TWI711454B

TWI711454B - 吡喃糖取代雜環化合物的鹽及其製備方法和用途

Info

Publication number: TWI711454B
Application number: TW108103941A
Authority: TW
Inventors: 張斐; 王鵬; 朱琳; 孫麗麗
Original assignee: 大陸商亞寶藥業集團股份有限公司; 大陸商蘇州亞寶藥物研發有限公司
Priority date: 2018-02-08
Filing date: 2019-01-31
Publication date: 2020-12-01
Also published as: TW201934127A; CN110128493A; JP2021512851A; EP3750905A4; US11155571B2; CN110128493B; US20200369708A1; EP3750905A1; JP7359769B2; WO2019154388A1

Abstract

本發明關於一種吡喃糖取代雜環化合物的鹽及其製備方法和用途，具體關於式(I)化合物或其前藥的酸加成鹽。此外還關於結晶形式的式(I)化合物或其前藥的D-葡萄糖醛酸鹽。式(II)化合物的D-葡萄糖醛酸鹽在可結晶性、後續純化、穩定性、製劑成藥性或質量控制等方面尤其具有顯著優勢，最適合用於改善此類藥物的製劑成藥性、純度和質量控制等方面，以及最適合用於改善此類藥物的規模化製程開發。

Description

吡喃糖取代雜環化合物的鹽及其製備方法和用途

[相關申請案]

本申請要求於2018年02月08日提交中國專利局，申請號為201810130672.2發明名稱為“吡喃糖取代雜環化合物的鹽及其製備方法和用途”的中國專利申請的優先權，其全部內容經由引用結合在本申請中。

本發明屬於藥物化學領域，關於一種吡喃糖取代雜環化合物的鹽及其製備方法和用途。

腎臟在機體糖代謝方面發揮著非常重要的作用，葡萄糖在腎小球濾過，並在腎近曲小管重吸收。葡萄糖在生物體內不能自由經由細胞膜的脂質雙分子層，必須藉助於細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白。鈉依賴的葡萄糖運載體(SGLTs)是一類在小腸黏膜和腎臟近曲小管中發現的轉運基因家族，腎臟重吸收葡萄糖的過程主要由SGLTs介導。其中，SGLT-1和SGLT-2為最受關注的兩種亞型。SGLT-1主要分布在小腸刷狀緣和腎臟近曲小管較遠的S3段，少量表達於心臟和氣管，是一種高親和力、低轉運能力的轉運體。SGLT-2主要分布在腎臟近曲小管S1段，是一種低親和力、高轉運能力的轉運體，其主要生理功能是在腎臟近曲小管完成腎小球濾過液中90%葡萄糖的重吸收，其餘10%由SGLT-1完成。

Kissei藥品工業株式會社報導了具有如下通式結構的化合物具有SLGT-1和/或SGLT-2抑制活性，可抑制血糖值上升或使血糖值正常化：

。

禮來公司隨後也報導了如下所示的吡喃葡萄糖基取代的吲哚脲衍生物及其作為SGLT-1抑制劑的用途：

。

迄今為止，尚未發現有文獻對上述吲哚脲衍生物或其鹽型的晶型進行報導。本領域技術人員瞭解，發現更利於純化和質量控制的藥物化合物及其形態對於改善藥物的生產、質量控制和固體口服製劑的開發前景等具有非常重要的意義。然而，儘管藥物化合物同質多晶的現象較為普遍，但具體就某種特定藥物而言，其化合物本身或其各種鹽型中的哪一種更適於純化和質量控制，以及更適於成藥，往往需要進行大量的合成和篩選，不斷調整化合物及其鹽型，甚至它們與溶劑的組合，才有可能獲得期望的產品。並且，在此基礎上開發療效得到改善的產品，已成為長期以來更進一步的需求。因此，藥物工作者的重要工作之一就包括發現與純化、質量控制以及成藥形態緊密關聯的那些化合物或其鹽型，並致力於及早排除純化、質量控制以及成藥前景較差的那些化合物。然而，這些問題的解決，很少像它們事後看起來的那麼簡單。高效的藥物研發過程須著眼於產品質量、重複性、耐用性和成本效益的綜合考量。

因此，由於上述的吲哚尿素衍生物的性能，例如可結晶性、純度、製劑成藥性、質量控制等方面仍需改善，所以需要開發上述吲哚尿素衍生物適宜的形式及其製備方法。

為解決上述技術問題，本發明提供一種酸加成鹽，其為下式(I)所示化合物或其前藥的酸加成鹽：

式(I) 其中，R₁ 、R₂ 、R₆ 彼此相同或不同，獨立地選自未經取代或任選被一個或多個R_a 取代的C_1-8 烷基； R₃ 、R₅ 彼此相同或不同，獨立地選自未經取代或任選被一個或多個R_b 取代的-(CH₂ )_n -； R₄ 選自未經取代或任選被一個或多個R_c 取代的C_6-20 芳基； R_a 、R_b 、R_c 彼此相同或不同，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、硝基或氨基； n選自1~10的整數；所述酸加成鹽選自馬來酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、龍膽酸鹽、酒石酸鹽或D-葡萄糖醛酸鹽；所述酸加成鹽包括式(I)所示化合物的酸加成鹽或式(I)所示化合物前藥的酸加成鹽；所述前藥為式(I)所示化合物的羥基與第一酸形成的酯；所述羥基較佳為糖羥基；所述第一酸較佳為羧酸、磷酸或磺酸；更為具體地，羧酸可以選自甲酸、乙酸、苯甲酸或苯乙酸；磺酸可以選自甲磺酸或苯磺酸。

本發明的一些實施方案涉及前述的酸加成鹽，其中式(I)所示化合物中的基團可獨立地選自下列定義的基團： R₁ 可以選自-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ Cl、-CH₂ F、-CH₂ OH或-CH₂ SH； R₂ 可以選自-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH₂ CH₂ CH₃ ； R₃ 可以選自-CH₂ -、-(CH₂ )₂ -或-(CH₂ )₃ -； R₄ 可以為Ph-； R₅ 可以選自-CH₂ -、-(CH₂ )₂ -或-(CH₂ )₃ -； R₆ 可以選自-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-CH(CH₃ )CH₂ CH₃ 或-CH₂ CH(CH₃ )₂ ；所述酸加成鹽可以選自硫酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽或D-葡萄糖醛酸鹽。

較佳地，所述酸加成鹽中，式(I)所示化合物與成鹽的第二酸的莫耳比為1:1。

較佳地，所述式(I)具有下式(II)所示的結構：

式(II) 。

本發明還提供前述酸加成鹽的製備方法，包括將式(I)所示化合物或其前藥與第二酸反應。

第二酸為製備所述酸加成鹽需要的酸，在本發明的一些實施方案中，第二酸可以選自硫酸、磷酸、酒石酸或D-葡萄糖醛酸。

較佳地，所述反應在溶劑的存在下進行。對於所述溶劑沒有特別限制，較佳能夠溶解式(I)所示化合物的溶劑。

作為實例，所述溶劑可以選自醇類溶劑、酮類溶劑、醚類溶劑或酯類溶劑等中的一種、兩種或更多種。

例如，所述醇類溶劑可以選自甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、戊醇、癸醇、正十二醇、環戊醇、環己醇、苯甲醇、苯乙醇；

所述酮類溶劑可以選自丙酮、丁酮、甲基異丙酮、甲基環己酮、環己酮、甲基異丁基酮。

所述醚類溶劑可以選自乙醚、甲基乙基醚、甲基第三丁基醚、二丙醚、二丁醚、1,4-二氧六環、四氫呋喃。

所述酯類溶劑可以選自乙酸乙酯、乙酸己酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯。

在前述酸加成鹽的製備方法的一些實施方案中，所述反應可以在0-30℃下進行，例如15-30℃，如20-25℃下進行。

在前述酸加成鹽的製備方法的一些實施方案中，式(I)所示化合物或其前藥與第二酸的莫耳比可以大於等於1:1，較佳1:(1~2)，例如1:(1~1.5)，如1:(1~1.2)。

本發明還提供所述式(I)化合物或其前藥的酸加成鹽的結晶形式，例如式(I)化合物或其前藥的D-葡萄糖醛酸鹽的結晶形式。作為實例，本發明提供所述式(II)化合物或其前藥的酸加成鹽的結晶形式，例如式(II)化合物或其前藥的D-葡萄糖醛酸鹽的結晶形式。

作為實例，所述結晶形式選自下文所述晶型中的一種或多種。

本發明提供了式(II)化合物D-葡萄糖醛酸鹽的晶型A，其在以2θ角度表示的X射線粉末繞射(XRPD)圖中，在4.3±0.2°、9.2±0.2°、12.7±0.2°、13.9±0.2°、16.9±0.2°和21.9±0.2°中的一處或多處有特徵峰。其中式(II)所示化合物如前文所定義。

較佳地，所述晶型A具有基本如圖1所示的X射線粉末繞射圖。較佳地，所述晶型A的熱失重分析譜圖(TGA)在約140℃有失重，例如超過15%的失重，如15.3%的失重。

較佳地，所述晶型A具有基本如圖2中(a)譜線所示的熱失重分析譜圖。

較佳地，所述晶型A的示差掃描量熱譜圖(DSC)在約107.4℃和130.5℃處有吸熱峰。

較佳地，所述晶型A具有基本如圖2中(b)譜線所示的示差掃描量熱譜圖。

本發明還提供晶型A的製備方法，包括將式(II)所示化合物與D-葡萄糖醛酸在四氫呋喃和水的混合溶劑中反應，反應結束後乾燥得到晶型A。

根據本發明的晶型A的製備方法，其包括將式(II)化合物與D-葡萄糖醛酸在四氫呋喃和水的混合溶劑中，攪拌，分離固體，乾燥得到晶型A。

較佳地，所述分離為離心分離。

較佳地，所述攪拌為以1000 rpm(轉/分)的速度攪拌7天以上。

較佳地，所述乾燥為真空乾燥2小時以上。

本發明的晶型A的製備方法的一些實施方案中，式(II)所示化合物與D-葡萄糖醛酸的莫耳比可以為1:(1~1.1)，例如為1:(1~1.05)，如為1:(1~1.03)。

本發明的晶型A的製備方法的一些實施方案中，式(II)所示化合物的質量(g)與所述混合溶劑的體積(mL)比可以為1.25:(5~20)，例如為1.25:(5~15)，如為1.25:10。

本發明的晶型A的製備方法的一些實施方案中，四氫呋喃和水的體積比可以為19:(0.5~1.5)，較佳為19: 1。

本發明還提供式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽的晶型D，其在以2θ角度表示的X射線粉末繞射圖中，在8.5±0.2°、11.8±0.2°、18.6±0.2°和21.5±0.2°中的一處或多處有特徵峰。

較佳地，所述晶型D具有基本如圖3所示的X射線粉末繞射圖。

較佳地，所述晶型D的熱失重分析譜圖在約140℃有失重，例如超過9%的失重，如9.3%的失重。

較佳地，所述晶型D具有基本如圖4中(a)譜線所示的熱失重分析譜圖。

較佳地，所述晶型D的示差掃描量熱譜圖在約82.5℃有吸熱峰。較佳地，所述晶型D具有基本如圖4中(b)譜線所示的示差掃描量熱譜圖。

根據本發明，所述晶型D在水中的溶解度大於30mg/mL，溶解性較式(II)所示化合物(溶解度＜2.3mg/mL)有明顯提高。

本發明還提供前述晶型D的製備方法，包括將式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽的晶型A在丁酮、1,4-二氧六環(1,4-dioxane)或其混合物中攪拌，分離固體，乾燥得晶型D。

較佳地，所述製備方法為將式(II)所示化合物的D-葡萄糖醛酸鹽晶型A在丁酮、1,4-二氧六環或其混合物中懸浮攪拌過夜。

較佳地，所述分離為離心分離。

本發明的晶型D的製備方法的一些實施方案中，晶型A的質量(g)與丁酮、1,4-二氧六環或其混合物的總體積(mL)比可以為2:(5~15) ，例如為2:(5~10)，如為2:10。

本發明還提供式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽的晶型C，其具有基本如圖5中晶型C譜線所示的X射線粉末繞射圖。

本發明還提供所述晶型C的製備方法，包括將式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽的晶型A在異丙醇中懸浮攪拌，分離固體，乾燥得到晶型C。

較佳地，所述乾燥為真空乾燥2小時以上，分離為離心分離。

本發明的晶型C的製備方法的一些實施方案中，晶型A的質量(g)與異丙醇的體積(mL)比可以為2:(5~15)，例如為2:(5~10)，如為2:10。

本發明還提供式(II)所示化合物的D-葡萄糖醛酸鹽晶型E，其具有基本如圖5中晶型E譜線所示的X射線粉末繞射圖。

本發明還提供所述晶型E的製備方法，包括將式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽的晶型A在甲苯中懸浮攪拌，分離固體，乾燥得到晶型E。

較佳地，所述乾燥為真空乾燥2小時以上，分離為離心分離。

本發明的晶型E的製備方法的一些實施方案中，晶型A的質量(g)與甲苯的體積(mL)比可以為2:(5~15) ，例如為2:(5~10)，如為2:10。

本發明還提供式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽的晶型F，其具有基本如圖5中晶型F譜線所示的X射線粉末繞射圖。

本發明還提供所述晶型F的製備方法，包括將式(II)所示化合物的D-葡萄糖醛酸鹽晶型A在二氯甲烷中懸浮攪拌，分離固體，乾燥得到晶型F。

較佳地，所述乾燥為真空乾燥2小時以上，分離為離心分離。

本發明的晶型F的製備方法的一些實施方案中，晶型A的質量(g)與二氯甲烷的體積(mL)比可以為2:(5~15)，例如為2:(5~10)，如為2:10。

本發明還提供一種藥物組合物，其包含前述式(I)所示化合物或其前藥的酸加成鹽，或前述酸加成鹽的結晶形式，以及藥學上可接受的輔料。

本發明還提供一種藥物組合物，其包含前述結晶形式的式(I)所示化合物或其前藥的D-葡萄糖醛酸鹽，以及藥學上可接受的輔料。

本發明還提供一種藥物組合物，其包含所述式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽，以及藥學上可接受的輔料。

較佳地，式(II)所示化合物的D-葡萄糖醛酸鹽含有50重量%以上的結晶形式的式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽。

本發明進一步提供一種藥物組合物，其包含式(II)化合物D-葡萄糖醛酸鹽的晶型A、C、D、E、F中的一種、兩種或任意的組合，以及藥學上可接受的輔料。

本發明的藥物組合物的一些實施方案中，所述藥物組合物可以是製劑。具體地，所述製劑可經由口服、腸胃外、黏膜、鼻、局部或舌下給予，例如製劑可以為口服製劑，如片劑或膠囊。

本發明的藥物組合物的一些實施方案中，所述藥物組合物中的活性成分，包括式(I)所示化合物或其前藥的酸加成鹽、前述的結晶形式和/或式(II)所示化合物的D-葡萄糖醛酸鹽的晶型A、C、D、E和/或F的含量為治療或預防有效量，具體可以是每天約0.10 mg-約150 mg，如每天約5 mg-約50 mg。

本發明還提供所述式(I)化合物或其前藥的酸加成鹽，前述的結晶形式以及前述的藥物組合物在製備藥物中的用途。

本發明還提供所述結晶形式的式(I)所示化合物或其前藥的D-葡萄糖醛酸鹽、其結晶形式以及包含其中至少一種的藥物組合物在製備藥物中的用途。

本發明還提供式(II)化合物所示的D-葡萄糖醛酸鹽以及包含其的藥物組合物在製備藥物中的用途。

本發明進一步提供式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽的晶體形式，如晶型A、C、D、E或F以及包含其中的至少一種的藥物組合物在製備藥物中的用途。

較佳地，所述藥物可用於預防和/或治療SGLT-1或SGLT-2介導的疾病或病症，例如高血糖症相關疾病、葡萄糖耐量異常(IGT)、空腹血糖異常(IFG)或代謝症候群等疾病或病症。

例如，所述高血糖症相關疾病可以為糖尿病，如1型糖尿病或2型糖尿病。

本發明還提供了前述的酸加成鹽，前述的結晶形式，或前述的藥物組合物在預防和/或治療疾病或病症中的用途。較佳地，前述的酸加成鹽為結晶形式的式(I)所示化合物或其前藥的D-葡萄糖醛酸鹽、式(II)所示化合物的D-葡萄糖醛酸鹽或其晶型A、C、D、E或F。

所述疾病或病症可以是上述SGLT-1或SGLT-2介導的疾病或病症。

本發明還提供了一種預防和/或治療疾病或病症的方法，其包括向有需要的患者施用治療有效量的前述的酸加成鹽，前述的結晶形式，或前述的藥物組合物；所述疾病或病症可以是上述SGLT-1或SGLT-2介導的疾病或病症。

[術語定義和說明]

除非另有定義，否則本文所有科技術語具有的涵義與所屬領域技術人員通常理解的涵義相同。除非另有說明，本文引用的所有專利、專利申請、公開材料的全文經由引用方式整體併入本文。

本發明說明書和申請專利範圍記載的數值範圍，當該數值範圍被理解為“整數”時，應當理解為記載了該範圍的兩個端點以及該範圍內的每一個整數。例如，“1~10的整數”應當理解為記載了1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一個整數。當該數值範圍被理解為“數”時，應當理解為記載了該範圍的兩個端點以及該範圍內的每一個整數以及該範圍內的每一個小數。例如，“1~10的數”應當被理解為不僅記載了1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一個整數，還至少記載了其中每一個整數分別與0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。

術語“C_1-8 烷基”應理解為表示具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的直鏈或支鏈飽和一價烴基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它們的異構體。特別地，所述烷基具有1、2、3、4、5、6個碳原子(“C_1-6 烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基，更特別地，所述烷基具有1、2或3個碳原子(“C_1-3 烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。

術語“C_6-20 芳基”應理解為表示具有6~20個碳原子的一價或二價芳香性的單環、雙環或三環烴環，較佳“C_6-14 芳基”。術語“C_6-14 芳基”應理解為較佳表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子的一價或二價芳香性的單環、雙環或三環烴環，特別是具有6個碳原子的環(“C₆ 芳基”)，例如苯基；或聯苯基，或者是具有9個碳原子的環(“C₉ 芳基”)，例如茚滿基或茚基，或者是具有10個碳原子的環(“C₁₀ 芳基”)，例如四氫化萘基、二氫萘基或萘基，或者是具有13個碳原子的環(“C₁₃ 芳基”)，例如芴基，或者是具有14個碳原子的環(“C₁₄ 芳基”)，例如蒽基。

術語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘等。

術語“化合物或其前藥的酸加成鹽”意指所述化合物的酸加成鹽或其前藥的酸加成鹽。

術語“晶型”是本發明化合物存在的固體物質狀態。應當理解，物質由無定型態向定型態轉變時，其物質分子將由相對無序的排列狀態逐漸轉變為相對有序的排列狀態。為此，本發明所述的術語“晶型”應被理解為物質分子具有有序或相對有序的固體物質狀態，例如包括本發明記載的各多晶型物。

本發明所述的結晶形式的式(II)化合物或其前藥的D-葡萄糖醛酸鹽可以為式(II)化合物或其前藥的D-葡萄糖醛酸鹽的溶劑合物。所述溶劑合物可以是所述化合物或其前藥的D-葡萄糖醛酸鹽與醇類溶劑、酮類溶劑、醚類溶劑等中的一種、兩種或更多種形成的溶劑合物。例如，所述醇類溶劑可以選自甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、戊醇、癸醇、正十二醇、環戊醇、環己醇、苯甲醇、苯乙醇；所述酮類溶劑可以選自丙酮、丁酮、甲基異丙酮、甲基環己酮、環己酮、甲基異丁基酮；所述醚類溶劑可以選自乙醚、甲基乙基醚、甲基第三丁基醚、二丙醚、二丁醚、1,4-二氧六環、四氫呋喃。

本發明所述的藥物組合物中可用的“藥學上可接受的輔料”可以是藥物製劑領域中任何常規的輔料，特定輔料的選擇將取決於用於治療特定患者的給藥方式或疾病類型和狀態。用於特定給藥模式的合適藥物組合物的製備方法完全在藥物領域技術人員的知識範圍內。例如，可以作為藥學上可接受的輔料包括藥學領域常規的溶劑、稀釋劑、分散劑、助懸劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑、乳化劑、黏合劑、潤滑劑、穩定劑、水合劑、乳化加速劑、緩衝劑、吸收劑、著色劑、離子交換劑、脫模劑、塗布劑、矯味劑、和抗氧化劑等。必要時，還可以在藥物組合物中加入香味劑、防腐劑和甜味劑等。

本發明所述的“治療或預防有效量”是指當給藥到患者時至少能夠預防或減輕患者病症的症狀的前述的酸加成鹽，前述的結晶形式等活性成分的量。包含“治療或預防有效量”的實際量會根據多種情況而變化，多種情況包括但不限於所治療的特定病症、病症的嚴重程度、患者的體格和健康狀況以及給藥途徑。熟練的醫療從業者可容易地使用醫療領域中已知的方法確定合適的量。

[有益效果]

本發明的發明人經由實驗得到大量式(I)化合物的酸加成鹽，並且，在本發明對眾多酸加成鹽的研究中意外地發現，式(II)化合物的D-葡萄糖醛酸鹽在可結晶性、後續純化、穩定性、製劑成藥性或質量控制等方面尤其具有顯著的優勢，適合用於改善此類藥物的製劑成藥性、純度和質量控制等方面，並且適合用於改善此類藥物的規模化製程開發。在先前技術的藥物中，尚未如本發明所發現的，式(II)化合物或與其類似的結構能夠與D-葡萄糖醛酸形成具有上述優於其他鹽型化合物特性的獨特鹽型。不希望拘囿於理論，發明人認為，這可能是由於D-葡萄糖醛酸與式(II)化合物獨特的微觀化學結構能夠獲得更穩定和更易於從常規溶劑中析出的固態產品，為此特別適合在控制符合期望的成本、應用溫和的反應條件的前提下，克服先前技術的缺陷，並應用於藥物成藥特性及規模化的製程開發，取得良好的收率和純度。

下文將結合示例性的實施例，對本發明的技術方案進一步詳細說明。應當理解，下列實施例僅為示例性地說明和解釋本發明，而不應被解釋為對本發明保護範圍的限制。基於本發明上述內容所實現的技術均涵蓋在本發明旨在保護的範圍內。

除非另有說明，以下實施例中使用的原料和試劑均為市售商品，或者可以經由已知方法製備。

[儀器及測試方法]

XRPD圖譜在PANalytacal XPERT-3和Bruker D2 X-射線粉末繞射分析儀上採集，X射線：Cu，Kα，Kα1 (Å): 1.540598；Kα2 (Å): 1.544426；Kα2/Kα1強度比例：0.50；掃描範圍：3°~40°。

TGA和DSC圖譜分別在TA Q500/5000熱重分析儀和TAQ200/2000差示掃描量熱儀上採集。

製備例1 式(II)所示化合物的製備

根據中國發明專利申請CN201480054233.8中實施例1b記載的方法，製備得到式(II)所示化合物，X射線粉末繞射圖顯示為無定型產物，經檢測其純度為97.12%。除非另有說明，將本製備例得到的無定型產物用作下列實施例中作為原料的式(II)所示化合物。

實施例1 式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽的製備

稱取約250 mg式(II)化合物及1.1當量的D-葡萄糖醛酸(莫耳比為1:1.1)，加入10 mL丙酮中，在約50-60^o C下攪拌，反應完畢後過濾，乾燥，得到式(II)所示化合物的D-葡萄糖醛酸鹽，其質譜數據為MS(m/z)：750.5(M+H)；MS(m/z)：193.1(葡萄糖醛酸-H)。經分析，得到的化合物為式(II)化合物的D-葡萄糖醛酸鹽。

實施例2 式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽晶型A的製備

於50mL單口瓶中，依次加入式(II)所示化合物(3g)、D-葡萄糖醛酸(0.78g)、30mL四氫呋喃(含水5%，質量百分數)，室溫攪拌24h。過濾，固體用四氫呋喃10mL淋洗，35~40℃，真空乾燥2~3h，稱重得4g(水分0.15%，THF 5.81% )，其X射線粉末繞射圖如圖1所示，確認為晶型A。

實施例3 式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽晶型A的製備

稱取式(II)所示化合物(250.1mg)和D-葡萄糖醛酸(66.3mg)，加至5mL玻璃瓶中。加入2mL四氫呋喃/水 (v:v，19:1)，並以1000轉/分的速度攪拌7天。離心分離固體，室溫真空乾燥2小時。X射線粉末繞射確認為晶型A。

實施例4 式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽晶型C的製備

稱取100 mg實施例2製備的晶型A，加至2 mL玻璃瓶中，加入0.5 mL異丙醇，懸浮攪拌過夜。離心分離固體，室溫真空乾燥2小時。根據圖5所示的X射線粉末繞射確認為晶型C。

實施例5 式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽晶型D的製備

稱取1.5g晶型A 樣品，加入丁酮15ml，室溫打漿4~5h，過濾，35~40℃，真空乾燥2~3h。根據圖3所示的X射線粉末繞射確認為晶型D。

實施例6 式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽晶型D的製備

稱取100mg實施例2製備的晶型A，加至2mL玻璃瓶中，加入0.5mL丁酮，懸浮攪拌過夜。離心分離固體，室溫真空乾燥2小時。根據X射線粉末繞射確認為晶型D。

實施例7式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽晶型D的製備

稱取100 mg實施例2製備的晶型A ，加至2 mL玻璃瓶中，加入0.5 mL 1,4-二氧六環，懸浮攪拌過夜。離心分離固體，室溫真空乾燥2小時。根據X射線粉末繞射確認為晶型D。

實施例8 式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽晶型E的製備

稱取100 mg實施例2製備的晶型A，加至2 mL玻璃瓶中，加入0.5 mL甲苯，懸浮攪拌過夜。離心分離固體，室溫真空乾燥2小時。根據圖5所示的X射線粉末繞射確認為晶型E。

實施例9 式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽晶型F的製備

稱取100 mg實施例2製備的晶型A，加至2 mL玻璃瓶中，加入0.5 mL二氯甲烷，懸浮攪拌過夜。離心分離固體，室溫真空乾燥2小時。根據圖5所示的X射線粉末繞射確認為晶型F。

實施例10 式(II)所示化合物其他鹽型的製備

富馬酸鹽的製備：稱取150.5毫克式(II)所示化合物和23.7毫克富馬酸至5毫升玻璃瓶中；加入3毫升丙酮，並以750轉/分的速度攪拌3天，離心分離固體，室溫真空乾燥2小時。

龍膽酸鹽的製備：稱取150.8毫克式(II)所示化合物和31.7毫克龍膽酸至5毫升玻璃瓶中；加入2毫升乙醇，並以750轉/分的速度攪拌3天；離心分離固體，室溫真空乾燥2小時。

以類似的方法分別製備了式(II)化合物的鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、乳酸、馬來酸、琥珀酸、L-蘋果酸、己二酸、L-酒石酸、馬尿酸、檸檬酸、黏酸、抗壞血酸、苯甲酸、煙酸、乙二磺酸、草酸、丙二酸、對甲苯磺酸、2-羥基乙磺酸等酸加成鹽。

實施例11 式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽的晶型A及其他鹽的穩定性實驗

在25℃、60%RH(相對濕度)、敞口的條件下放置7天後，實施例2得到的晶型A的相對純度和性質均未發生改變，表現出良好的穩定性，但式(II)所示化合物的鹽酸鹽發生降解，相對純度下降至96.8%(相對純度的計算方法為7天時的純度/0天時的純度*100%)。

在80℃、閉口條件下放置7天後，實施例2得到的晶型A的相對純度和性質均未發生改變，表現出良好的穩定性，但式(II)所示化合物的鹽酸鹽發生降解，相對純度下降至97.9%；馬來酸鹽和檸檬酸鹽發生降解，相對純度均下降至98.5%。此外，在相同條件下測試了式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽的晶型D、E和F的穩定性，結果表明三種晶型的穩定性良好。以上實驗表明，式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽更有利於製備穩定的晶型，所得晶型穩定性優於其他鹽型。

實施例12有關物質含量測試

色譜條件：

其中，16.86min處為式(II)所示化合物的保留時間。

從上表結果可以看出，由式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽製備得到的晶型A純度相對於式(II)所示化合物有顯著提高，表明式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽相對於式(II)化合物在純度及質量控制等方面具有明顯優勢。

實施例13 式(II)所示化合物的可結晶性實驗

a. 反溶劑添加法

稱取約15 mg/份式(II)所示化合物於5 mL小瓶內，用一定量的溶劑溶解後，向該澄清溶液中逐滴加入反溶劑，邊滴加邊攪拌至有固體析出，結果如下表所示，X射線粉末繞射未發現新晶型。

b. 溶劑揮發法

稱量約10mg/份式(II)所示化合物至1.5mL小瓶中，分別加入0.2-1.0mL溶劑，配製成澄清溶液，對未溶清樣品進行過濾，隨後置於室溫下用封口膜密封，刺4個小孔後放置自然揮發，收集所得固體並進行X射線粉末繞射測試，結果如下表所示，緩慢揮發結晶試驗均得到膠狀物。

c. 緩慢降溫法

稱取約10mg/份式(II)所示化合物於1.5mL小瓶中，加入0.2-0.6mL溶劑，在50℃下攪拌2小時後過濾，將所得濾液以0.1℃/分鐘速度從50℃降溫至5℃並在5℃恆溫，收集析出的固體並進行X射線粉末繞射測試，結果如下表所示，緩慢降溫試驗未得到新晶型。

d. 懸浮攪拌法

稱量約10mg/份式(II)所示化合物至1.5mL玻璃小瓶中，分別加入0.2mL溶劑，得到的懸浮液分別置於室溫和50℃下攪拌約9天後，離心收集固體並進行X射線粉末繞射測試，結果如下表所示，所有懸浮攪拌試驗未得到新晶型。

e. 氣固滲透法

稱取約15mg/份式(II)所示化合物於3mL小瓶中，另取20mL小瓶並向其中加入約3mL溶劑，將3mL小瓶敞口置於20mL小瓶中，密封後室溫下靜置7天，若收集固體並進行X射線粉末繞射測試，結果如下表所示，氣固滲透試驗中未得到新晶型。

f. 氣液滲透法

稱取約15mg/份式(II)所示化合物溶於一定量的正溶劑中，置於3mL小瓶中，另取20mL的小瓶並向其中加入約3mL的反溶劑，將3mL小瓶敞口置於20mL小瓶中，密封並於室溫下靜置。當觀察到有固體析出時，則取出固體進行X射線粉末繞射測試，結果如下表所示，氣液滲透試驗中未得到新晶型。

g. 濕度誘導法

稱取約10mg/份式(II)所示化合物於3mL小瓶中，使用封口膜蓋住小瓶並在上面扎4個小孔，置於固定濕度的乾燥器中放置9天，收集固體並進行X射線粉末繞射測試，結果如下表所示，濕度誘導析晶試驗中未得到新晶型。

h. 溫度循環法

稱取約15mg/份式(II)所示化合物於3mL小瓶中，加入0.2-1.0mL溶劑，在50℃下攪拌2小時後過濾，將所得濾液以0.1℃/分鐘速度從50℃降溫至5℃並在10分鐘內重新升溫至50℃，循環3次後在5℃恆溫，收集析出的固體並進行X射線粉末繞射測試，結果如下表所示，溫度循環試驗未得到新晶型。

以上結果表明，經由眾多實驗，仍無法獲得式(II)所示化合物的晶體形式。

實施例14 式(II)化合物其他鹽型的可結晶性實驗

選擇鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、L-蘋果酸、己二酸、L-酒石酸、馬尿酸、檸檬酸、黏酸、抗壞血酸、苯甲酸、龍膽酸、煙酸、乙二磺酸、草酸、丙二酸、對甲苯磺酸、2-羥基乙磺酸等，與式(II)化合物反應製備相應的酸加成鹽，隨後以上述實施例的條件進行篩選。但經X-射線粉末繞射表徵，全部受試鹽型均未能得到結晶形式的化合物，產品主要為膠狀物，均未獲得晶體。

以上，對本發明的實施方式進行了說明。但是，本發明不限定於上述實施方式。凡在本發明的精神和原則之內，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。

無。

為了更清楚地說明本發明實施例和先前技術的技術方案，下面對實施例和先前技術中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的圖式僅僅是本發明的一些實施例，對於本領域普通技術人員來講，在不付出創造性勞動的前提下，還可以根據這些圖式獲得其他的圖式。

圖1 為式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽的晶型A的X射線粉末繞射圖。

圖2 為式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽的晶型A的熱失重分析和示差掃描量熱圖。

圖3為式(II)所示化合物的D-葡萄糖醛酸鹽晶型D的X射線粉末繞射圖。

圖4為式(II)所示化合物的D-葡萄糖醛酸鹽晶型D的熱失重分析和示差掃描量熱圖。

圖5為式(II)化合物的D-葡萄糖醛酸鹽晶型C、D、E和F的X射線粉末繞射圖。

Claims

一種酸加成鹽，其為下式(I)所示化合物的酸加成鹽：
其中，R₁、R₂、R₆彼此相同或不同，獨立地選自未經取代或任選被一個或多個R_a取代的C_1-8烷基；R₃、R₅彼此相同或不同，獨立地選自未經取代或任選被一個或多個R_b取代的-(CH₂)_n-；R₄選自未經取代或任選被一個或多個R_c取代的C_6-20芳基；R_a、R_b、R_c彼此相同或不同，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、硝基或氨基；n選自1~8的整數；所述酸加成鹽為D-葡萄糖醛酸鹽。
如請求項1所述之酸加成鹽，其中，R₁選自-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂Cl、-CH₂F、-CH₂OH或-CH₂SH；R₂選自-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂CH₂CH₃；R₃選自-CH₂-、-(CH₂)₂-或-(CH₂)₃-；R₄為Ph-；R₅選自-CH₂-、-(CH₂)₂-或-(CH₂)₃-；R₆選自-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、 -CH(CH₃)CH₂CH₃或-CH₂CH(CH₃)₂。
如請求項1所述之酸加成鹽，其中，所述酸加成鹽中，式(I)所示化合物與D-葡萄糖醛酸的莫耳比為1：1。
如請求項1所述之酸加成鹽，其中，式(I)所示化合物具有下式(II)所示的結構：
一種請求項1至4中任一項所述之酸加成鹽的製備方法，包括將式(I)所示化合物與D-葡萄糖醛酸反應之步驟。
如請求項5所述之酸加成鹽的製備方法，其中，所述反應在溶劑的存在下進行；所述溶劑選自醇類溶劑、酮類溶劑、醚類溶劑及酯類溶劑中的一種或其任意組合；所述醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、戊醇、癸醇、正十二醇、環戊醇、環己醇、苯甲醇及苯乙醇中的一種或其任意組合；所述酮類溶劑選自丙酮、丁酮、甲基異丙酮、甲基環己酮、環己酮及甲基異丁基酮中的一種或其任意組合；所述醚類溶劑選自乙醚、甲基乙基醚、甲基第三丁基醚、二丙醚、二丁醚、1,4-二氧六環及四氫呋喃中的一種或其任意組合；所述酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸己酯、乙酸甲酯及乙酸異丙酯中的一種或其任意組合。
如請求項5或6所述之酸加成鹽的製備方法，其中，所述式(I)所示化合物與所述D-葡萄糖醛酸的莫耳比小於等於1：1。
如請求項5或6所述之酸加成鹽的製備方法，其中，所述反應在0-30℃下進行。
一種請求項1至4中任一項所述之酸加成鹽的結晶形式，其中，所述結晶形式選自下列中的一種或多種：(1)、式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽的晶型A，其在以2θ角度表示的X射線粉末繞射圖中，在4.3±0.2°、9.2±0.2°、12.7±0.2°、13.9±0.2°、16.9±0.2°和21.9±0.2°中的一處或多處有特徵峰，其中式(II)所示化合物具有請求項2所述的定義；(2)、式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽的晶型D，其在以2θ角度表示的X射線粉末繞射圖中，在8.5±0.2°、11.8±0.2°、18.6±0.2°和21.5±0.2°中的一處或多處有特徵峰；(3)、式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽的晶型C，其具有基本如圖5中晶型C譜線所示的X射線粉末繞射圖；(4)、式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽的晶型E，其具有基本如圖5中晶型E譜線所示的X射線粉末繞射圖；(5)、式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽的晶型F，其具有基本如圖5中晶型F譜線所示的X射線粉末繞射圖。
如請求項9所述之結晶形式，其中，所述晶型A具有基本如圖1所示的X射線粉末繞射圖，所述晶型D具有基本如圖3所示的X射線粉末繞射圖。
一種請求項9或10所述之結晶形式的製備方法，其中，(1)、當所述結晶形式包括晶型A時，所述製備方法包括將式(II)所示化合物與D-葡萄糖醛酸在四氫呋喃和水的混合溶劑中反應，反應結束後乾燥得到晶型A；(2)、當所述結晶形式包括晶型D時，所述製備方法包括將式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽的晶型A在丁酮、1,4-二氧六環或其混合物中攪拌，分離固體，乾燥得晶型D；(3)、當所述結晶形式包括晶型C時，所述製備方法包括將式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽的晶型A在異丙醇中懸浮攪拌，分離固體，乾燥得到晶型C；(4)、當所述結晶形式包括晶型E時，所述製備方法包括將式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽的晶型A在甲苯中懸浮攪拌，分離固體，乾燥得到晶型E；(5)、當所述結晶形式包括晶型F時，所述製備方法包括將式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽的晶型A在二氯甲烷中懸浮攪拌，分離固體，乾燥得到晶型F。
如請求項11所述之結晶形式的製備方法，其中，(1)、當所述結晶形式包括晶型A時，將式(II)所示化合物與D-葡萄糖醛酸在四氫呋喃和水的混合溶劑中，攪拌，分離固體，乾燥得到晶型A，所述分離為離心分離，式(II)所示化合物的質量(g)與所述混合溶劑的體積(mL)比為1.25：(5~20)，所述四氫呋喃和水的體積比為19：(0.5~1.5)；(2)、當所述結晶形式包括晶型D時，所述分離為離心分離，將式(II)所示化合物D-葡萄糖醛酸鹽的晶型A在丁酮、1,4-二氧六環或其混合物中懸浮攪拌過夜，所述晶型A的質量(g)與丁酮、1,4-二氧六環或其混合物的總體積(mL)比為2：(5~15)；(3)、當所述結晶形式包括晶型C時，所述乾燥為真空乾燥2小時以上，所述分離為離心分離，所述晶型A的質量(g)與異丙醇的體積(mL)比為2：(5~15)；(4)、當所述結晶形式包括晶型E時，所述乾燥為真空乾燥2小時以上，所述分離為離心分離，所述晶型A的質量(g)與甲苯的體積(mL)比為2：(5~15)；(5)、當所述結晶形式包括晶型F時，所述乾燥為真空乾燥2小時以上，所述分離為離心分離，所述晶型A的質量(g)與二氯甲烷的體積(mL)比為2：(5~15)。
一種藥物組合物，其包含請求項1至4中任一項所述之酸加成鹽；和/或請求項9或10所述之結晶形式；以及藥學上可接受的輔料。
如請求項13所述之藥物組合物，其中，所述藥物組合物為製劑，所述製劑可經由口服、腸胃外、黏膜、鼻、局部或舌下給予。
一種請求項1至4中任一項所述之酸加成鹽、請求項9或10所述之結晶形式、或請求項13或14所述之藥物組合物在製備用於預防和/或治療SGLT-1和/或SGLT-2介導的疾病或病症的藥物的用途。
如請求項15所述之用途，其中，所述SGLT-1和/或SGLT-2介導的疾病或病症包括高血糖症相關疾病、葡萄糖耐量異常(IGT)、空腹血糖異常(IFG)或代謝症候群。
如請求項16所述之用途，其中，所述高血糖症相關疾病為糖尿病，所述糖尿病包括1型糖尿病或2型糖尿病。