JP2009196984A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
4−クロロ−3−(4−シクロプロピルフェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;
4−フルオロ−3−(4−シクロプロピルフェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;
4−クロロ−6−フルオロ−3−(4−シクロプロピルフェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;または
4、6−ジフルオロ−3−(4−シクロプロピルフェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;
または、その薬理学的に許容し得る塩である。
で示される化合物から水酸基の保護基を除去し、要すれば薬理学的に許容しうる塩とすることにより製造することができる。
酸処理の場合は、適当な溶媒中(例えば、メタノール、エタノールなど)、酸(例えば、塩酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など)で処理すればよい。
まず、式(V)で示される化合物をホルミル化して、式(IV)で示される化合物を製造する。
(工程1)まず、式(IX)で示される化合物とD−グルコースを、適当な溶媒中(例えば、メタノール、エタノールなど)、触媒(例えば、塩化アンモニウム、酢酸など)の存在もしくは非存在下に縮合させることにより、式(VIII)で示される化合物を製造する。
(工程2)次に、式(VIII)の化合物を、適当な溶媒中(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタンなど)、室温又は冷却下に酸化剤(2,3−ジクロロ−5、6−ジシアノ−1、4−ベンゾキノンなど)で処理することにより、式(VI)で示される化合物を製造する。
(工程3)そして常法により式(VI)で示される化合物の水酸基を保護することにより、式(V)で示される化合物を製造することができる。
まず、式(XIII)で示される化合物を、適当な溶媒中(メタノール、エタノール、トルエンなど)、酸(たとえば、塩化亜鉛、塩酸、ポリリン酸、トリフルオロ酢酸など)の存在下、加熱して環化することにより、式(XII)で示される化合物を製造する。
で示される化合物と、適当な溶媒中(アセトニトリル、メタノール、エタノール、水)、室温又は加熱下に、酸(塩酸、酢酸など)の存在下、CH3COCO2R4(ただし、R4は前記と同一意味を有する)と反応させることにより製造するか、あるいは、式(XV)
で示される化合物を、適当な溶媒中(水、メタノール、エタノール)、室温又は冷却下、酸(例えば、塩酸など)の存在下に亜硝酸ナトリウムで処理して、対応するジアゾニウム塩化合物を製した後、適当な溶媒中(例えば、メタノール、エタノール、水)、室温又は冷却下に、塩基(酢酸ナトリウム、水酸化カリウムなど)の存在下でCH3COCH(CH3)CO2R4(ただし、R4は前記と同一意味を有する)と反応させることにより製造することができる。
3−(4−シクロプロピルフェニルメチル)−4−フルオロ−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール
(1)4−フルオロインドリン(185 mg)、D−グルコース(267 mg)及び水(0.74 ml)−エタノール(9 ml)の混合物をアルゴン雰囲気下24時間還流した。溶媒を留去して粗体の4−フルオロ−1−(β−D−グルコピラノシル)インドリンを得た。この化合物は精製せずに次の工程に用いた。
4−クロロ−3−(4−シクロプロピルフェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール
(1)4−クロロインドリン(2.88 g)とD−グルコース(3.38 g)のエタノール(150 ml)-水(10 ml)混合物をアルゴン雰囲気下で終夜還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0−88:12)で精製して、4−クロロ−1−(β−D−グルコピラノシル)インドリン(3.35 g)を得た。APCI−Mass m/Z 316/318(M+H)。
3−(4−シクロプロピルフェニルメチル)−4,6−ジフルオロ−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール
題記化合物を、4,6−ジフルオロインドリンを用いて、製造例1と同様に処理することにより製造した。APCI−Mass m/Z 463(M+NH4)。
4−クロロ−3−(4−シクロプロピルフェニルメチル)−6−フルオロ−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール
題記化合物を、4−クロロ−6−フルオロインドリンから、製造例1と同様にして処理することにより製造した。APCI−Mass m/Z 479/481(M+NH4)。
水素化ホウ素ナトリウム(560 mg)のジエチルエーテル(6 ml)懸濁液に塩化亜鉛(1.0 Mジエチルエーテル溶液、7.4 ml)を滴下した。混合物をアルゴン雰囲気下室温で1日攪拌し、4−フルオロインドール(500 mg)のジエチルエーテル(5 ml)溶液を加えた。アルゴン雰囲気下、室温で12日間攪拌した後、冷0.5N塩酸(30 ml)を0℃で加えた。その後、混合物を2N水酸化ナトリウム水溶液を0℃で加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0−80:20)で精製して、標記化合物(351 mg)を得た。APCI−Mass m/Z 138(M+H)。
4−クロロインドール(3.15 g)、トリエチルシラン(8.30 ml)及びトリフルオロ酢酸(32 ml)の混合物を50℃で30分間攪拌し、その後混合物を減圧下濃縮した。残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0−80:20)で精製して、標記化合物(2.89 g)を得た。APCI−Mass m/Z 154/156(M+H)。
(1)3,5−ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(5.0 g)、ピルビン酸エチル(4.6 ml)およびエタノール(25 ml)混合物を1時間還流し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンで粉末化して、2−(3,5−ジフルオロフェニルヒドラジノ)プロピオン酸エチル(4.65g)を得た。融点:139−141℃.APCI−Mass m/Z 243(M+H)。
(1)3−クロロ−5−フルオロアニリン(8.0 g)の6N塩酸(28 ml)懸濁液に、亜硝酸ナトリウム(4.17 g)の水(5.2 ml)溶液を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間攪拌したのち、水酸化カリウム(17.0 g)、酢酸ナトリウム(17.0 g)、2−メチルアセト酢酸エチル(8.72 g)、水(80 ml)及びエタノール(64 ml)の混合物に0℃で加えた。同温で2時間攪拌後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下留去した。残渣を水と酢酸エチルに溶解し、不溶物を濾去した。有機相を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンで粉末化して、2−(3−クロロ−5−フルオロフェニルヒドラジノ)プロピオン酸エチル(4.0g)を得た。APCI−Mass m/Z 259/261(M+H)。
1.ヒトSGLT2阻害作用確認試験
(1)試験化合物
前記製造例記載化合物を用いた。
24穴プレートに、ヒトSGLT2安定発現CHOK1細胞を40×104個/穴で播種した。10%ウシ胎児血清、50IU/mlペニシリン、50μg/mlストレプトマイシン、400μg/mlゲネチシン(Geneticin)を含むHam's F−12培地中で、37℃、5%CO2存在下2日間培養した後、メチル−α−D−グルコピラノシド(α−MG)取り込み実験に供した。培地を除去し、緩衝液(137 mM塩化ナトリウム、5 mM塩化カリウム、1 mM塩化カルシウム、1 mM塩化マグネシウム、50 mM 2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]エタンスルホン酸、20 mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンを含む緩衝液、pH7.4)で1回洗浄後、試験化合物を含む緩衝液を1穴あたり250μl加えた。試験化合物は、ジメチルスルフォキシド(DMSO)に溶解し、緩衝液に添加した(DMSOの終濃度0.5%)。また、対照用として、DMSOのみを含む緩衝液を、SGLT非特異的な取り込み量測定用として、SGLT阻害物質フロリジン(終濃度100μM)を含む緩衝液を、それぞれ同様に調製し、同じく1穴あたり250μlずつ添加した。37℃で10分間静置後、α−MGと(U−14C)−α−MG(α−MGの終濃度0.5mM)を含む緩衝液を、1穴あたり50μlずつ加え、さらに37℃で2時間静置した。次に、細胞に添加した緩衝液を全て除去し、氷冷したリン酸緩衝液を1穴あたり400μlずつ加え、直ちに除去した。この洗浄操作を、さらに2回繰り返し行った。その後、0.3NNaOHを1穴あたり300μlずつ加え、細胞を可溶化し、可溶化液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。結果は、蛋白濃度で補正した。対照の取り込みからSGLT非特異的な取り込みを差し引いた値を100%とし、各試験化合物がそれを50%阻害する濃度(IC50値)を、プロビット法(ロジスティックモデル)によって求めた。
結果は下表のとおりである。
(1)被験化合物
前記製造例記載化合物を用いた。
(2)実験方法
6週齢の雄性SDラットを2日間代謝ケージで予備飼育後、実験に用いた。被験化合物(30 mg/kg)は、0.2% Tween80を含む0.2%カルボキシメチルセルロース(CMC)溶液に懸濁し、10 ml/kg宛経口投与した。対照群には、溶媒(0.2% Tween80を含む0.2% CMC溶液)のみを経口投与した。1群あたりの匹数は3匹とした。投与直後から代謝ケージにて24時間尿を採集し、グルコース脱水素酵素法にて、尿中のグルコース濃度を測定した。尿量と尿中グルコース濃度から、1日あたりの尿糖排泄量を算出した。
(3)結果
結果は下表のとおりである。なお、1日あたりの尿糖排泄量(mg)は、下式で定義されるA、BまたはCで表した。
A≧2400 mg;2400 mg>B≧2000 mg;2000 mg>C
Claims (7)
- R2が水素である、請求項1記載の医薬組成物。
- R1がフッ素でR2が水素であるか、R1が塩素でR2が水素であるか、またはR1とR2が共にフッ素である、請求項1記載の医薬組成物。
- 有効成分が、
4−クロロ−3−(4−シクロプロピルフェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;
4−フルオロ−3−(4−シクロプロピルフェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;
4−クロロ−6−フルオロ−3−(4−シクロプロピルフェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;および
4、6−ジフルオロ−3−(4−シクロプロピルフェニルメチル)−1−(β−D−グルコピラノシル)インドール;
から選ばれる化合物、またはその薬理学的に許容し得る塩である、請求項1記載の医薬組成物。 - 血糖降下剤である、請求項1記載の医薬組成物。
- 糖尿病、糖尿病合併症、遅延創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、高脂肪酸血症、高グリセロール血症、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、X症候群、メタボリック症候群、アテローム硬化症、過血糖あるいは高血圧症の予防または治療剤である、請求項1記載の医薬組成物。
- 糖尿病、糖尿病合併症、または肥満症の予防または治療剤である請求項1記載の医薬組成物。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2006080577A1 (en) * | 2005-01-31 | 2006-08-03 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Indole derivatives |
JP2011509922A (ja) * | 2008-01-17 | 2011-03-31 | 田辺三菱製薬株式会社 | Sglt阻害剤及びdpp4阻害剤からなる併用療法 |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014516038A (ja) * | 2011-05-20 | 2014-07-07 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Sglt−2の阻害物質として有用な化合物の調製プロセス |
JP2014516039A (ja) * | 2011-05-20 | 2014-07-07 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Sglt−2の阻害物質として有用な化合物の製造方法 |
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