ES2608961T3 - Nueva forma cristalina VI de agomelatina, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que la contienen - Google Patents

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ES2608961T3 ES08291042.3T ES08291042T ES2608961T3 ES 2608961 T3 ES2608961 T3 ES 2608961T3 ES 08291042 T ES08291042 T ES 08291042T ES 2608961 T3 ES2608961 T3 ES 2608961T3
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Julie Linol
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Jean-Pierre Lecouve
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Abstract

Forma cristalina VI de agomelatina, de fórmula (I): **Fórmula** caracterizada por el siguiente diagrama de difracción de rayos X sobre polvo, medido con un difractómetro Bruker D5000matic (anticátodo de cobre) y expresado en términos de distancia interreticular d, ángulo de Bragg 2 theta e intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto a la línea más intensa): **Tabla**

Description

Nueva forma cristalina VI de agomelatina, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que la contienen
La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina VI de agomelatina, o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, de fórmula (I):
a un procedimiento para su preparación y a composiciones farmacéuticas que la contienen. La agomelatina, o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, tiene
10 propiedades farmacológicas interesantes.
En efecto, tiene la doble particularidad de, por una parte, ser agonista de los receptores del sistema melatoninérgico y, por otra parte, ser antagonista del receptor 5-HT2C. Estas propiedades le confieren actividad sobre el sistema nervioso central y más particularmente en el tratamiento de la depresión mayor, depresiones
15 estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidas a los desfases horarios, problemas del apetito y obesidad. La agomelatina, su preparación y su utilización terapéutica se describen en la patente europea EP 0 447 285.
En el estado anterior de la técnica ya se han dado a conocer formas cristalinas de 20 agomelatina, por ejemplo en el documento EP1752444.
Teniendo en cuenta el interés farmacéutico de este compuesto, era primordial obtenerlo con una pureza excelente, en particular en una forma perfectamente reproducible, que tuviera unas características interesantes de disolución y facilidad de formulación que permitieran su almacenamiento prolongado sin condiciones
25 particulares de temperatura, luz, humedad o tasa de oxígeno.
La solicitante ha puesto a punto actualmente un procedimiento de obtención de agomelatina en una forma cristalina bien definida, reproducible, y que, por ello, tiene características interesantes de disolución y facilidad de formulación. Además, esta nueva forma tiene una estabilidad en el tiempo absolutamente notable que permite
un almacenamiento óptimo sin precauciones particulares, lo que constituye una ventaja primordial en la industria farmacéutica.
Más específicamente, la presente invención se refiere a la forma cristalina VI del compuesto de fórmula (I), caracterizada por el siguiente diagrama de difracción de rayos X sobre polvo, medido con un difractómetro Bruker D5000matic (anticátodo de cobre) y expresado en términos de distancia interreticular d, ángulo de Bragg 2 theta e intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto a la línea más intensa):
2 theta (º) exp.
d (Å) exp. Intensidad (%)
5,73
15,411 11,4
10,22
8,645 11,6
20,10
4,413 10,2
23,69
3,751 59,0
29,48
3,027 14,8
10 La forma cristalina VI del compuesto de fórmula (I) también se caracteriza por el siguiente diagrama de espectroscopía infrarroja: picos observados a 907,5 cm-1; 866,7 cm-1; 852,8 cm-1; 827,4 cm-1; 754,6 cm-1; 734,6 cm-1; 698,4 cm-1; 672,1 cm-1; 650,9 cm-1; 611,9 cm-1; 588,1 cm-1.
La invención también se refiere al procedimiento de preparación de la forma
15 cristalina VI del compuesto de fórmula (I), caracterizado porque una solución en isopropil éter de agomelatina se lleva a ebullición y después se enfría rápidamente a 0ºC. Después de filtración en vacío se obtiene la forma VI pura. En el procedimiento de cristalización según la invención se puede utilizar el compuesto de fórmula (I) obtenido mediante cualquier procedimiento.
20 La invención se refiere igualmente a otro procedimiento de preparación de la forma cristalina VI del compuesto de fórmula (I), caracterizado porque la agomelatina se cristaliza en una mezcla agua/etanol (50/50 volumen/volumen) a temperatura ambiente bajo alta presión durante 24 horas. Preferentemente, en este segundo procedimiento de cristalización según la invención, la agomelatina se recristalizará
25 bajo una alta presión de 10 Kbar. En este segundo procedimiento de cristalización según la invención se puede utilizar el compuesto de fórmula (I) obtenido mediante cualquier procedimiento.
La obtención de esta forma cristalina tiene la ventaja de que permite preparar formulaciones farmacéuticas con una composición constante y reproducible con una excelente estabilidad con el paso del tiempo.
El estudio farmacológico de la forma VI así obtenida ha demostrado una actividad importante sobre el sistema nervioso central y en la microcirculación, que permite establecer su utilidad en el tratamiento del estrés, trastornos del sueño, ansiedad, depresión mayor, depresiones estacionales, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidos a desfases horarios, esquizofrenia, ataques de pánico, atimia melancólica, problemas del apetito, obesidad, insomnio, dolor, trastornos psicóticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil, diversos trastornos relacionados con el envejecimiento normal o patológico, migraña, pérdidas de memoria, enfermedad de Alzheimer y trastornos de la circulación cerebral. En otro dominio de actividad, resulta que, en el tratamiento, la forma VI de la agomelatina puede emplearse en caso de disfunciones sexuales, poseyendo propiedades de inhibición de la ovulación e inmunomoduladoras y en el tratamiento de enfermedades cancerosas.
La forma cristalina VI de agomelatina se utiliza preferentemente en los tratamientos de la depresión mayor, depresiones estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidas a desfases horarios, problemas del apetito y obesidad.
La invención se refiere también a las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo la forma cristalina VI del compuesto de fórmula (I) junto con uno o más excipientes inertes, no tóxicos y apropiados. Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden mencionar más particularmente aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa o subcutánea) o nasal, comprimidos simples o en grageas, gránulos, comprimidos sublinguales, cápsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables, suspensiones bebibles y pastas masticables.
La posología útil se puede adaptar en función de la naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración y la edad y el peso del paciente. Esta posología varía de 0,1 mg a 1 g al día, en una o varias tomas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no la limitan en modo alguno.
Ejemplo 1: Forma cristalina VI de la N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida
0,74 g de N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida y 36,06 g de isopropil éter se introducen en un tubo. Esta suspensión se lleva a ebullición (a una temperatura de 73ºC) durante 2 horas. Después se lleva a cabo un enfriamiento rápido a 0ºC. Al cabo de una hora a 0ºC, se efectúa una filtración bajo vacío sobre un vidrio sinterizado de porosidad 3. El sólido obtenido se caracteriza por su punto de fusión y por el siguiente diagrama de difracción de rayos X sobre polvo, medido con un difractómetro Bruker D5000matic (anticátodo de cobre) y expresado en términos de distancia interreticular d, ángulo de Bragg 2 theta e intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto a la línea más intensa):
2 theta (º) exp.
d (Å) exp. Intensidad (%)
5,73
15,411 11,4
10,22
8,645 11,6
20,10
4,413 10,2
23,69
3,751 59,0
29,48
3,027 14,8
Punto de fusión: 94ºC
Diagrama de espectroscopía infrarroja: 907,5 cm-1; 866,7 cm-1; 852,8 cm-1; 827,4 cm-1; 754,6 cm-1; 734,6 cm-1; 698,4 cm-1; 672,1 cm-1; 650,9 cm-1; 611,9 cm-1; 588,1 cm-1.
15 Ejemplo 2: Forma cristalina VI de N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida
2 g de N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida se disponen en 20 ml de una mezcla agua/etanol (50/50 volumen/volumen) a 25ºC. Esta suspensión se filtra sobre un vidrio sinterizado de porosidad 4. Esta solución saturada de N-[2-(7-metoxi-1naftil)etil]acetamida se somete a una presión de 10 Kbar. Después de 24 horas, la
20 cristalización es total y el sólido obtenido se caracteriza por su punto de fusión y por el siguiente diagrama de difracción de rayos X sobre polvo, medido con un difractómetro Bruker D5000matic (anticátodo de cobre) y expresado en términos de distancia interreticular d, ángulo de Bragg 2 theta e intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto a la línea más intensa):
2 theta (º) exp.
d (Å) exp. Intensidad (%)
5,73
15,411 11,4
10,22
8,645 11,6
2 theta (º) exp.
d (Å) exp. Intensidad (%)
20,10
4,413 10,2
23,69
3,751 59,0
29,48
3,027 14,8
Punto de fusión: 94ºC
Diagrama de espectroscopía infrarroja: 907,5 cm-1; 866,7 cm-1; 852,8 cm-1; 827,4 cm-1; 754,6 cm-1; 734,6 cm-1; 698,4 cm-1; 672,1 cm-1; 650,9 cm-1; 611,9 cm-1; 588,1 5 cm-1.
Ejemplo 3: Composición farmacéutica
Fórmula para la preparación de 1.000 comprimidos con dosis de 25 mg:
Compuesto del Ejemplo 1 o 2 25 g Lactosa monohidrato 62 g Estearato de magnesio 1,3 g Almidón de maíz 26 g Maltodextrinas 9 g Sílice coloidal anhidra 0,3 g Almidón de maíz pregelatinizado de tipo A 4 g Ácido esteárico 2,6 g
Ejemplo 4: Composición farmacéutica
10 Fórmula para la preparación de 1.000 comprimidos con dosis de 25 mg:
Compuesto del Ejemplo 1 o 2 25 g Lactosa monohidrato 62 g Estearato de magnesio 1,3 g Povidona 9 g Sílice coloidal anhidra 0,3 g Glicolato de celulosa sódica 30 g Ácido esteárico 2,6 g

Claims (5)

  1. Reivindicaciones
    1. Forma cristalina VI de agomelatina, de fórmula (I):
    caracterizada por el siguiente diagrama de difracción de rayos X sobre polvo, medido con un difractómetro Bruker D5000matic (anticátodo de cobre) y expresado en términos de distancia interreticular d, ángulo de Bragg 2 theta e intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto a la línea más intensa):
    2 theta (º) exp.
    d (Å) exp. Intensidad (%)
    5,73
    15,411 11,4
    10,22
    8,645 11,6
    20,10
    4,413 10,2
    23,69
    3,751 59,0
    29,48
    3,027 14,8
    10 2. Procedimiento de preparación de la forma cristalina VI del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque una solución de agomelatina en isopropil éter se lleva a ebullición, se enfría rápidamente a 0ºC y después se filtra en vacío.
  2. 3. Procedimiento de preparación de la forma cristalina VI del compuesto de
    15 fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la agomelatina se cristaliza en una mezcla agua/etanol (50/50 volumen/volumen) a temperatura ambiente bajo una presión de 10 kbar durante 24 horas.
  3. 4. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo la forma
    cristalina VI de agomelatina según la reivindicación 1, en combinación con 20 uno o más vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
  4. 5. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 4, para su uso en la producción de un medicamentospara tratar trastornos del sistema melatoninérgico.
  5. 6. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 4, para su uso en la producción de medicamentos para el tratamiento de trastornos del sueño, estrés, ansiedad, depresiones estacionales o depresión mayor, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y fatigas
    5 debidos a desfases horarios, esquizofrenia, ataques de pánico, atimia melancólica, problemas del apetito, obesidad, insomnio, dolor, trastornos psicóticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil, diversos trastornos relacionados con el envejecimiento normal o patológico, migraña, pérdidas de memoria, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la
    10 circulación cerebral, y también en caso de disfunción sexual, como inhibidores de la ovulación, inmunomoduladores, y en el tratamiento de enfermedades cancerosas.
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