ES2391406T3 - Nueva forma cristalina V de la agomelatina, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que la contienen - Google Patents

Nueva forma cristalina V de la agomelatina, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que la contienen Download PDF

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Abstract

Forma cristalina V de agomelatina, de fórmula (I),**Fórmula**caracterizada por el siguiente diagrama de difracción de rayos X sobre polvo, medido con un difractómetroSiemens D5005 (anticátodo de cobre) y expresado en términos de distancia interreticular d, ángulo de Bragg 2theta e intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto a la línea más intensa): **Tabla**

Description

Nueva forma cristalina V de la agomelatina, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que la contienen
La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina V de la agomelatina, o N-[2-(7-metoxi-1naftil)etil]acetamida. de fórmula (I)
a un procedimiento para su preparación y a las composiciones farmacéuticas que la contienen.
La agomelatina, o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, presenta propiedades farmacológicas interesantes.
En efecto, la agomelatina tiene la doble particularidad de ser, por una parte, agonista con respecto a los receptores del
10 sistema melatoninérgico y, por otra parte, antagonista del receptor 5-HT2C. Estas propiedades le confieren actividad sobre el sistema nervioso central y, más particularmente, en el tratamiento de la depresión mayor, depresiones estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidas a desfases horarios, problemas del apetito y de la obesidad.
La agomelatina, su preparación y su utilización terapéutica han sido descritas en la patente europea EP 0 447 285.
15 Teniendo en cuenta el interés farmacéutico de este compuesto, era primordial obtenerlo con una pureza excelente, en particular en una forma perfectamente reproducible, que presentara unas características interesantes en cuanto a disolución y facilidad de formulación, que permita su almacenamiento prolongado sin condiciones particulares de temperatura, luz, humedad o porcentaje de oxígeno.
La patente EP 0 447 285 describe la obtención de agomelatina en ocho etapas a partir de 7-metoxi-1-tetralona. Sin
20 embargo, este documento no precisa las condiciones de obtención de la agomelatina en una forma que presente estas características de modo reproducible.
La solicitante ha puesto a punto ahora un procedimiento de obtención de agomelatina bajo una forma cristalina bien definida, perfectamente reproducible, y que, por ello, presenta características interesantes de disolución y facilidad de formulación.
25 Más específicamente, la presente invención se refiere a la forma cristalina V del compuesto de fórmula (I), caracterizada por el siguiente diagrama de difracción de rayos X sobre polvo, medido con un difractómetro Siemens D5005 (anticátodo de cobre) y expresado en términos de distancia interreticular d, ángulo de Bragg 2 theta e intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto a la línea más intensa):
2 theta (º) exp.
d (Å) exp. Intensidad (%)
9,84
8,979 17
12,40
7,134 15
13,31
6,646 19
15,14
5,848 18
15,98
5,543 18
16,62
5,329 19
17,95
4,939 100
18,88
4,697 65
20,49
4,332 24
20,99
4,228 34
2 theta (º) exp.
d (Å) exp. Intensidad (%)
23,07
3,852 39
23,44
3,792 36
24,28
3,663 58
25,10
3,545 19
26,02
3,422 15
26,82
3,322 19
27,51
3,239 16
La invención también se refiere al procedimiento de preparación de la forma cristalina V del compuesto de fórmula (I), caracterizado porque la agomelatina se somete a una molienda mecánica calificada como “de alta energía”.
En el procedimiento de cristalización según la invención se puede utilizar el compuesto de fórmula (I) obtenido mediante cualquier procedimiento.
La invención también se refiere a otro procedimiento de preparación de la forma cristalina V del compuesto de fórmula (I), caracterizado porque la agomelatina se calienta hasta su fusión completa y después se coloca a temperatura ambiente y simultáneamente se añade una cantidad muy pequeña de la forma cristalina V del compuesto de fórmula (I) recién preparado, dejando seguidamente enfriar hasta cristalización completa.
Preferentemente, en este segundo procedimiento de cristalización según la invención, la agomelatina se funde a 110ºC.
La cantidad de la forma cristalina V añadida en este segundo procedimiento de cristalización según la invención oscilará preferentemente entre 1/100 y 1/50 en peso de agomelatina.
En este segundo procedimiento de cristalización según la invención se puede utilizar el compuesto de fórmula (I) obtenido mediante cualquier procedimiento.
La obtención de esta forma cristalina tiene la ventaja de permitir la preparación de formulaciones farmacéuticas de composición constante y reproducible con características de disolución particularmente interesantes, lo que resulta especialmente ventajoso cuando dichas formulaciones están destinadas a la administración oral.
El estudio farmacológico de la forma V así obtenida ha demostrado una actividad importante sobre el sistema nervioso central y en la microcirculación, lo cual permite establecer su utilidad en el tratamiento del estrés, trastornos del sueño, ansiedad, depresión mayor, depresiones estacionales, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidos a desfases horarios, esquizofrenia, ataques de pánico, atimia melancólica, problemas del apetito, obesidad, insomnio, dolor, trastornos psicóticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil, diversos trastornos relacionados con el envejecimiento normal o patológico, migrañas, pérdidas de memoria, enfermedad de Alzheimer y trastornos de la circulación cerebral. En otro dominio de actividad resulta que el tratamiento con la forma V de agomelatina puede utilizarse en caso de disfunciones sexuales, presentando propiedades inhibidoras de la ovulación e inmunomoduladoras, y puede utilizarse en el tratamiento de enfermedades cancerosas.
La forma cristalina V de agomelatina se utilizará preferentemente en el tratamiento de la depresión mayor, depresiones estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidas a desfases horarios, problemas del apetito y obesidad.
La invención se refiere también a las composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, la forma cristalina V del compuesto de fórmula (I), junto con uno o más excipientes inertes, no tóxicos y apropiados. Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden mencionar más particularmente aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa o subcutánea) o nasal, los comprimidos simples o en grageas, gránulos, comprimidos sublinguales, cápsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables, suspensiones bebibles y gomas masticables.
La posología útil se puede adaptar en función de la naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración y la edad y el peso del paciente. Esta posología varía de 0,1 mg a 1 g al día, en una o varias tomas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no la limitan en modo alguno.
Ejemplo 1: Forma cristalina V de N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida
Se introducen 100 g de N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida en un molino mecánico del tipo varioplanetario durante aproximadamente 6 horas, caracterizándose el sólido obtenido por el siguiente diagrama de difracción de rayos X sobre polvo, medido con un difractómetro Siemens D5005 (anticátodo de cobre) y expresado en términos de distancia interreticular d, ángulo de Bragg 2 theta e intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto a la línea más intensa):
2 theta (º) exp.
d (Å) exp. Intensidad (%)
9,84
8,979 17
12,40
7,134 15
13,31
6,646 19
15,14
5,848 18
15,98
5,543 18
16,62
5,329 19
17,95
4,939 100
18,88
4,697 65
20,49
4,332 24
20,99
4,228 34
23,07
3,852 39
23,44
3,792 36
24,28
3,663 58
25,10
3,545 19
26,02
3,422 15
26,82
3,322 19
27,51
3,239 16
Ejemplo 2: Forma cristalina V de N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida
Se disponen 4 g de N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida en una estufa ventilada a 110ºC. Después de una hora a
10 110ºC, el producto se enfría a temperatura ambiente y se siembra con 0,05 g de la forma cristalina V de N-[2-(7-metoxi1-naftil)etil]acetamida estructuralmente pura obtenida mediante molienda de alta energía. Al cabo de 5 minutos, la cristalización es total, caracterizándose el sólido obtenido por el siguiente diagrama de difracción de rayos X sobre polvo, medido con un difractómetro Siemens D5005 (anticátodo de cobre) y expresado en términos de distancia interreticular d, ángulo de Bragg 2 theta e intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto a la línea más
15 intensa):
2 theta (º) exp.
d (Å) exp. Intensidad (%)
9,84
8,979 17
12,40
7,134 15
13,31
6,646 19
15,14
5,848 18
15,98
5,543 18
16,62
5,329 19
2 theta (º) exp.
d (Å) exp. Intensidad (%)
17,95
4,939 100
18,88
4,697 65
20,49
4,332 24
20,99
4,228 34
23,07
3,852 39
23,44
3,792 36
24,28
3,663 58
25,10
3,545 19
26,02
3,422 15
26,82
3,322 19
27,51
3,239 16
Ejemplo 3:
Composición farmacéutica
Fórmula para la preparación de 1.000 comprimidos con dosis de 25 mg:
Compuesto del Ejemplo 1 o 2
25 g
Lactosa monohidrato
62 g
Estearato de magnesio
1,3 g
Almidón de maíz
26 g
Maltodextrinas
9 g
Sílice coloidal anhidra
0,3 g
Almidón de maíz pregelatinizado de tipo A
4 g
Ácido esteárico
2,6 g
5
Ejemplo 4: Composición farmacéutica
Fórmula para la preparación de 1.000 comprimidos con dosis de 25 mg:
Compuesto del Ejemplo 1 o 2
25 g
Lactosa monohidrato
62 g
Estearato de magnesio
1,3 g
Povidona
9 g
Sílice coloidal anhidra
0,3 g
Glicolato de celulosa-sodio
30 g
Ácido esteárico
2,6 g

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Forma cristalina V de agomelatina, de fórmula (I),
    caracterizada por el siguiente diagrama de difracción de rayos X sobre polvo, medido con un difractómetro Siemens D5005 (anticátodo de cobre) y expresado en términos de distancia interreticular d, ángulo de Bragg 2 theta e intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto a la línea más intensa):
    2 theta (º) exp.
    d (Å) exp. Intensidad (%)
    9,84
    8,979 17
    12,40
    7,134 15
    13,31
    6,646 19
    15,14
    5,848 18
    15,98
    5,543 18
    16,62
    5,329 19
    17,95
    4,939 100
    18,88
    4,697 65
    20,49
    4,332 24
    20,99
    4,228 34
    23,07
    3,852 39
    23,44
    3,792 36
    24,28
    3,663 58
    25,10
    3,545 19
    26,02
    3,422 15
    26,82
    3,322 19
    27,51
    3,239 16
  2. 2. Procedimiento de preparación de la forma cristalina V del compuesto la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la agomelatina se somete a molienda mecánica en un molino de alta energía.
    10 3. Procedimiento de preparación de la forma cristalina V del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la agomelatina se calienta hasta su fusión completa y después se coloca a temperatura ambiente y simultáneamente se añade una cantidad muy pequeña de la forma cristalina V del compuesto de fórmula (I) recién preparado, dejándose enfriar a continuación hasta cristalización completa.
  3. 4. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo la forma cristalina V de la agomelatina
    15 según la reivindicación 1, en combinación con uno o más vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
  4. 5.
    Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 4 para tratar trastornos del sistema melatoninérgico.
  5. 6.
    Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 4 para el tratamiento de trastornos del sueño, estrés, ansiedad, depresiones estacionales o depresión mayor, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidos a desfases horarios, esquizofrenia, ataques de pánico, atimia melancólica, problemas del apetito, obesidad, insomnio, trastornos psicóticos, epilepsia, diabetes, enfermedad de Parkinson, demencia senil, diversos trastornos relacionados con el envejecimiento normal o patológico, migrañas, pérdidas de memoria, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la circulación cerebral y también en caso de disfunciones sexuales, como inhibidores de la ovulación, inmunomoduladores, y en el tratamiento de enfermedades cancerosas.
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2934856B1 (fr) * 2008-08-05 2010-08-13 Servier Lab Nouveau procede d'obtention de la forme cristalline v de l'agomelatine
CN101481321B (zh) * 2009-02-27 2012-04-18 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀卤化氢复合物及其制备方法
CN101585779B (zh) 2009-03-10 2014-04-02 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀的晶型vi及其制备方法和应用
WO2011006387A1 (zh) * 2009-07-11 2011-01-20 浙江华海药业股份有限公司 阿戈美拉汀的制备方法、阿戈美拉汀晶形及其制备方法
CN102001959B (zh) * 2009-09-01 2014-07-02 北京本草天源药物研究院 一种药物晶体及其制备方法和用途
CN102050755B (zh) * 2009-10-29 2014-11-05 重庆医药工业研究院有限责任公司 阿戈美拉汀的晶型及其制备方法
CN101781226B (zh) * 2009-12-23 2012-03-28 天津泰普药品科技发展有限公司 阿戈美拉汀及其药物组合物
EP2580183B1 (en) 2010-06-10 2014-07-23 Gador S.A. New process for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)-ethyl]acetamide
CN102000583B (zh) * 2010-11-18 2012-08-15 烟台万华聚氨酯股份有限公司 一种氯化氢氧化制氯气的催化剂及其制备方法
CN102690210A (zh) * 2011-03-23 2012-09-26 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀的新晶型ⅶ、其制备方法、应用和包含其的药物组合物
CN102690209A (zh) * 2011-03-23 2012-09-26 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀的混晶(形式-ⅷ)、其制备方法、应用和包含其的药物组合物
BR122021008918B1 (pt) * 2011-06-02 2021-08-10 Chinoin Zrt Forma cristalina ii de bimatoproposta e processo para a preparação da mesma
FR2978916B1 (fr) 2011-08-10 2013-07-26 Servier Lab Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine
WO2013082302A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Ratiopharm Gmbh Agomelatine-urea complex and crystalline forms thereof
CZ2012108A3 (en) 2012-02-15 2013-02-27 Zentiva Ks A method for the manufacture of a polymorphously stable pharmaceutical composition containing agomelatine
CN103360275B (zh) * 2012-03-30 2015-04-22 上海创诺制药有限公司 一种制备阿戈美拉汀ⅰ型晶体的方法
WO2014096373A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Laboratorios Lesvi, S. L. Process for prepararing n-(2-(7-methoxy-1-naphthalenyl)ethyl) acetamide and solid forms thereof
FR3001894A1 (fr) 2013-02-08 2014-08-15 Servier Lab Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine
HUE036989T2 (hu) 2013-06-06 2018-08-28 Zentiva Ks Agomelatin készítmény, amely agomelatint ko-kristály formájában tartalmaz
EP2810647A1 (en) 2013-06-06 2014-12-10 Zentiva, a.s. Pharmaceutical formulations comprising agomelatine in the form of agomelatine co-crystal with an organic acid
CZ2013621A3 (cs) 2013-08-13 2015-02-25 Zentiva, K.S. Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu pro použití ve farmaceutické formulaci
WO2015124496A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous agomelatine
FR3033131B1 (fr) 2015-02-26 2017-11-17 Servitronique Glissiere pour ses systemes de reglage coulissants et procede d'assemblage
ES2959460T3 (es) 2015-03-31 2024-02-26 Fis Fabbrica Italiana Sintetici Spa Forma sólida de agomelatina
EP3466923A1 (en) 2017-10-09 2019-04-10 KRKA, d.d., Novo mesto Process for the preparation of agomelatine in crystalline form
EP3466413A1 (en) 2017-10-09 2019-04-10 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition containing agomelatine and process for the preparation thereof
CN113952323A (zh) * 2021-12-10 2022-01-21 李甜 阿戈美拉汀在抑制Ube2c蛋白表达中的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2658818B1 (fr) * 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2866336B1 (fr) * 2004-02-13 2006-03-24 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-3,4-dihydro-1-naphtalenyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine
FR2866335B1 (fr) * 2004-02-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine

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