JPWO2011002012A1

JPWO2011002012A1 - Ｓｇｌｔ１阻害薬とインスリン抵抗性改善薬を組み合わせてなる医薬

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Publication number: JPWO2011002012A1
Application number: JP2011520949A
Authority: JP
Inventors: 加藤　浩; 浩加藤; 俊哉中村
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-07-01
Filing date: 2010-06-30
Publication date: 2012-12-13
Also published as: WO2011002012A1; TW201105337A

Abstract

ＳＧＬＴ１（ナトリウム依存性グルコース共輸送体１）阻害活性を有する3-(3-{4-[3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-3-メチルフェノキシ}プロピルアミノ)-2,2-ジメチルプロピオンアミド又はその薬理学的に許容される塩と、インスリン抵抗性改善薬とを組み合わせてなる、高血糖症に起因する疾患の治療に有用な医薬を提供する。

Description

本発明は、SGLT1阻害薬とインスリン抵抗性改善薬とを組み合わせてなる医薬等に関するものである。更に詳しくは、3-(3-{4-[3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-3-メチルフェノキシ}プロピルアミノ)-2,2-ジメチルプロピオンアミド（以下、「化合物１」と称することもある。）又はその薬理学的に許容される塩とインスリン抵抗性改善薬とを組み合わせてなる医薬に関する。

糖尿病は、インスリン作用の不足を原因とする慢性的に血液中のグルコース濃度（血糖値）が上昇した状態を主たる症状とする代謝性疾患群である。糖尿病の治療は、通常、食事療法や運動療法を行い、目標の血糖コントロールを達成できない場合には経口血糖降下薬又はインスリン製剤による薬物療法を行う。経口血糖降下薬としては、スルホニルウレア薬（SU薬）、速効型インスリン分泌促進薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、DPP-IV阻害薬、PPARγ活性化薬等が患者の病態に応じて使われている。しかしながら、これらの薬物を単独で使用する場合には、満足できる血糖コントロールが得られない場合があることに加えて、各々の薬物に応じて各種の副作用が報告されている。例えば、SU薬は、低血糖又は長期使用による２次無効、α-グルコシダーゼ阻害薬は、下痢等の副作用、ビグアナイド薬は、乳酸アシドーシス等、PPARγ活性化薬の中でもとりわけチアゾリジン誘導体（ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなど）は、体重増加、浮腫、心不全、骨折などの副作用が報告されており、血糖低下の作用発現が遅いことが報告されている。すなわち、作用機序の異なる糖尿病治療薬について提言及び／又は実用化されているものの、糖尿病患者の病態や症状は複雑であるため、個々の患者に最も適した薬剤を選択するのは容易ではない。

経口血糖降下薬の単剤投与で継続的な血糖コントロールが得られない場合には、経口血糖降下薬の併用やインスリンへの変更又はインスリンとの組み合わせによる併用が必要となることがあり、有効性や安全性の面から、有用性の高い薬剤の組み合わせを提供することが求められている。すなわち、低血糖症状等の副作用や膵臓の疲弊等の発現を増加せずに優れた効果を発揮できる、有効な組み合わせによる併用療法の早期確立が望まれている。

近年、ナトリウム依存性グルコース共輸送体1（SGLT1）を阻害し、小腸でのグルコース等の糖質吸収を阻害したり、遅延させたりすることにより、血糖値の上昇抑制作用を発揮しうる化合物が報告され、新規な作用メカニズムによる糖尿病等の予防治療剤として期待されている（例えば、特許文献1〜4参照）。特許文献1には、本発明の医薬に用いられる式(I)：

で表される化合物１（化学名: 3-(3-{4-[3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-3-メチルフェノキシ}プロピルアミノ)-2,2-ジメチルプロピオンアミド）を含む種々のピラゾール誘導体が記載されている。

また、特許文献５には、本発明の医薬に用いられる式（II）：

で表される化合物Ｙ（化学名：2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸）を含む種々の化合物が記載されている。

ここで、糖尿病治療薬の組み合わせ医薬（併用）として、例えば、ビグアナイド薬であるメトホルミン又はα-グルコシダーゼ薬と、PPARγ活性化薬であるピオグリタゾンとの組み合わせによる併用効果が報告されている（例えば、特許文献６及び非特許文献１参照）。一方、SGLT1阻害薬の併用については、特許文献１に、インスリン抵抗性改善薬であるPPARγ活性化薬を含む種々の抗糖尿病薬等との組み合わせによる併用について、一般的な記載があるにすぎず、具体的な効果については、これまで何ら報告されていない。

上記のいずれの文献においても、化合物１又はその薬理学的に許容される塩等のSGLT1阻害薬とインスリン抵抗性改善薬とを組み合わせてなる医薬が、顕著な血糖低下作用の早期発現と増強や膵β細胞疲弊抑制作用の増強を示し、高血糖症に起因する疾患の治療に極めて有用であることは記載も示唆もない。

国際公開第2004/018491号パンフレット国際公開第02/098893号パンフレット国際公開第2004/014932号パンフレット国際公開第2004/019958号パンフレット国際公開第2005/012245号パンフレット特許第3973280号公報

Bo Ahren, Vascular Health and Risk Management, 2008年、第4巻、第2号、p.383-394

本発明は、化合物１又はその薬理学的に許容される塩とインスリン抵抗性改善薬とを組み合わせてなる高血糖症に起因する疾患の治療等に有用な組み合わせてなる医薬を提供するものである。

本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意研究した結果、後述するように、SGLT1阻害薬である化合物２（化合物１のセバシン酸塩）とインスリン抵抗性改善薬である化合物Ｙとを併用することにより、それぞれを単独で用いた場合に比べ、顕著に血糖低下作用の早期発現と増強、及び膵β細胞疲弊抑制作用の増強を初めて見出し、本発明を成すに至った。

すなわち、本発明は、
項１：3-(3-{4-[3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-3-メチルフェノキシ}プロピルアミノ)-2,2-ジメチルプロピオンアミド又はその薬理学的に許容される塩であるSGLT1阻害薬と、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、メタグリダセン、バラグリタゾン、ナベグリタザール、ロベグリタゾン、チグリタザール、アレグリタザール、及び2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択されるインスリン抵抗性改善薬とを組み合わせてなる医薬、
項２：インスリン抵抗性改善薬が、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン及び2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される、項１記載の医薬、
項３：インスリン抵抗性改善薬が、メタグリダセン、バラグリタゾン及び2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される、項1記載の医薬、
項４：インスリン抵抗性改善薬が、ロベグリタゾン、チグリタザール及び2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される、項１記載の医薬、
項５：インスリン抵抗性改善薬が、アレグリタザールもしくは2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸又はその薬理学的に許容される塩である、項１記載の医薬。
項６：インスリン抵抗性改善薬が、2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸又はその薬理学的に許容される塩である、項１〜５のいずれか一項に記載の医薬、
項７：高血糖症に起因する疾患の治療用である、項１〜６のいずれか一項に記載の医薬、
項８：高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症、肥満症及び高インスリン血症からなる群から選択される疾患である、項７記載の医薬、
項９：食後過血糖改善薬である、項１〜６のいずれか一項に記載の医薬等に関するものである。

また、一つの態様として、本発明は、化合物1又はその薬理学的に許容される塩とインスリン抵抗性改善薬とを組み合わせてなり、SGLT1阻害薬又はインスリン抵抗性改善薬の投与により十分な血糖コントロールを得られない患者における、高血糖症に起因する疾患の治療用、インスリン抵抗性改善用又は膵β細胞疲弊抑制用として用いることができる医薬等に関するものである。

本発明におけるSGLT1阻害薬とインスリン抵抗性改善薬を組み合わせてなる医薬は、優れた食後過血糖改善効果を奏し、糖尿病の治療や糖尿病から糖尿病性合併症（例、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、動脈硬化症）への進展抑制に有用である。本発明の医薬は、各メカニズムの糖尿病治療薬を単独使用する場合と比較して、速やかな血糖低下作用の増強、インスリン抵抗性改善作用の増強、膵β細胞疲弊抑制作用などに代表される優れた効果を有する。すなわち両薬剤の含有量並びに投与法及び投与量などを適宜選択すれば、長期にわたる薬物投与に対しても安定した血糖低下作用と副作用の発現低下に有用である。

BKS.Cg-+Lep^db/+Lep^dbマウスに、化合物２、化合物Ｙ、及びこれら両剤を、27日間反復経口投与した。図１の左側の図は、28日目に実施した経口糖負荷試験の血糖値推移を示す（平均値±SE）。◆は溶媒を、■は化合物２（10ppm）を、▲は化合物Ｙ（30 mg/kg）を、●は化合物２（10ppm）＋化合物Ｙ（30 mg/kg）を、○は正常対照（BKS.Cg-m+/+Lep^dbマウス）を示す。右側の図は、経口糖負荷試験の0乃至2時間の血糖値曲線下面積を示す（平均値±SE）。*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001 （溶媒群との比較）；#P<0.05（化合物Ｙ投与群との比較）、(すべてStudentのt検定)。

BKS.Cg-+Lep^db/+Lep^dbマウスに、化合物２、化合物Ｙ、及びこれら両剤を、28日間反復経口投与した。化合物２は10ppmの混餌にて、化合物Ｙは30 mg/kgの1日1回投与とした。図は投与開始29日目の膵臓中インスリン含量を示す（平均値±SE）。正常対照には同週齢のBKS.Cg-m+/+Lep^dbマウスを用いた。*P<0.05、***P<0.001 （溶媒群との比較）、 (すべてStudentのt検定)。

以下、本発明について更に詳細に説明する。

本発明における「SGLT1阻害薬」とは、化合物１又はその薬理学的に許容される塩である。

「化合物１又はその薬理学的に許容される塩」は、文献記載の方法、又はそれらに準じた方法により容易に製造することができる（例えば、前記特許文献1参照）。「化合物１の薬理学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、セバシン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩、N-メチル-D-グルカミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、2-アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン等の有機塩基との付加塩が挙げられ、フマル酸塩またはセバシン酸塩との酸付加塩が好ましく、セバシン酸塩（デカン二酸）との酸付加塩がより一層好ましい。
化合物１又はその薬理学的に許容される塩には、その水和物又は薬理学的に許容される溶媒（例えばエタノール等）との溶媒和物も含まれる。
「化合物１の薬理学的に許容される塩」としては、「3-(3-{4-[3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-3-メチルフェノキシ}プロピルアミノ)-2,2-ジメチルプロピオンアミド・1/2フマル酸塩二水和物）」又は「ビス[3-(3-{4-[3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-3-メチルフェノキシ}プロピルアミノ)-2,2-ジメチルプロピオンアミド]・モノセバシン酸塩（以下、「化合物２」と称することもある。）」が好ましく、化合物２がより好ましい。

上記SGLT1阻害薬として、「化合物１又はその薬理学的に許容される塩」の他に、選択的にSGLT1に阻害活性を有する化合物、すなわち、ナトリウム依存性グルコース共輸送体２（SGLT２）の阻害活性と比較して、SGLT1に対する阻害活性が強い化合物を用いてもよい。その具体例としては、例えば、国際公開WO2007/129668号パンフレット、特表2008-501745号公報、国際公開WO2007/126117号パンフレット等に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩等が挙げられる。

国際公開WO2007/129668号パンフレットに記載されている化合物としては、例えば、４−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−２−メチルベンジル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（実施例１）；４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（実施例２）；４−［４−（２−アミノエトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（実施例３）；ベンジル［イミノ（｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝アミノ）メチル］カルバマート（実施例４）；Ｎ−｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝グアニジン（実施例５）；４−｛４−［２−（Ｎ−カルバモイルメチルアミノ）エトキシ］−２−メチルベンジル｝−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（実施例６）；Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−Ｎ’−｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝ウレア（実施例７）；４−［４−（２−｛ビス［２−（ベンジルオキシ）エチル］アミノ｝エトキシ）−２−メチルベンジル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（実施例８）；Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］−Ｎ’−｛２−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−３−メチルフェノキシ］エチル｝尿素（実施例９）；４−（４−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］エトキシ｝−２−メチルベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（実施例１０）；Ｎ−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］尿素（実施例１１）；Ｎ−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］−Ｎ’−（ピリジン−３−イルメチル）尿素（実施例１２）；（３Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル｝−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エンアミド（実施例１３）；（３Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル｝−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタ−３−エンアミド（実施例１４）；Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタンアミド（実施例１５）；Ｎ−（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタンアミド（実施例１６）；Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）−４−［４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル］ブタンアミド（実施例１７）；Ｎ−［１，１−ジメチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４−｛４−（｛５−イソプロピル−３−［（５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）フェニル｝ブタンアミド（実施例１８）などが挙げられる。

特表２００８−５０１７４５号に記載されている化合物としては、例えば、下記表で表される化合物などが挙げられる。

国際公開WO2007/126117号パンフレットに記載されている化合物としては、例えば、下記表で表される化合物などが挙げられる。

表中のＰｙはピリジル、ｎ−Ｈｅｘはヘキシル、ｃ−Ｈｅｘはシクロヘキシルを意味し、Ｎｏ．２３，２５−２９、３３、３４の化合物の置換基Ｚ中の「ＣＨ＝ＣＨ」で表される二重結合はトランス体を意味する。

本発明における「インスリン抵抗性改善薬」とは、PPAR活性化能を有する化合物を意味し、具体的には、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、メタグリダセン(Metaglidasen)、バラグリタゾン(Balaglitazone)、ナベグリタザール(Naveglitazar)、ロベグリタゾン(Lobeglitazone)、チグリタザール(Chiglitazar )、アレグリタザール(Aleglitazar)、及び2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸並びにそれらの薬理学的に許容される塩である。

「インスリン抵抗性改善薬」として、好ましくは、
（ａ）ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン及び2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択されるインスリン抵抗性改善薬、
（ｂ）メタグリダセン、バラグリタゾン及び2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択されるインスリン抵抗性改善薬、
（ｃ）ナベグリタザール及び2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択されるインスリン抵抗性改善薬、
（ｄ）ロベグリタゾン、チグリタザール及び2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択されるインスリン抵抗性改善薬、又は
（ｅ）アレグリタザールもしくは2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸又はその薬理学的に許容される塩である。より好ましくは、2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸又はその薬理学的に許容される塩である。

それらの薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、セバシン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩が挙げられる。

「化合物Ｙ又はその薬理学的に許容される塩」は、文献記載の方法、又はそれらに準じた方法により容易に製造することができる（例えば、前記特許文献５参照）。化合物Ｙ又はその薬理学的に許容される塩には、その水和物又は薬理学的に許容される溶媒（例えばエタノール等）との溶媒和物も含まれる。

ピオグリタゾンの薬理学的に許容される塩としては、塩酸塩又はその水和物が好ましい。ロシグリタゾンの薬理学的に許容される塩としては、マレイン酸塩が好ましい。リボグリタゾンの薬理学的に許容される塩としては、塩酸塩が好ましい。ダルグリタゾンの薬理学的に許容される塩としては、ナトリウム塩が好ましい。

本発明における「インスリン抵抗性改善薬」は、上記記載の化合物の他に、PPARα／γデュアル活性化薬（AVE-0847、LBM-642、AVE-5376、ZYH-2など）、PPARα／γ／δパン活性化薬（PLX-204、CLX-0921など）、PPARγモジュレーター(MBX-2044、INT-131、TAK-654、GSK376501、IDR-105など)、並びにそれらの薬理学的に許容される塩を含んでいてもよい。

上記インスリン抵抗性改善薬は、文献記載の方法、又はそれらに準じた方法等により製造することもできる。

本発明における「組み合わせてなる医薬」（以下、本発明の医薬と称することもある。）は、化合物１又はその薬理学的に許容される塩と、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、メタグリダセン、バラグリタゾン、ナベグリタザール、ロベグリタゾン、チグリタザール、アレグリタザール、及び化合物Ｙ並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択されるインスリン抵抗性改善薬を組み合わせてなるものである。投与時にこれらの成分が組み合わされていればよく、投与後に生体内で組み合わされていてもよい。具体的には、これら２つの有効成分を含有する医薬組成物（本発明の医薬組成物と称することもある。）の形態であってもよく、これら２つの有効性分を一定時間かけて別々に投与する、または同時に投与することで組み合わせることができる形態であってもよい。
本発明の医薬の他の態様として、化合物１、国際公開WO2007/129668号パンフレットに記載の化合物、特表2008-501745号に記載の化合物、及び国際公開WO2007/126117号パンフレットに記載の化合物並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択されるSGLT1阻害薬と、化合物Ｙ又はその薬理学的に許容される塩であるDPP-IV阻害薬とを組み合わせてなる医薬であってもよい。

本発明の医薬組成物は、二つの有効成分を含む単一製剤（配合剤）、別個の製剤を組み合わせて用いるもの（組合せキット等）のいずれをも含み、別個の製剤は、同時に又は間隔をあけて、同一投与形態又は別の投与形態で併用するものを含む。

本発明の医薬において、2つの有効成分の1日投与回数が異なる場合には、同時投与と単剤投与が1日のうちに混在するものも含む。

本発明における「高血糖症に起因する疾患」としては、1型及び2型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症、潰瘍、大血管症）、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、高尿酸血症、痛風等が挙げられる。また、本発明の医薬は、一定の血糖低下作用を有しつつインスリン抵抗性改善薬の用量を低減することができることから、インスリン抵抗性改善薬が有する副作用を軽減することができる。例えば、体重増加、浮腫、心不全や骨折リスク等がそれにあたる。したがって、本発明の医薬は、糖尿病などに罹患している患者に対して、長期にわたって安全に投与することができる。さらに、本発明の医薬は、前糖尿病状態における食後高血糖の抑制、2型糖尿病の予防と治療、糖尿病性合併症の予防と治療、関節リウマチや多発性硬化症など自己免疫性疾患の治療、潰瘍性大腸炎やクローン病など腸管粘膜疾患の治療、肝硬変の治療、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症などの慢性呼吸器疾患の治療、パーキンソン病の治療、肥満治療、および癌の治療に有用である。

本発明において、高血糖症に起因する疾患の治療には、高血糖を是正することにより得られる、耐糖能異常者又は空腹時血糖異常者の糖尿病への移行阻止（予防的治療）等も含まれる。

本発明の医薬を実際の治療に用いる場合、薬物や用法に応じ種々の剤形の製剤が使用される。このような剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤等を挙げることができ、経口又は非経口的に投与される。各製剤は、それぞれの有効成分を同時に又は別個に製剤化することにより製造することができる。別個の製剤として投与する場合は、両者の剤形は同じでも異なっていてもよく、また、それぞれ入手可能な単独製剤を使用することもできる。

本発明の医薬は、その剤形に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合又は希釈・溶解し、常法に従い調剤することにより製造することもできる。

例えば、錠剤は、文献記載の方法又はそれに準じた方法により容易に製造することができる。錠剤は必要に応じ、コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠等にすることもできる。カプセル剤は、有効成分に、必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和した後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とすればよい。更に、常法により顆粒あるいは細粒とした後充填してもよい。

本発明の医薬を実際の治療に用いる場合、各有効成分の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度、薬剤、剤形、投与方法、薬剤の組合せ等により適宜決定される。例えば、化合物1又はその薬理学的に許容される塩は、経口投与の場合、成人1日当たり概ね0.1〜1000mgの範囲で、非経口投与の場合は、成人1日当たり概ね0.01〜300mgの範囲で、1回又は数回に分けて適宜投与することができる。インスリン抵抗性改善薬は、経口投与の場合、成人1日当たり概ね0.01〜3000mgを1日1回又は数回に分けて投与することができ、例えば、ピオグリタゾンは、0.1〜100mg/日、ロシグリタゾンは0.1〜100mg/日等をそれぞれ1回又は数回に分けて投与することができる。

本発明の内容を以下の参考例、試験例及び実施例により更に詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。

参考例１
ビス〔３−（３−｛４−〔３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−３−メチルフェノキシ｝プロピルアミノ）−２，２−ジメチルプロピオンアミド〕・モノセバシン酸塩
３−（３−｛４−〔３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−３−メチルフェノキシ｝プロピルアミノ）−２，２−ジメチルプロピオンアミド（１．００ｇ）とセバシン酸（０．１８ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、５分間７０℃で加熱攪拌し溶解した。７０℃でジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）を加え、室温下１時間攪拌した。析出物をろ取後、減圧下５０℃で乾燥し、標題化合物（１．０５ｇ）を得た。更に、当該化合物をエタノール（１０ｍＬ）に加熱還流して溶解した後、ジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）を加え、室温まで冷却し、一晩攪拌した。析出した結晶をろ取し、減圧下５０℃で乾燥後、精製した標題化合物の結晶（０．９６ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）（δ（ｐｐｍ））：1.00-1.10 (12H, m), 1.24 (4H, s), 1.40-1.50 (2H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 2.17 (2H, t, J=7.0Hz), 2.26 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=6.5Hz), 2.70-2.80 (1H, m), 3.00-3.20 (4H, m), 3.40-3.50 (3H, m), 3.62 (1H, d, J=11.5Hz), 3.93 (2H, t, J=6.0Hz), 4.20-4.80 (1H, br), 5.18 (1H, d, J=8.0Hz), 6.60 (1H, d, J=8.0Hz), 6.69 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=8.5Hz), 7.47 (1H, s)

参考例２
３−（３−｛４−〔３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−３−メチルフェノキシ｝プロピルアミノ）−２，２−ジメチルプロピオンアミド・１／２フマル酸塩二水和物
３−（３−｛４−〔３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル〕−３−メチルフェノキシ｝プロピルアミノ）−２，２−ジメチルプロピオンアミド（１７ｇ）をエタノール（１５０ｍＬ）に４０℃で加熱溶解し、１／２当量のフマル酸（１．７５ｇ）及びエタノール（１０５ｍＬ）を添加し、７０℃加熱下攪拌した。室温まで冷却後、2時間攪拌した。析出物をろ取し、７０℃で１２時間減圧乾燥することにより、１／２フマル酸塩エタノール和物の結晶（１８．５ｇ）を得た。
１／２フマル酸塩エタノール和物の結晶（６．４ｇ）をエタノール（６４ｍＬ）及び水（３．２ｍＬ）の混合溶媒に、６０℃加熱下溶解した。不溶物をろ過し、ろ液を室温下１５時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、５０℃で減圧乾燥した。得られた結晶を２５℃／６０％相対湿度下に２日間静置し、更に４０℃／７５％相対湿度下に７日間静置し、１／２フマル酸塩二水和物の結晶（５．３ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）（δ（ｐｐｍ））：1.00-1.10 (12H, m), 1.88 (2H, t, J=6.5Hz), 2.26 (3H, s), 2.64 (2H, s), 2.70-2.80 (3H, m), 3.10-3.30 (4H, m), 3.40-3.60 (3H, m), 3.62 (1H, d, J=11.0Hz), 3.95 (2H, t, J=6.0Hz), 4.40-4.60 (1H, br), 5.18 (1H, d, J=7.5Hz), 6.47 (1H, s), 6.61 (1H, d, J=7.5Hz), 6.70 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=8.5Hz), 6.89 (1H, s), 7.50 (1H, s), 11.00-12.00 (1H, br)

参考例３
2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸
2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸は、国際公開WO2005/012245号パンフレットに記載の方法にて製造することができる。

試験例１：高血糖改善効果
2型糖尿病モデルであるBKS.Cg-+Lep^db/+Lep^dbマウス（以下、db/dbマウス）（8週齢、雄性、日本クレア）を用い、化合物２と化合物Ｙとの組み合わせにより得られる抗糖尿病作用を検討した。db/dbマウスを4群(各8匹)に分け、1群および2群には溶媒(0.5%メチルセルロース溶液)を、3群および4群には30 mg/kgの化合物Ｙを1日1回22日間強制経口投与した。また、2群および4群には化合物１として10ppmの化合物２を含む飼料を与えた。投与開始から9日目、16日目、23日目の化合物Ｙ投与前に採血を行い、随時血糖値、糖化ヘモグロビン（以下、HbA_1C）、血漿中インスリン濃度を測定した。なお、正常マウス対照群として同週齢のBKS.Cg-m+/+Lep^dbマウス（以下、m+/+dbマウス）を5群に設置し、溶媒を投与して他群と同様にパラメータを測定した。血糖値（血漿中グルコース濃度）は市販のキット（グルコースCII-テストワコー、和光純薬工業株式会社）によって測定した。HbA_1Cは自動グリコヘモグロビン分析計（HCL-723GHbV、東ソー）によって測定した。血漿中インスリン濃度は市販のキット（レビスインスリンマウス用、株式会社シバヤギ）によって測定した。各時点におけるパラメータの測定値を各群（Ｎ＝８）の平均±標準誤差で表わした〔表３、表４、表５〕。

表３に、随時血糖値の経時的な変化を示した。投与開始9日目において、化合物Ｙの単独投与ではほとんど血糖値低下を示さなかったが、両薬剤の併用投与により溶媒群に比べて121 mg/dLを低下させ有意な血糖低下を示した。その後16日目で136 mg/dL、23日目では182 mg/dLとさらに強力な低下作用を示し、いずれも有意であった。これは両剤を併用投与することにより、単独投与時に比べて早期にしかも相乗的に高血糖改善作用が発現されることを示している。表４に示すように、血漿中インスリン濃度は、化合物２投与により溶媒投与に比べて有意に高値を示し、併用投与ではそれよりもさらに高値を示した。db/dbマウスは8週齢頃から徐々に膵β細胞の疲弊を起こし、血漿中インスリン濃度が低下してくることが知られている。今回、併用投与することにより、血漿中インスリン濃度が高値を示したことから、両薬剤を併用投与することで膵β細胞の疲弊が強く抑制されたと考えられる。また表５に示すように、化合物２と化合物Ｙのそれぞれ単独投与では、HbA_1Cの低下を示したものの有意ではなく、両剤の併用投与により強力にHbA_1Cを低下させ有意な差を示した。

試験例２：インスリン抵抗性改善効果
実施例1の23日目の採血後に投与を継続し、投与開始から28日目に経口糖負荷試験を実施した。すなわち、27日目より一晩絶食させた後、翌日に2g/kgのグルコースを強制経口投与し血糖値の推移を検討した。また糖負荷直前の採血では空腹時の血漿中インスリン濃度としてインスリン濃度も測定した。血糖値（血漿中グルコース濃度）は市販のキット（グルコースCII-テストワコー、和光純薬工業株式会社）によって測定し、血漿中インスリン濃度は市販のキット（レビスインスリンマウス用、株式会社シバヤギ）によって測定した。糖負荷前（空腹時）の血糖値と血漿中インスリン濃度、および糖負荷後の各時点の血糖値を各群（Ｎ＝８）の平均±標準誤差で表わし、Studentのt検定を行い、危険率５％未満を有意とした（表６、表７）。また糖負荷後０〜２時間の血糖値曲線下面積（AUC_0-2hr）を台形法にて算出し、各群（Ｎ＝８）の平均±標準誤差で表わし、Studentのt検定を行い、危険率５％未満を有意とした（表８）。

*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001（溶媒群との比較）、(Studentのt検定)
#P<0.05（化合物Ｙ投与群との比較）、(Studentのt検定)

表６に示すように、27日間の反復投与後の空腹時血糖値および空腹時血漿中インスリン濃度において、化合物２と化合物Ｙのそれぞれ単独投与では溶媒投与群と差は認められなかった。しかし、両剤を併用することにより、空腹時血糖値と空腹時血漿中インスリン濃度のいずれにも有意な低下が確認され、インスリン抵抗性改善作用が示された。また、表７、表８および図１に示すように、化合物２の単独投与群および併用投与群で、グルコース負荷後の血糖上昇が抑制され、耐糖能改善作用が示された。すなわち、グルコース負荷後の経時的な血糖値推移では、化合物２の単独投与群および併用投与群に負荷後30分から血糖上昇抑制が見られ、併用投与群では有意であった。さらに負荷後60分および120分では化合物２の単独投与群および併用投与群ともに、有意な血糖上昇抑制を示し、併用投与群で血糖値はより低値を示した。また血糖値曲線下面積では、化合物２の単独投与群で有意な低下作用を示し、併用投与群ではより強く有意な低下作用を示した。

試験例３：膵β細胞疲弊抑制効果
実施例２の経口糖負荷試験後に、化合物２の混餌投与および化合物Ｙの経口投与を再開し、翌日膵臓を摘出してインスリン含量を測定した。膵インスリン含量は、膵臓の一部を氷冷した塩酸エタノール液（75 %EtOH、23.5 % d-water、1.5 % c-HCl）中でホモジナイズし、その上清のインスリン濃度を血漿中インスリン濃度と同キットにて測定後、組織重量あたりのインスリン量に換算した。組織重量あたりのインスリン含量を各群（Ｎ＝８）の平均±標準誤差で表わし、Studentのt検定を行い、危険率５％未満を有意とした。〔表９〕。

表９および図2に示すように、化合物Ｙの単独投与により膵インスリン含量は約1.5倍に増加した。さらに両剤の併用投与により膵インスリン含量は約2倍まで有意に増加した。db/dbマウスにおいて、膵インスリン含量の増加は膵β細胞の疲弊抑制の指標であり、化合物Ｙの単独投与により膵β細胞の疲弊は抑制され、その疲弊抑制作用が化合物２を併用投与することで増強された。

試験例１〜３において、化合物２と化合物Ｙのそれぞれ単独投与に比べて、両剤を併用投与することにより、随時血糖値、血漿中インスリン濃度、HbA_1Cが非常に強く改善された。また、耐糖能および膵β細胞の疲弊に対しても併用投与により改善効果が増強された。このように、併用投与群では膵臓のインスリン含量が増加し、血糖低下に必要なインスリンを分泌させていることから、膵β細胞が機能的にも回復していると結論される。また、化合物２は小腸からの糖吸収を抑制し、血糖値の急峻な上昇を抑制することから、インスリン分泌促進に依存しないメカニズムで血糖値調節に関与する。すなわち、化合物２は化合物Ｙのインスリン抵抗性改善作用を補い、結果として化合物Ｙの作用をより強く働かせることを可能にする。

実施例１：
処方例１の処方に従い、下記の成分１−５を混合し、成分６の水溶液を用いて湿式造粒し、成分７と混合する。得られる混合物を打錠し、３００ｍｇの錠剤を得る。

本発明におけるSGLT1阻害薬とインスリン抵抗性改善薬を組み合わせてなる医薬は、優れた高血糖改善効果を奏し、糖尿病の治療や糖尿病から糖尿病性合併症（例、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、動脈硬化症）への進展抑制に有用である。本発明の医薬は、各メカニズムの糖尿病治療薬を単独使用する場合と比較して、速やかな血糖低下作用の増強、インスリン抵抗性改善作用の増強、膵β細胞疲弊抑制作用などに代表される優れた効果を有する。すなわち両薬剤の含有量並びに投与法及び投与量などを適宜選択すれば、長期にわたる薬物投与に対しても安定した血糖低下作用と副作用の発現低下に有用である。

Claims

3-(3-{4-[3-(β-D-グルコピラノシルオキシ)-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-3-メチルフェノキシ}プロピルアミノ)-2,2-ジメチルプロピオンアミド又はその薬理学的に許容される塩であるSGLT1阻害薬と、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、メタグリダセン、バラグリタゾン、ナベグリタザール、ロベグリタゾン、チグリタザール、アレグリタザール、及び2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸
並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択されるインスリン抵抗性改善薬とを組み合わせてなる医薬。
インスリン抵抗性改善薬が、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン及び2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1記載の医薬。
インスリン抵抗性改善薬が、メタグリダセン、バラグリタゾン及び2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1記載の医薬。
インスリン抵抗性改善薬が、ロベグリタゾン、チグリタザール及び2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸並びにそれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１記載の医薬。
インスリン抵抗性改善薬が、アレグリタザールもしくは2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１記載の医薬。
インスリン抵抗性改善薬が、2-メチル-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]プロパン酸又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬。
高血糖症に起因する疾患の治療用である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬。
高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症、肥満症及び高インスリン血症からなる群から選択される疾患である、請求項７記載の医薬。
食後過血糖改善薬である、請求項1〜６のいずれか一項に記載の医薬。