 (no) 2010-01-11
AU2002334027B2 (en) 2006-12-14
ES2259071T3 (es) 2006-09-16
DE60209458T2 (de) 2006-10-12
FR2827860B1 (fr) 2004-12-10
SI1256590T1 (sl) 2006-06-30
PT1256590E (pt) 2006-06-30
CA2455706A1 (fr) 2003-02-27
JP2005500386A (ja) 2005-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL212408B1 (pl) Sposób otrzymywania zwiazków kwasu (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-alanylo]-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego
US7179833B2 (en) Method of synthesising perindopril and the pharmaceutically acceptable salts thereof
AU2004255899A1 (en) Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically acceptable salts thereof
AU2004270429B2 (en) Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof
AU2004270427B2 (en) Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof
JP4279871B2 (ja) （２ｓ，３ａｓ，７ａｓ）−１−［（ｓ）−アラニル］−オクタヒドロ−１ｈ−インドール−２−カルボン酸誘導体類を合成する新規な方法およびペリンドプリル合成におけるその使用
JP4331206B2 (ja) ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法
AU2004261440B2 (en) Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically acceptable salts thereof
EP1792896A1 (en) Process for the preparation of perindopril and salts thereof
BRPI0211334B1 (pt) (2S, 3aS, 7aS) -1 - [(S) ALANYL] -OCTAHYDRO-1H-INDOL-2-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND APPLICATION TO THE SYNTHESIS OF PERINDOPRIL