NO328234B1 - Ny fremgangsmate for syntese av (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-alanyl]-oktahydro-1H-indol-2-karboksylsyreforbindelser og anvendelse i syntese av perindopril - Google Patents
Ny fremgangsmate for syntese av (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-alanyl]-oktahydro-1H-indol-2-karboksylsyreforbindelser og anvendelse i syntese av perindopril Download PDFInfo
- Publication number
- NO328234B1 NO328234B1 NO20040151A NO20040151A NO328234B1 NO 328234 B1 NO328234 B1 NO 328234B1 NO 20040151 A NO20040151 A NO 20040151A NO 20040151 A NO20040151 A NO 20040151A NO 328234 B1 NO328234 B1 NO 328234B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- synthesis
- perindopril
- moles
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 11
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 title abstract description 15
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 title abstract description 15
- BHUJIVBXVYHWJX-XKNYDFJKSA-N (2s,3as,7as)-1-[(2s)-2-aminopropanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical class C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@@H](N)C)[C@H]21 BHUJIVBXVYHWJX-XKNYDFJKSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 alanine compound Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- ODBDAVFXXQFDIM-XUXIUFHCSA-N methyl (2s,3as,7as)-1-[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylate Chemical compound C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C)[C@H](C(=O)OC)C[C@@H]21 ODBDAVFXXQFDIM-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNRXNRGSOJZINA-QMMMGPOBSA-N (2s)-2,3-dihydro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N[C@H](C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- ARGCRCXTJMQKNA-KKUMJFAQSA-N benzyl (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1N[C@H]2CCCC[C@H]2C1)OCC1=CC=CC=C1 ARGCRCXTJMQKNA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ZNAYHAPFFQRGES-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[2-[(1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl)amino]propanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C(CCC)NC(C)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZNAYHAPFFQRGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- YERWBBMSDMSDKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxopentanoate Chemical compound CCCC(=O)C(=O)OCC YERWBBMSDMSDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- RZLJPKOTDCNITI-FZMZJTMJSA-N methyl (2s)-1-[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C)[C@H](C(=O)OC)CC2=C1 RZLJPKOTDCNITI-FZMZJTMJSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for industriell syntese av forbindelser med formel (I). hvori Ri representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet alkyl- eller benzylgruppe, og Rrepresenterer en gruppe som beskytter aminofunksjonen.Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av den samme i industriell syntese av perindopril med formel (II) og i dets farmasøytisk akseptable salter.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for den industrielle syntese av forbindelser med formel (I):
hvori Ri representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (Ci-Ce) alkylgruppe eller en benzylgruppe, og R2 representerer en gruppe som beskytter aminofunksjonen, og deres anvendelse i den industrielle syntese av perindopril med formel (II):
og av dens farmasøytisk akseptable salter.
Perindopril, og også farmasøytisk akseptable salter derav, og mer spesielt tert-butylaminsaltet derav, har verdifulle farmakologiske egenskaper.
Deres prinsippielle egenskap ligger i hemmingen av enzymet som konverterer angiotensin I (eller kininase II), som muliggjør på den ene side forhindring av konversjonen av dekapeptidet angiotensin I til oktapeptidet angiotensin II
(vasokonstriktor), og på den annen side forhindring av degraderingen av bradykinin (vasodilator) til inaktivt peptid.
Disse to virkninger bidrar til perindoprils fordelaktige effekter i kardiovaskulære forstyrrelser, spesielt arteriell hypertensjon og hjerteinsuffisiens.
Perindopril, dets fremstilling og dets terapeutiske anvendelse har blitt beskrevet i europeisk patent EP 0 049 658.
Gitt denne forbindelses farmasøytiske verdi, er det viktig å være i stand til å oppnå den ved en effektiv industriell synteseprosess som lett kan anvendes i en industriell skala, som gir perindopril i et godt utbytte og, spesielt, med en utmerket renhetsgrad.
Patentbeskrivelse EP 0 308 341 beskriver den industrielle syntese av perindopril ved katalytisk hydrogenering av (2S)-2,3-dihydroindol-2-karboksylsyre, etterfulgt av kobling av den resulterende (25, 3aS, 7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre-benzylester med N-[(5)-1-karboksybutyl]-(5)-alanin-etylester, og deretter avbeskyttelsen av karboksylgruppen i heterocykelen ved katalytisk hydrogenering.
Denne prosess har fordelen av å gi perindopril i et godt utbytte. Imidlertid er ikke renheten av perindoprilet oppnådd ved denne prosess tilfredsstillende, og nødvendiggjøre et rensetrinn for å oppnå perindopril med en kvalitet som ville tillate dets anvendelse som en farmasøytisk aktiv ingrediens.
Under betingelsene beskrevet i den patentbeskrivelse kontamineres visselig det oppnådde perindopril med betydelige mengder av forurensningene med formel (III) og (IV) :
Søkeren har nå utviklet en ny industriell syntesefremgangsmåte som, uten å kreve arbeidskrevende rensing, gir perindopril med en renhet som er forenlig med dets anvendelse som en farmasøytisk aktiv ingrediens, og som er, for eksempel, totalt fri for forurensningene med formel (III) og (IV) .
Dessuten benytter fremgangsmåten alanin som sin kilde til kiralitet, alanin er et naturlig og, følgelig, billig utgangsmaterial.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for den industrielle syntese av forbindelsen med formel (I):
hvori Ri representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe eller en benzylgruppe, og R2 representerer en gruppe som beskytter aminofunksjonen,
karakterisert ved at esteren med formel (V):
hvori Ri er som definert for formel (I), reageres med alaninforbindelsen med formel (VI):
hvori R2 er som definert for formel (I),
i et organisk løsningsmiddel slik som, for eksempel, tetrahydrofuran eller etylacetat,
i fravær av 1-hydroksybenzotriazol eller i nærvær av en mengde på mindre enn 0,6 mol 1-hydroksybenzotriazol per mol forbindelse med formel (V) anvendt, i nærvær av en mengde på fra 1 til 1,2 mol disykloheksylkarbodiimid per mol forbindelse med formel (V) anvendt, og i nærvær av en mengde på fra 1 til 1,2 mol trietylamin per mol forbindelse med formel (V) anvendt,
ved en temperatur fra 20 til 50 °C,
for å gi, etter isolasjon og deretter omkrystallisasjon, forbindelsen med formel (VII):
hvori Ri og R2 er som definert i det foregående,
som hydrogeneres i nærvær av en katalysator slik som, for eksempel, Pd/C, Rh/C, Pt/C, Ni/C eller Pt02,
under et hydrogentrykk fra 1 til 40 bar, ved en temperatur fra 30 til 70 °C, for å gi forbindelsen med formel (I).
Den således oppnådde forbindelse med formel (I) underkastes deretter, hvor passende, en reaksjon for avbeskyttelsen av syre- og aminfunksjonene, etterfulgt av en koblingsreaksjon, enten med etyl 2-okso-pentanoat under reduktive amineringsbetingeIser,
eller med en forbindelse med formel (XII):
hvori X representerer en utgående gruppe valgt fra et halogenatom,
for å gi optisk ren perindopril, som omdannes, hvis ønsket, til et farmasøytisk akseptabelt salt slik som tert-butylaminsaltet.
Fremgangsmåten er av spesiell interesse av de følgende grunner: - Koblingen i alkalisk medium av (2S, 3aS, 7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre-benzylesteren med formel
(VIII):
med forbindelsen med formel (IX) har blitt beskrevet i patentbeskrivelse EP 0 308 341.
Imidlertid er den således oppnådde perindopril-benzylester kontaminert med flere biprodukter.
Spesielt inneholder den betydelige mengder (5 til 15 %) av forurensningene med formel (X) og (XI) som skyldes reaksjonen av koblingsproduktet med disykloheksylkarbodiimid, hvilke forurensninger, etter debenzylering, gir forurensningene med formel (III) og (IV). - Søkeren har funnet at koblingsreaksjonen av forbindelsen med formel (V) med forbindelsen med formel (VI) gir en forbindelse med formel (VII) som er totalt fri for forurensningene som skyldes reaksjonen av koblingsproduktet med disyklo-heksylkarbodiimid. - Den således oppnådde forbindelse med formel (VII) gir perindopril med en langt bedre renhet, og som spesielt er totalt fri for forurensningene med formel (III) og (IV) . - Dessuten har søkeren funnet at det var mulig å oppnå intermediatforbindelsen med formel (VII) i en krystallinsk form som var lett rensbar.
Dens omdannelse i overensstemmelse med fremgangsmåten av oppfinnelsen gir således forbindelsen med formel (I) i utmerket renhet.
Eksemplene under illustrerer oppfinnelsen, men begrenser den ikke på noen måte.
Eksempel 1: Metyl ( 2S)- l-{( 2S)- 2-[( tert- butyloksykarbonyl)-amino] - propionyl}- 2, 3- dihydro- lH- indol- 2- karboksylat: Det introduseres i en reaktor, med omrøring, 2,13 kg metyl (25)-2,3-dihydroindol-2-karboksylat, 1 kg trietylamin, 30 liter tetrahydrofuran og deretter, etter 10 minutters omrøring ved romtemperatur, 1,9 kg N-[tert-butyloksykarbonyl]-(S)-alanin og 2 kg disykloheksylkarbodiimid. Den heterogene blanding omrøres deretter ved romtemperatur i 6 timer, og avkjøles deretter til 0 °C og filtreres.
Filtratet vaskes deretter og omkrystalliseres fra en blanding av heksan/etylacetat 10/1 for å gi det forventede produkt i et utbytte på 81 % og med en kjemisk renhet på 98 %.
SReltejlunkt_ : 130- 131 °C
Elementmikroanalyse:
Eksempel 2: Metyl ( 2S, 3aS, 7aS)- 1-{( 2S)- 2-[( tert-butyloksykarbonyl) - amino ] - propionyl} - oktahydro- lH- indol- 2-karboksylat / metode 1: Residuet oppnådde i eksempel 1 (1 kg) løses i metanol og overføres til en hydrogenator, og deretter tilsettes 0,10 kg 5 % rhodium-på-karbon.
Blandingen hydrogeneres deretter under et trykk på 30 bar, ved en temperatur på 60 °C, inntil absorpsjon av den teoretiske hydrogenmengde.
Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering, fjernes løsningsmidlet ved inndamping for å gi det forventede produkt i et utbytte på 90 % og med en kjemisk renhet på 98 %.
Eksempel 3: Metyl ( 2S, 3aS, 7aS)- l-{( 2S)- 2-[( tert-butyloksykarbonyl) - amino] - propionyl} - oktahydro- lH- indol- 2-karboksylat / metode 2: Residuet oppnådd i eksempel 1 (1 kg) løses i eddiksyre og overføres til en hydrogenator, og deretter tilsettes 0,10 kg platinadioksid.
Blandingen hydrogeneres deretter under et trykk på 10 bar ved en temperatur på 40 °C, inntil absorpsjon av den teoretiske hydrogenmengde.
Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering fjernes løsningsmidlet ved inndamping for å gi det forventede produkt i et utbytte på 90 % og med en kjemisk renhet på 98 %.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for den industrielle syntese av forbindelsen med formel (I)
hvori Ri representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (C1-C6)alkylgruppe eller en benzylgruppe, og R2 representerer en gruppe som beskytter aminofunksjonen,
karakterisert ved at esteren med formel (V):
hvori Ri er som definert for formel (I), reageres med alaninforbindelsen med formel (VI):
hvori R2 er som definert for formel (I),
i et organisk løsningsmiddel slik som, for eksempel, tetrahydrofuran eller etylacetat,
i fravær av 1-hydroksybenzotriazol eller i nærvær av en mengde på mindre enn 0,6 mol 1-hydroksybenzotriazol per mol forbindelse med formel (V) anvendt, i nærvær av en mengde på fra 1 til 1,2 mol disykloheksylkarbodiimid per mol forbindelse med formel (V) anvendt, og i nærvær av en mengde på fra 1 til 1,2 mol trietylamin per mol forbindelse med formel (V) anvendt,
ved en temperatur fra 20 til 50 °C,
for å gi, etter isolasjon og deretter omkrystallisasjon, forbindelsen med formel (VII):
hvori Ri og R2 er som definert i det foregående,
som hydrogeneres i nærvær av en katalysator slik som, for eksempel, Pd/C, Rh/C, Pt/C, Ni/C eller Pt02,
under et hydrogentrykk fra 1 til 40 bar, ved en temperatur fra 30 til 70 °C, for å gi forbindelsen med formel (I).
2. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert ved at katalysatoren anvendt i hydrogeneringstrinnet er rhodium-på-karbon.
3. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert ved at katalysatoren anvendt i hydrogeneringstrinnet er platinadioksid.
4. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at Ri representerer en metylgruppe.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0109839A FR2827860B1 (fr) | 2001-07-24 | 2001-07-24 | Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril |
| PCT/FR2002/002627 WO2003016336A1 (fr) | 2001-07-24 | 2002-07-23 | NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DE DERIVES DE L'ACIDE (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-ALANYL]-OCTAHYDRO-1H-INDOLE-2-CARBOXYLIQUE ET APPLICATION A LA SYNTHESE DU PERINDOPRIL |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20040151L NO20040151L (no) | 2004-01-13 |
| NO328234B1 true NO328234B1 (no) | 2010-01-11 |
Family
ID=8865826
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20040151A NO328234B1 (no) | 2001-07-24 | 2004-01-13 | Ny fremgangsmate for syntese av (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-alanyl]-oktahydro-1H-indol-2-karboksylsyreforbindelser og anvendelse i syntese av perindopril |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7060842B2 (no) |
| EP (1) | EP1256590B1 (no) |
| JP (1) | JP3868957B2 (no) |
| KR (1) | KR100607556B1 (no) |
| CN (1) | CN1533398A (no) |
| AR (1) | AR035081A1 (no) |
| AT (1) | ATE318838T1 (no) |
| AU (1) | AU2002334027B8 (no) |
| BR (1) | BR0211334A (no) |
| CA (1) | CA2455706C (no) |
| DE (1) | DE60209458T2 (no) |
| DK (1) | DK1256590T3 (no) |
| EA (1) | EA005490B1 (no) |
| ES (1) | ES2259071T3 (no) |
| FR (1) | FR2827860B1 (no) |
| HU (1) | HU229396B1 (no) |
| MA (1) | MA27130A1 (no) |
| MX (1) | MXPA04000443A (no) |
| NO (1) | NO328234B1 (no) |
| NZ (1) | NZ530427A (no) |
| PL (1) | PL212408B1 (no) |
| PT (1) | PT1256590E (no) |
| SI (1) | SI1256590T1 (no) |
| WO (1) | WO2003016336A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200400246B (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2289060T3 (es) * | 2002-01-30 | 2008-02-01 | Les Laboratoires Servier | Proceso para la preparacion de perindopril de alta pureza y de intermedios utiles en su sintesis. |
| SI1338591T1 (sl) * | 2003-02-28 | 2006-02-28 | Servier Lab | NOV POSTOPEK ZA SINTEZO (2S,3aS,7aS)-PERHIDROINDOL-2-KARBOKSILNE KISLINE IN NJENIH ESTROV TER UPORABA PRI SINTEZI PERINDOPRILA |
| PT1403277E (pt) * | 2003-02-28 | 2005-11-30 | Servier Lab | Novo processo de sintese de derivados do acido (2s, 3as, 7as)-1-((s)-alanil)-octa-hidro-1h-indole-2-carboxilico e aplicacao a sintese do perindopril |
| US7521566B2 (en) | 2003-02-28 | 2009-04-21 | Les Laboratoires Servier | Process for preparation of perindopril and salts thereof |
| SI1403275T1 (sl) * | 2003-02-28 | 2006-02-28 | Servier Lab | Nov postopek sinteze perindoprila in njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli |
| DK1323729T3 (da) * | 2003-03-12 | 2005-02-14 | Servier Lab | Fremgangsmåde til syntese af (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindol-2-carboxylsyre og estere heraf, samt anvendelse heraf ved syntese af perindopril |
| SI1323729T1 (en) * | 2003-03-12 | 2005-02-28 | Les Laboratoires Servier | Method for synthesis of (2S,3aS,7aS)-perhydroindole-2-carboxylic acid and esters thereof derivatives; and use in the synthesis of perindopril |
| ES2240919T3 (es) * | 2003-03-12 | 2005-10-16 | Les Laboratoires Servier | Nuevo procedimiento para la sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. |
| PL1636185T3 (pl) | 2003-06-24 | 2012-12-31 | Servier Lab | Nowe formy krystaliczne peryndoprylu erbuminy |
| DK1367063T3 (da) * | 2003-07-31 | 2006-12-27 | Servier Lab | Fremgangsmåde til syntese af perindopril og farmaceutisk acceptable salte heraf |
| JP4720132B2 (ja) * | 2003-10-30 | 2011-07-13 | 住友化学株式会社 | 光学活性なｎ−保護−オクタヒドロ−１ｈ−インドール−２−カルボン酸の製造方法 |
| EP1420030A3 (fr) * | 2003-12-10 | 2004-05-26 | Les Laboratoires Servier | Procédé de synthèse de dérivés de l'acide (2S, 3aS, 7aS) - 1 - [(S)-alanyl]-octahydro-1H-indole-2-carboxylique et application à la synthèse du perindopril |
| GB2413128A (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-19 | Neopharma Ltd | Process for the preparation of perindopril |
| ITFI20040174A1 (it) * | 2004-08-03 | 2004-11-03 | Protera S R L | Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi |
| KR101329457B1 (ko) | 2006-12-19 | 2013-11-15 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 옥타하이드로인돌-2-카르복시산의 제조방법 |
| FR3050380B1 (fr) | 2016-04-20 | 2020-07-10 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
| FR2807037B1 (fr) * | 2000-03-31 | 2002-05-10 | Adir | NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DES ESTERS DE LA N-[(s)-1- CARBOXYBUTYL]-(S)-ALANINE ET APPLICATION A LA SYNTHESE DU PERINDOPRIL |
| FR2807431B1 (fr) * | 2000-04-06 | 2002-07-19 | Adir | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| FR2807430B1 (fr) * | 2000-04-11 | 2002-05-17 | Adir | Nouveau procede de synthese des esters de la n-[(s)-1- carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril |
-
2001
- 2001-07-24 FR FR0109839A patent/FR2827860B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-07-23 AR ARP020102757A patent/AR035081A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-07-23 DK DK02291853T patent/DK1256590T3/da active
- 2002-07-23 SI SI200230292T patent/SI1256590T1/sl unknown
- 2002-07-23 AT AT02291853T patent/ATE318838T1/de active
- 2002-07-23 EP EP02291853A patent/EP1256590B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 US US10/484,022 patent/US7060842B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 NZ NZ530427A patent/NZ530427A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-23 MX MXPA04000443A patent/MXPA04000443A/es active IP Right Grant
- 2002-07-23 CA CA2455706A patent/CA2455706C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-23 WO PCT/FR2002/002627 patent/WO2003016336A1/fr active IP Right Grant
- 2002-07-23 CN CNA028146093A patent/CN1533398A/zh active Pending
- 2002-07-23 DE DE60209458T patent/DE60209458T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 BR BR0211334-1A patent/BR0211334A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-23 EA EA200400110A patent/EA005490B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-23 PT PT02291853T patent/PT1256590E/pt unknown
- 2002-07-23 ES ES02291853T patent/ES2259071T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-23 AU AU2002334027A patent/AU2002334027B8/en not_active Ceased
- 2002-07-23 KR KR1020047001052A patent/KR100607556B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-07-23 JP JP2003521258A patent/JP3868957B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-24 PL PL355159A patent/PL212408B1/pl unknown
- 2002-07-24 HU HU0202437A patent/HU229396B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-08 MA MA27474A patent/MA27130A1/fr unknown
- 2004-01-13 ZA ZA200400246A patent/ZA200400246B/en unknown
- 2004-01-13 NO NO20040151A patent/NO328234B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2001248470B2 (en) | Method for synthesis of perindopril and its pharmaceutically acceptable salts | |
| NO328234B1 (no) | Ny fremgangsmate for syntese av (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-alanyl]-oktahydro-1H-indol-2-karboksylsyreforbindelser og anvendelse i syntese av perindopril | |
| US7220776B2 (en) | Method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US7179833B2 (en) | Method of synthesising perindopril and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| AU2004218202B2 (en) | Novel method for synthesising derivatives of (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-alanyl]-octahydro,-IH-indole-2-carboxylic acid and the use thereof for perindopril synthesis | |
| AU2004270427A1 (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| EA008626B1 (ru) | Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей | |
| AU2004217599B2 (en) | Novel method for synthesising perindopril and the pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| ZA200601429B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| EA008644B1 (ru) | Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |