TWI426914B - Pyrazole derivatives of monoclonal esters - Google Patents

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Description

吡唑衍生物之單泌酯酸鹽
本發明係關於表現人體SGLT1活性抑制作用，可有效作為因糖尿病、耐糖能力異常、空腹時血糖異常、糖尿病合併症、肥胖症等高血糖症所引起之疾病與半乳糖血症等之血中半乳糖值上昇所致之疾病的預防與治療藥，以下式所示之化合物：
[化1]
(化學名：雙[3-(3-{4-[3-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-5-異丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基胺基)-2,2-二甲基丙醯胺]‧單泌酯酸鹽；以下有時簡稱為「單泌酯酸鹽」)。
雖已揭示有表現人體SGLT1活性抑制作用，可有效作為因糖尿病、耐糖能力異常、空腹時血糖異常、糖尿病合併症、肥胖症等高血糖症所引起之疾病與半乳糖血症等之血中半乳糖值上昇所致之疾病的預防與治療藥，並以下式：
[化2]
表示之化合物(游離物)(參照專利文獻1)，但有關其具體之鹽化合物則未有任何報告。
[專利文獻1]國際公開第2004/018491號說明冊
專利文獻1所記載的化合物(B)為非晶質，如於下述試驗例(保存安定性試驗)中所記載般，可發現伴隨著化合物分解的純度降低與潮解性，保存安定性差，在作為醫藥品原料藥使用時，必需改良物性。
本發明之課題在於，提供有高保存安定性，適於作為醫藥品原料藥使用之前述化合物(B)之其他形態。
本發明者等係有鑑於上述課題進行潛心研究，結果發現：由於[3-(3-{4-[3-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-5-異丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基胺基)-2,2-二甲基丙醯胺]‧單泌酯酸鹽具備有極優異之保存安定性，而且有極良好之結晶性，適合工業性生產，故為適合作為醫藥品原料藥之化合物；遂完成本發明。
亦即，本發明係關於
(1)以前述化學構造式(A)表示之化合物；
(2)前述(1)之化合物，係結晶性；
(3)前述(2)之化合物，其中，於粉末X射線繞射圖中，於繞射角(2θ(°))為7.6±0.1、8.5±0.1、10.6±0.1、12.8±0.1、及17.6±0.1處具有特徵性波峰；
(4)前述(2)之化合物，其中，於示差掃描熱量圖中，於130℃附近具有吸熱波峰；
(5)前述(2)之化合物，其中，於13 C固體NMR光譜圖中，於化學位移值(δ(ppm))為101.4±0.2、100.9±0.2、82.8±0.2、74.2±0.2、40.9±0.2、25.5±0.2、23.1±0.2、22.3±0.2處具有特徵性波峰；
(6)一種醫藥組成物，係含有前述(1)～(5)中任一項之化合物作為有效成分；
(7)上述(6)之醫藥組成物，係用於因高血糖症所引起之疾病或因血中半乳糖值上升所引起之疾病的預防或治療；
(8)一種醫藥，係組合前述(1)～(5)中任一項之化合物與磺醯脲藥及格列奈(glinide)系藥之任一者所成；
(9)前述(8)之醫藥，係組合前述(1)～(5)中任一項之化合物與格列齊特(gliclazide)及米格列奈(mitiglinide)鈣水合物之任一者所成；
(10)前述(8)或(9)之醫藥，係用於因高血糖症引起之疾病之預防或治療用；等。
本發明之單泌酯酸鹽，於長期保存中不會發生潮解，且幾乎未辨認到純度降低，保存安定性優異。又，具有極良好之結晶性，流動性優異，於例如製劑化時為容易操作之化合物。再者，由於可藉由簡便的方法精製為高純度，故適合工業性生產。
本發明之單泌酯酸鹽可藉由例如下述之方法予以製造。
亦即，例如，將可依照專利文獻1中記載之方法或依據其之方法予以製造之游離物之化合物(B)、與等量(0.5當量)或小量過剩之泌酯酸，於適當的良溶劑中混合，於加熱下溶解後，視需要加入適當的貧溶劑，使其放置冷卻或水冷下或於室溫附近析出單泌酯酸鹽，藉由將其分離精製而可製得。
作為良溶劑，只要是不會妨礙鹽形成之溶劑皆可，可使用例如：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇等之醇類。又，亦可組合二種以上之良溶劑使用。
作為可於鹽形成後適當地添加至良溶劑中之貧溶劑，可使用例如：乙酸乙酯等之羧酸酯類；庚烷、甲苯等之烴類；二異丙醚、二乙醚、第三丁基甲基醚等之醚類。又，亦可組合使用二種以上之貧溶劑。
又，於使用乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇或2-丁醇作為良溶劑之情況，單泌酯酸鹽會有以溶劑合結晶之形態析出之情形，但藉由將該溶劑合結晶於加熱下及/或減壓下乾燥，適當地將溶劑去除，亦可製造本發明之單泌酯酸鹽。
本發明之單泌酯酸鹽之精製，可將依照上述方法所製造之單泌酯酸鹽，視需要使用例如乙醇-二異丙醚混合溶劑、乙醇-二丁醇混合溶劑、甲醇-二異丙醚混合溶劑、甲醇-第三丁甲醚混合溶劑、甲醇-乙酸乙酯混合溶劑、1-丙醇等適當的再結晶溶劑進行再結晶而予以精製。
本發明之單泌酯酸鹽可有效作為因高血糖症所引起之疾病或血中半乳糖值上昇所致之疾病的預防與治療藥。
本發明中，作為因高血糖症所引起之疾病可舉例如：糖尿病、耐糖能力異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症、肥胖症、高胰島素血症、高脂血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、脂肪代謝異常、粥化性動脈硬化症、高血壓、淤血性心臟衰竭、浮腫、高尿酸血症、痛風等。又，作為因血中半乳糖值之上昇所引起之疾病，舉出半乳糖血症等。
本發明之醫藥組成物可藉由適當地混合單泌酯酸鹽與賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、稀釋劑、緩衝劑、等張化劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、溶解輔助劑等之作為醫藥品添加物所慣用的製劑載體而製造。
在使用本發明之醫藥組成物於實際治療之情況，配合用法可使用各種劑型。作為此等劑型，可舉例如：散劑、顆粒劑、細粒劑、乾糖漿劑、錠劑、膠囊劑、注射劑等，可經口或非經口而投予。單泌酯酸鹽之投予量可依患者年齡、性別、體重、疾病及治療之程度等而適當地決定。於經口投予之情況，成人每日約0.01mg～約1000mg的範圍，於非經口投予之情況，成人每日約0.001mg～約300mg的範圍，可分1次或數次適當地投予。
又，本發明之化合物，可與磺醯脲藥(sulfonylureas)及格列奈系藥之任一者組合使用。作為磺醯脲藥，可舉出：甲苯磺丁脲(tolubutamide)、氣普珀脈( chlorpropamide)、妥拉明(tolazamide)、醋酸己脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列苯脲(glyburide、glibenclamide)、格克齊得(gliclazide)、1-丁基-3-間胺苯磺醯基脲、氨磺丁脲(carbutamide)、格列波脲(glibornuride)、格列吡(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、格列派特(glisoxepid)、格列沙脲(glybuthiazol)、格列丁唑(glybuzole)、格列己脲(glyhexamide)、格列嘧啶(glymidine)鈉鹽、格列平脲(glypinamide)、苯磺丁脲(phenbutamide)、甲磺環己脲(tolcyclamide)、格列美(glimepiride)等；作為格列奈系藥，可舉出：那格列奈(nateglinide)、米格列奈(mitiglinide)鈣水合物、瑞格列奈(repaglinide)等。又，各藥物之投予量，可依據分別之有效量，依患者之年齡、性別、體重、疾病及治療之程度等而適當地決定。
於將本發明之化合物與磺醯脲藥及格列奈系藥之任一者組合使用之情況，本發明係包含：作為單一製劑之同時投予、作為個別製劑之經由相同或不同投子路徑之同時投予，及作為個別製劑之經由相同或不同投予路徑之間隔性投予中之任一投予形態；所謂「本發明之化合物與磺醯脲藥及格列奈系藥之任一者組合所成之醫藥」，係包含以上述投予形態使用之單一製劑或個別製劑之組合之任一者。
[實施例]
針對本發明之內容以下述實施例及試驗例更詳細地進行說明，惟本發明並非限定於此等內容。
(實施例1)
雙[3-(3-{4-[3-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-5-異丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基胺基)-2,2-二甲基丙醯胺]‧單泌酯酸鹽
使3-(3-{4-[3-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-5-異丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基胺基)-2,2-二甲基丙醯胺(1.00g)與泌酯酸(0.18g)懸浮於乙醇(10mL)中，於70℃加熱攪拌5分鐘使其溶解。於70℃加入二異丙醚(5mL)，於室溫下攪拌1小時。濾取析出物後，於減壓下於50℃下進行乾燥，得到目標化合物(1.05g)。再使該化合物於乙醇(10mL)中進行加熱回流使其溶解後，加入二異丙醚(5mL)，使其冷卻至室溫，攪拌一夜。濾取析出之結晶，於減壓下於50℃下進行乾燥後，得到精製之目標化合物之結晶(0.96g)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )(δ(ppm))：1.00-1.10(12H,m),1.24(4H,s),1.40-1.50(2H,m),1.70-1.90(2H,m),2.17(2H,t,J=7.0Hz),2.26(3H,s),2.64(2H,t,J=6.5Hz),2.70-2.80(1H,m),3.00-3.20(4H,m),3.40-3.50(3H,m),3.62(1H,d,J=11.5Hz),3.93(2H,t,J=6.0Hz),4.20-4.80(1H,br),5.18(1H,d,J=8.0Hz),6.60(1H,d,J=8.0Hz),6.69(2H,s),6.82(1H,d,J=8.5Hz),7.47(1H,s)
對得到之單泌酯酸鹽之結晶，以下述條件進行粉末X射線繞射、示差掃描熱量、紅外吸收光譜、13 C固體NMR光譜之測定，得到各數據。
有關粉末X射線繞射,係用粉末X射線繞射裝置RINT2100(Rigaku(股))進行測定(測定條件：CuKα射線、管電壓40kV、管電流40mA)。
得到之繞射圖示於圖1,主要波峰之繞射角(2θ(°))及波峰之相對強度(%)示於表1。
關於示差掃描熱量，係使用示差掃描熱量分析裝置Thermo Plus DSC8230(Rigaku(股))進行測定(測定樣品量5.35mg、昇溫速度10℃/分、基準物質：氧化鋁)。得到之圖示於圖2。
吸熱波峰：129.7℃
關於紅外線吸收光譜，係使用AVATAR320(Thermo Electron(股))，藉由溴化鉀錠劑法進行測定。得到之光譜圖示於圖3。
紅外吸收波峰之特徵性波數(cm-1 )：3240、2930、1670、1560、1500、1400、1290、1250、1070
關於13 C固體NMR光譜，係將檢體填充至4mm之鋯製造旋轉子中，使用Bruker公司製Avance DRX500(旋轉速度10kHz)，藉由CP/MAS法進行測定。得到之光譜圖示於圖4。
13 C固體NMR之化學位移值(δ(ppm))：180.8、158.9、157.0、148.3、138.2、134.3、131.2、119.7、109.2、101.4、100.9、82.8、76.5、74.2、69.4、57.2、54.7、54.4、40.9、25.5、23.1、22.3
(實施例2)
雙[3-(3-{4-[3-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-5-異丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基胺基)-2,2-二甲基丙醯胺]‧單泌酯酸鹽
使3-(3-{4-[3-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-5-異丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基胺基)-2,2-二甲基丙醯胺(20.25g)與泌酯酸(3.63g)懸浮於1-丙醇(210mL)中，於65℃加熱攪拌使其溶解後再攪拌10分鐘。將容器放入水浴中冷卻，於室溫下放置一晚。濾取析出之結晶，進行於減壓下2小時、於50℃下乾燥2小時，得到目標化合物(22.9g)之結晶。與實施例1相同地進行粉末X射線繞射測定，結果，得到之結晶顯示與實施例1相同之繞射圖。
(試驗例1) 保存安定性試驗
將實施例1之單泌酯酸鹽之結晶及作為比較例之非晶質之3-(3-{4-[3-(β-D-葡萄吡喃糖氧基)-5-異丙基-1H-吡唑-4-基甲基]-3-甲基苯氧基}丙基胺基)-2,2-二甲基丙醯胺(游離物)保存於40℃/75%相對濕度下及60℃開放下，調查有無潮解性及2個月間之保存安定性。關於保存安定性，係藉由HPLC測定被試驗化合物之起始時與2個月後之純度並予以比較。HPLC之測定條件係如下述。
測定條件：
偵測器：紫外可見吸光光度計/波長：225nm
管柱：Phenomenex公司製LUNA C18(2)，5μm，4.6×250mm，
細孔徑100×10-10 m
管柱溫度：25℃附近之固定溫度
試料濃度：1mg/mL
注入量：10μL
流量：1.2mL/分鐘
移動相A：將10mM磷酸氫二鉀水溶液以磷酸調整為pH7.8之液
移動相B：乙腈
移動相比率：
0～30分：移動相A/移動相B=78/22，30～50分：移動相A/移動相B=78/22→30/70，50～60分：移動相A/移動相B=30/70
面積測定範圍：自開始分析至50分鐘止。又，將來自空白組(blank)之波峰面積除外而計算。
保存於40℃/75%相對濕度下之試驗結果如表2。於本條件下，為游離物時，自實驗起始初期即可確認到潮解性，而且可觀測到純度降低，相對於此，本發明之單泌酯酸鹽顯示優異之保存安定性。
於60℃開放下保存之試驗結果如表3。於高溫環境下，游離物可見到因分解所致之顯著的純度降低，相對於此，本發明之單泌酯酸鹽則幾乎無純度降低，顯示優異之保存安定性。
如上述般，如表2及表3所記載之結果，本發明之單泌酯酸鹽顯示極為優異之保存安定性，係可解決為游離物時之純度降低或潮解性等物性上的課題之優異化合物。
(試驗例2)
經口葡萄糖負荷試驗
(1)與磺醯脲藥之併用效果
對經絕食16小時之雄性9週齡之Wistar鼠(日本Charles River)(各群6例)，進行經口投予，分別為：對照群係投予蒸餾水及0.1%甲基纖維素溶液；單泌酯酸鹽單獨群係投予溶解於蒸餾水之單泌酯酸鹽(以下稱為「單泌酯酸鹽調製液」)(以前述化合物(B)(游離物)計為0.03mg/kg)及0.1%甲基纖維素；格列齊特單獨群係投予溶解於0.1%甲基纖維素溶液中之格列齊特(以下稱為「格列齊特調製液」)(以格列齊特計為0.3mg/kg)及蒸餾水；格列齊特併用群係投予單泌酯酸鹽調製液及格列齊特調製液(以化合物(B)計為0.03mg/kg及以格列齊特計為0.3mg/kg)；投予量分別為2.5mL/kg。接著經口投予0.4g/mL葡萄糖溶液(5mL/kg)。抽血係於被試驗藥投予前及投予1小時後自尾靜脈進行，使用Glucose C-II Test Wako(和光純藥工業(股))測定血漿中葡萄糖濃度。結果示於表4。表中之數值，表示平均值±標準誤差。與對照群相比，單泌酯酸鹽單獨群及格列齊特單獨群於投予1小時後之血漿中葡萄糖濃度皆顯示為低值，格列齊特併用群則顯示更低值。
(2)與格列齊特系藥之併用效果
將格列齊特單獨群及格列齊特併用群中之格列齊特改用為米格列奈鈣水合物(JAN)(以米格列奈鈣水合物計為0.3mg/kg)(分別稱為米格列奈單獨群及米格列奈併用群)，以與上述(1)相同的方法，測定血漿中葡萄糖濃度。結果示於表5。表中之數值表示平均值±標準誤差。與對照群相比，單泌酯酸鹽單獨群及米格列奈單獨群之投予1小時後之血漿中葡萄糖濃度皆顯示為低值，米格列奈併用群則顯示更低值。
 (產業上之可利用性)
本發明之單泌酯酸鹽具有優異之保存安定性與其他物性，可用於作為醫藥品原料藥，且適於工業性生產。
圖1為實施例1中得到之單泌酯酸鹽之粉末X射線繞射圖。縱座標表示X射線繞射強度(cps)，橫座標表示繞射角(2θ(°))。
圖2為實施例1中得到之單泌酯酸鹽之示差掃描熱量圖。縱座標表示熱流動/mW，橫座標表示溫度(℃)。
圖3為實施例1中得到之單泌酯酸鹽之紅外吸收光譜圖。縱座標表示透過率(%T)，橫座標表示波數(cm-1 )。
圖4為實施例1中得到之單泌酯酸鹽之13 C固體NMR光譜圖。縱座標表示強度，橫座標表示化學移位值(δ(ppm))。

Claims (1)

  1. 一種化合物，其係以下述構造式： 表示者。
TW097150903A 2007-12-27 2008-12-26 Pyrazole derivatives of monoclonal esters TWI426914B (zh)

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