201105337 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種SGLT1阻礙藥與抗胰島素性改善藥組 合而成之醫藥等。更詳細而言係關於一種3_(3_{4_[3_(p_D °比喃葡萄糖氧基）-5-異丙基-1H-吡唑-4-基曱基]_3_曱基笨 氧基}丙基胺基）-2,2-二甲基丙酿胺（以下，有時亦稱為「化 合物1」）或其藥理學上所容許之鹽與抗胰島素性改善藥組 合而成之醫藥。 【先前技術】 糖尿病係以由於胰島素作用不足導致之慢性血液中的葡 萄糖濃度（血糖值）上升之狀態為主要症狀的代謝性疾病 群。糖尿病之治療通常係進行飲食療法或運動療法，於無 法達成目標之血糖控制之情料，進行利用口服降血糖藥 或胰島素製劑之藥物療法。作為σ服降血糖藥，根據串者 之病情，使用續醯脲藥(su ’ sulfonylurea藥)、速效型胰島 素分泌促進藥、α-葡萄糖㈣阻礙藥、雙胍類藥、卿π 阻礙藥、PPARy活性化藥等 之情形時，除了存在I法㈣a人二 物 ，、錢付令人滿意之血糖㈣之情形 報主2告有對應於各種藥物之各種副作用等。例如SU藥 阻礙藥報主古旷—哲 厅致之2-人無效，《-葡萄糖芽酶 等，PPAR 副作用，雙脈類藥報告有乳酸中毒 «、羅格化藥之中尤其是四氣售唾衍生物(。比格列 幻羅格列酮等）報告有體重 山 等副作用，* s扣屯士 斤腫、心哀竭、骨折 ' 有㈣表崎血糖之作n對作 J49396.doc 201105337 用機理不同之糖尿病治療藥雖有提議或實用化，但糖尿病 患者之病情或症狀較為複雜，因此不容易選擇最適合於： 個患者之藥劑。 於早劑投知服降Α糖藥而無法獲得繼續之血糖控制之 清幵^時彳必要併用口服降血糖藥、或者採取對姨島素變 更或^胰島素组合之併用，就有效性或安全性方面而言， 要长提供種有用性較高之藥劑的組合。即，期望早日確 立不增加低血糖症狀等之副作用或胰腺之㈣等的表現且 可發揮優異之效果的有效組合的併用療法。 近年來，報告有可藉由阻礙鈉依賴性㈣糖共轉運载體 USGLTD’而阻礙或延遲小腸中之葡萄糖等的糖質吸收， 而發揮血糖值之上升抑制作用的化合物，期待作為利用新 顆作用機制之糖展病等的預防治療藥（心，參照專利文 獻1〜4)。於專利文獻！中記载有包含本發明之醫藥中所使 用之式（I): [化1]
所示之化合物1(化學名：3_(ΗΜ3_(β如比喃葡萄糖氧 基）-5-異6基.吼唾_4_基甲基甲基苯氧基}丙基胺 基）-2,2-二甲基丙酸胺）的各種„比唾衍生物。 149396.doc 201105337 又，於專利文獻5中記載有包含本發明之醫藥中所使用 之式（II): [化2]
所示之化合物Y(化學名：2-甲基-2-[(4-{(1Ε)-3-[2-(4-甲基 苯曱醯基）-1Η-吼咯-1-基]丙-1-烯-l-基}苄基）氧基]丙酸）的 各種化合物。 此處，作為糖尿病治療藥之組合醫藥（併用），例如報告 有作為雙胍類藥之二甲雙胍或α-葡萄糖苷酶藥，與作為 ΡΡΑΙΙγ活性化藥之吡格列酮相組合之併用效果（例如，參照 專利文獻6及非專利文獻1)。另一方面，關於s GLT1阻礙藥 之併用’於專利文獻1中只不過一般性地記載有與包含作 為抗胰島素性改善藥之ΡΡΑΙΙγ活性化藥的各種抗糖尿病藥 等相組合之併用，關於具體之併用效果至今為止並未有任 何報告。 於上述任一文獻中’亦未記載或暗示：化合物1或其藥 理學上所容許之鹽等的SGLT丨阻礙藥與抗胰島素性改善藥 組合而成之醫藥，表現出早期表現與增強明顯之降血糖作 用或增強胰β細胞疲憊抑制作用，從而極其有用於治療因 高血糖症所引起之疾病。 149396.doc 201105337 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]國際公開第2004/018491號手冊 [專利文獻2]國際公開第02/098893號手冊 [專利文獻3]國際公開第2004/014932號手冊 [專利文獻4]國際公開第2004/019958號手冊 [專利文獻5]國際公開第2005/012245號手冊 [專利文獻6]日本專利第3973280號公報 [非專利文獻] [非專利文獻 1] Bo Ahren，Vascular Health and Risk Management ’ 2008年，第 4卷，第 2號，p 383 394 【發明内容】 [發明所欲解決之問題] 本發明係提供一種醫藥，其係將化合物1或其藥理學上 所容許之鹽與抗胰島素性改善藥組合而成’用於治療因高 企糖症所引起之疾病等。 [解決問題之技術手段] 本發明者等人鑒於上述課題，努力研究，結果第一次發 現.如下所述般，藉由將作為SGLT1阻礙藥之化合物2(化 "" 之力一S文鹽）與作為抗腺島素性改善藥之化合物γ併 用，而與分別單獨使用之情形相比，早期表現及增強明顯 之降血糖作用，及增強胰β細胞疲憊抑制作用，從而完成 了本發明。 即’本發明係關於： I49396.doc 201105337 項1 : 一種組合SGLT1阻礙藥與抗胰島素性改善藥而成之 醫藥，上述SGLT1阻礙藥係3_(3_{4_[3_(p_d_吡喃葡萄糖氧 基）-5-異丙基·1Η-。比唑-4-基甲基]_3_甲基苯氧基}丙基胺 基）-2,2-二甲基丙醯胺或其藥理學上所容許之鹽，上述抗 胰島素性改善藥係選自由吡格列酮、羅格列酮、利格列 酮、美他葛達森（Metaglidasen)、巴格列酮、那格列紮、洛 貝格列酮、西格列他、阿格列紮、及2_甲基_2·[(4_“ιε)_3_ [2-(4-甲基苯甲醯基）_1Η_η比咯基]丙·^烯^基丨苄基）氧 基]丙酸以及該等之藥理學上所容許之鹽所組成之群； 項2 .如項1之醫藥，其中抗胰島素性改善藥係選自由吡格 列酮、羅格列酮、利格列酮及2·曱基_2_[(4-{(lE)-3-[2_(4 甲基笨曱醯基）-1Η-°比°各-1-基]丙_1_稀_1_基}苄基）氧基]丙 酸以及該等之藥理學上所容許之鹽所組成之群； 項3 :如項1之醫藥，其中抗胰島素性改善藥係選自由美他 葛達森、巴格列酮及2-甲基-2-[(4-{(lE)-3-[2-(4-甲基苯甲 醯基）-1Η-吡咯-1-基]丙-l-烯-丨-基}苄基）氧基]丙酸以及該 等之藥理學上所容許之鹽所組成之群； 項4 .如項1之醫藥，其甲抗胰島素性改善藥係選自由洛貝 格列酮、西格列他及2-甲基-2-[(4-{(1幻_3_[2_(4_曱基苯曱 酿基）-1Η“比洛-1-基]丙-1-烯-1-基丨节基）氧基]丙酸以及該 等之藥理學上所容許之鹽所組成之群； 項5 .如項1之醫藥，其中抗胰島素性改善藥為阿格列紮或 2-曱基-2-[(4-{(1£)-3-[2-(4-甲基苯曱醯基）_11^_〇比咯_1_基] 丙-1-烯-l-基}苄基）氧基]丙酸或其藥理學上所容許之鹽。 149396.doc 201105337 如員1至5中任一項之醫藥，其中抗胰島素性改善藥 為2 甲基-2-[(4-{(ΙΕ)_3·[2_(4_甲基苯甲醯基 基]丙小婦-l-基B基）氧基]丙酸或其藥理學上所 鹽； 員彡項1至6t任-項之醫藥’其係、用於台療因高血糖 症所引起之疾病； 員8如項7之醫藥，其中因高血糖症所引起之疾病為選自 由糖尿病 '葡萄糖失财、空腹A糖異常、糖尿病性併發 症、肥胖症及高胰島素血症所組成之群中的疾病； =9:如項⑴中任一項之醫藥，其係餐後高也糖改善藥 等。 又，作為一種態樣，本發明係關於一種醫藥等，其係將 化合物i或其藥理學上所容許之鹽與抗胰島素性改善藥組 合而成，可用於藉由SGLTWl礙藥或抗胰島素性改善藥之 投予而無法獲得充分之血糖控制的患者的因高血糖症所引 起之疾病之治療用途，抗胰島素性改善用途或胰p細胞疲 憊抑制用途。 [發明之效果] 本發明中之SGLT1阻礙藥與抗胰島素性改善藥組合而成 之醫藥’實現優異之餐後高血糖改善效果，用於糖尿病之 冶療或抑制自糖尿病發展成糖尿病性併發症（例如糖尿病 性神經障礙、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病變、動脈 硬化症）。本發明之醫藥與單獨使用各機制之糖尿病治療 藥之情形相比較’具有以增強迅速的降血糖作用、增強抗 H9396.doc 201105337 姨島素丨生改善作用、胰β細胞疲憊抑制作用等為代表之優 異的效果。即’若適當選擇兩藥劑之含量以及投予法及投 予里等，則有用於對於長期藥物投予亦穩定之降血糖作用 及降低副作用表現。 【實施方式】 以下，進而詳細地說明本發明。 本發明中之「SGLT1阻礙藥」係指化合物i或其藥理學 上所容許之鹽。 化合物1或其藥理學上所容許之鹽」可利用文獻記載 之方法、或依據該等之方法而容易地製造（例如參照上述 專利文獻1) ^作為「化合物1之藥理學上所容許之鹽」，例 如可列舉·與鹽酸、虱〉臭酸、氫礙酸、硫酸、墙酸、構酸 等無機酸之酸加成鹽，與曱酸、乙酸、曱磺酸、苯績酸、 對曱苯確酸、丙酸、檸檬酸、號珀酸、酒石酸、反丁晞二 酸、丁酸、草酸、丙二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、 碳酸、麩胺酸、天冬醯胺酸、癸二酸等有機酸之酸加成 鹽，與鈉鹽、鉀鹽等無機驗之鹽，與N-甲基_d_還原葡糖 胺、N，N'-二节基乙二胺、2-胺基乙醇、三（經甲基）胺基曱 烧、精胺酸、離胺酸專有機驗之加成鹽，較好的是與反丁 烯二酸鹽或癸二酸鹽之酸加成鹽，更好的是與癸二酸鹽 (癸烧二酸，sebacicacid)之酸加成鹽。 化合物1或其藥理學上所容許之鹽中亦包含其水合物或 與藥理學上所容許之溶劑（例如乙醇等）之溶劑合物。 作為「化合物1之藥理學上所容許之鹽」，較好的是r 3_ 149396.doc 201105337 (3-{4-[3-(β-ϋ-吡喃葡萄糖氧基）-5-異丙基-1H-吡唑·4-基甲 基]_3_甲基苯氧基}丙基胺基）-2,2-二曱基丙醯胺· 1/2反丁 烯二酸鹽二水合物）」或「雙[3-(3-{4-[3_(P-D-吡喃葡萄糖 氧基）-5-異丙基-lH-n比唑-4-基曱基]-3-曱基苯氧基}丙基胺 基）-2,2-二甲基丙醯胺].單癸二酸鹽（以下有時亦稱為「化 合物2」）」，更好的是化合物2 » 作為上述SGLT1阻礙藥，除了「化合物1或其藥理學上 所容許之鹽」以外，可選擇性地使用對SGLT1具有阻礙活 性之化合物、即與鈉依賴性葡萄糖共轉運載體2(SGLT2)之 阻礙活性相比較而對SGLT1之阻礙活性更強的化合物。作 為其具體例’例如可列舉：國際公開WO 2007/129668號手 冊、日本專利特表2008_501745號公報、國際公開 WO 2007/1261 17號手冊等中記載之化合物或其藥理學上所 容許之鹽等。 作為國際公開WO 2007/129668號手冊中記載之化合物， 例如可列舉：4-{4-[2-(苄氧基）乙氧基]-2-曱基苄基}-5-異 丙基-1H-吡唑-3-基5-硫代-β-D-葡萄糖苷（實施例1) ; 4-[4-(2-羥基乙氧基）_2-曱基苄基]_5_異丙基-1H-吡唑-3-基5-硫 代-β-D-葡萄糖苷（實施例2) ; 4_[4_(2-胺基乙氧基）_2_甲基 节基]-5-異丙基：1H-吡唑-弘基弘硫代^!)-葡萄糖苷（實施 例3);[亞胺基（{2_[4_({5_異丙基_3_[(5_硫代_|3_D_吡喃葡萄 糖基）氧基]-lH-η比唑_4-基}曱基）-3-甲基苯氧基]乙基}胺基） 甲基]胺基甲酸苄酯（實施例4) ; N-{2-[4-({5-異丙基-3-[(5-硫代比喃葡萄糖基）氧基]-1H-«比唑-4-基}甲基）-3-曱基 149396.doc 201105337 苯氧基]乙基}胍（實施例5) ; 4-{4-[2-(N-胺甲醯基甲基胺 基）乙氧基]-2-甲基苄基}-5-異丙基-1Η-»比唑-3-基5-硫代-β-D-葡萄糖苷（實施例6) ; Ν-(2-羥基-1，ΐ-二甲基乙基）-Ν，-{2-[4-({5-異丙基-3-[(5-硫代-β-D-。比喃葡萄糖基）氧基]-1Η-。比 嗤_4_基}甲基）-3-甲基苯氧基]乙基）服（實施例7) ; 4_[4_(2_ {雙[2-(苄氧基）乙基]胺基}乙氧基>2_曱基苄基]_5_異丙 基-1H-。比唑·3-基5-硫代-β-D-葡萄糖苷（實施例8) ; N-[2-羥 基-1-(羥曱基）-1-曱基乙基]-Ν·-{2-[4-({5-異丙基-3-[(5-硫 代-β-D-吡喃葡萄糠基）氧基]-1H-。比唑_4·基} f基）-3-甲基苯 氧基]乙基}脲（實施例9) ; 4-(4-{2·[(2-經基-1，1-二曱基乙 基）胺基]乙氧基}-2-曱基苄基）-5-異丙基-1H-。比。坐-3-基5-硫 代-0-〇-葡萄糖苷（實施例1〇);1^-[4-({5-異丙基-3-[(5-硫 代-β-D-0比喊葡萄糖基）氧基]_ih-d比。坐-4-基}甲基）苯基]脲 (實施例11) ; N-[4-({5-異丙基硫代_p_D_吡喃葡萄糖 基）氧基]-1H-。比唑-4-基}甲基）苯基]_N’-(n比咬-3-基甲基）腺 (實施例 I2) ; (3E)-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基）·4_[4_({5_ 異 丙基}-3-[(5-硫代-β-D-吼。南葡萄糖基）氧基]·1Η_η比唑_4_基） 甲基）苯基]丁-3-晞醯胺（實施例13) ; (3Ε)-Ν·(2-胺基-1，1_二 甲基-2-氧代乙基）-4-[4-({5-異丙基}-3-[(5-硫代邛_]：)_吡喃 葡萄糖基）氧基]-1Η-。比唑-4-基}曱基）苯基]丁 _3_烯醯胺（實 施例14) ; Ν-(2-羥基-l，i-二曱基乙基）_4_[4_({5·異丙基·3_ [(5-硫代-β-D-"比喃葡萄糖基）氧基]比唑基）曱基）苯 基]丁醯胺（實施例15) ; N-(2-胺基-1，1-二甲基·2_氧代乙 基）-4-[4-({5-異丙基_3-[(5-硫代-β-D-。比喃葡萄糖基）氧 149396.doc -11 - 201105337 基]-1H_°比唑-4-基}甲基）苯基]丁醯胺（實施例16) ; N-(2-羥 基-1，！-雙（羥曱基）乙基）-4-[4-({5-異丙基-3-[(5-硫代-β-D-0比喃葡萄糖基）氧基]-lH-η比唑-4-基}曱基）苯基]丁醯胺（實 施例17) ; 二曱基-2·(4_曱基哌畊-卜基）^·氧代乙 基]·4-{4-({5-異丙基-3-[(5-硫代-β-D-吡喃葡萄糖基）氧 基]-lH-η比唑-4·基}甲基）苯基}丁醯胺（實施例18)等。 作為日本專利特表2008-501745號公報中所記載之化合 物’例如可列舉下述表所示之化合物等。 [化3]
149396.doc -12- 201105337 【I'd >-< 1 o o 〇 CJ> o o o 〇 CJ o o o o o CJ o a 〇 o 〇 o Ο Ο 8 o o 〇 〇 σ CJ) o o o -ch=chch2- 1 CJ> a: Λ5 3 -ch=chch2- -ch2ch2ch2- C4 3Π H, 0 1 33 N 4, E U Π： 5 1 1 a: a: o 一 ch2ch2ch2- 1 M °N a: 乂 o 一 CH2CH2CH2— -ch2ch2ch2- <SJ in ο ί -ch2ch2ch2- -ch2ch2chz- ffi 0 CM 3： g 1 (N Π： °N δ 1 C<4 Π： o ! -CH2CH2CH2- Χί 1 1 1 1 1 1 1 1 1 t 1 1 1 1 1 1 ¢0 X π o 2C U CM CS9 X N n: o P4 3C o cc o N zc o Cs) cc o N 工 o C4 2C CJ CC CSJ 33 〇 CVJ 32 〇 N S3 〇 Λ N 3= o C3 0□ 〇 ·< o o o o o o o o o o o 〇 ο o o 〇 o o 〇 Oi PS -. 00 rt EC s: 33 ffi o K H； CH2CHzC0NH2 2： g X u Cv) 32 〇 32 o o r4 s X X o <Sl X °N 3 m S3 g £ 5 rc N 33 o a 3： § a Ξ 〇 CM tr u 5 32. N ffi o CJ s rn 呂 o 工 ch2ch2n[ch2ch2oh] ch2ch2 CM 3 ,·,1 〇 1_J 气 in 4, ο 03 κ CS) DC PC π ο o C*J w o 04 Π2 EC 4, 3： 〇 C4 a «•J o 35 °N JE 〇 CH2CHzNHCH2CH2 K :c o Έ X N K u 1—1 a: w 匕 o a: CnJ 3¾ Π3 a: ac 卜 (¾ 33 EC W Μ 3： x Π： az 33 33 SG 33 3d X 3： CO s 33 e IX! 32 sc 2C： W a 22 SC s K Da EG 33 L〇 Pi x Di ic X SC S d: X X X ac 工 n： s iC 呀 Di X 03 nc Π2 tn 工 2C K PC DC 33 K 3： π a: 32 二 CO | i-Pr | i-Pr 1 1 i-Pr j ά 1 *ri 1 i-Pr | P> u i-Pr 1 i-Pr 1 a. ,H <〇 g 5 Η cx, •Μ a! 1 •H 丨 i-Pr | Oh •H ΐ-ρ^Ί 丨 i-Pr 1 | i-Pr I | i~Pr | (M W tL, Cl, ii. A tu A Cr, tL. IX tL. ίχ. l-H K s: ΪΤ K a: a： K is tl： rc Π2 X： rn as s 0： DC 實施例 C<3 CO 寸 ΙΛ co 卜 00 cr> o »—1 Γ-( t—1 CN3 CO 寸 T—f LO CD I—t 卜 00 0¾ -13- 149396.doc 201105337 【(Ν'ΐ
S o 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 o o o o o ；NHCO 1 1 1 1 ：NHCO 1 NHCO -ch=ch2- -ch2ch2ch2- 3 1 -ch2ch2ch2- -ch2ch2ch2- 1 N 02 N 3： 〇 1 -chzchzch2- 1 ca X o N 132 〇 } 1 Ά re o 1 3： °N o ct PC o 1 CSI CE 弋 cc y -ch2ch2ch2- sc EC « 1 -nhch2- 1 CO az g i 1 -NHCHZ- 1 .Cjj s N 0 1 l C4 32 CJ <s> IX 3： o X 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 o u o o o o 1 1 CQ CO rc u CS) ：E C4 sc N EX： N az s N 5 EC N g N ac u CO X CJ □c 〇 N 〇 o N PC 04 ffi C4 K o C4 3： 〇 C o o o o o o 〇 o o o o 〇 o o o o o o ¢3¾ οα 〇〇 g CO a: re o § csj re： 1_1 ；CH2CH2CH2NH2 OH °Y'//0H H; ch2oh ch2ch2n[so3h]ch2ch2 ；CH2CH2CH2NHS03H j ；CH2CH20S03H ；C[CH3]2CH20S03H CH2CH20CH2CH2 Λ re A g CM g o ΓΟ g ca o tr: a: 32 32 cc ch2chzn[ch3]ch2ch2 g C4 a: υ o K 33 3： •33 n: a: 32 a: Π： ρΞ DC 32 a: ac a: zc X：· D2- DC 工 nc K az to Οί X 3C ar 3： nc ac X a： 工 ϋ： 3： D： X Π： ΠΠ ΪΧ! w S = ac a: rr K ac m DC Π2 32 Π2 ac W 江 S3 tc Ρί 3： a: D3 tc nc 33 2q ff； X aa a: PC 33 CO Ρί U Oh |i_Pr 1 〇4 •iH a! •rH i-Pr a, »rH ά 1 ·»Η Li-P^J Oh •r-4 ά 1 i! 1 •*-4 rt 3： o I i-Pr 1 Dh •H 沒 n a • Η I i-Pr 1 Ρί PL, ClH Pu Cl, Cl. tx, tL, C2-, Cx, tJU [1h it. tL. Cx^ t3-« PL< CL·. « SC DC 32 3G pel X π: id ac a; x: re tr 33 sd K 1實施例1 i° <M 03 CO CSJ (Μ ΙΛ (N to Cn5 00 CsJ 0¾ (M 宕 CO C\3 CO CO CO 寸 CO LO fO t£> CO -14- 149396.doc 201105337 作為國際公開WO 2007/126117號手冊中所記載之化合 物，例如可列舉下述表所示之化合物等。 [化4]
149396.doc •15- 201105337 【Ι_(Νΐ
/r-NHC0NHz p-CH=CHCH2C0NHCH2CHzC0NH2 nc o Π： o eg W 〇 o 3 c« re CM g N g* — tc 〇 I I nc 5 Ϊ. p-CH=CHCH2C0NHC (ch3) 2ch2oh (M i x n.丨/ X2： r jO-Ci^CHCHiCONHC (CH3) 2C0NH2 0 } 0 1 N-»^· o a: 〇_ g ◦ o § 33 33 U •w JX3 § °N C4 m ev> 3C k DC PC 〇 〇 □a 03 g k £ <-> K CO SC CO 3C « ru <0 tc <〇 aa | n C7 re 一 Pi o g g g o o o o o o (M Cvi CO <N 寸 LO tN CNJ 00 CSI σ> (N o CO r~H CO N i .p-NHCONHCHzCHzOH 0-, 1 CO N—^ C>4 o g o g /j-NHCONHC (CH3) 2CH20H n as 0 Cv> w 1 O 0 g 1 p-NHC0NHCH2CH2C0NH2 Λ xo 1 p-NHC0NHCH2Ph p-NHCONH(i-Pr) j〇-NHC0N(CH3)z . p-NHCONH(n-Hex) g" re u e> re a? CJ) e〇 X rt trj 〇 s pH Qi o o § o g o o § 〇 g r—i Cn3 CO LC <〇 卜 00 05 o nH I49396.doc -16- 201105337 【3丨3<〕 N ^CHzCHzCl^CONHC (CH3) 2C0NH2 ~n^O p-CH=CHCH2( 〇 ) p-CH=CHCHzNHCONHC (CH3) 2CHz0H t-Q i 〇 ΠΠ 3： 3： S o p-ch2chzch2conhc (ch3) 2C0NHCHzCHz0H p-CH2CH2CH2C0NHC (ch3) 2C00H S g o a: g o 3： 〇 ffi o CM DC °« o CsJ o k /\ —N n-ch3 /^CH2CHzCH2C0NHC (ch3) 2co ( \~/ ) /^\ —N N-COOCH3 ^-CH2CH2CH2CONHC(CH3)2CO ( N一/ ) 一 N N-CH2CH2OH jD-CH2CH2CH2C0NHC (ch3) 2C0 ( N~/ ) μ Ρί Λ 3C 〇 n K cn o n Λ o o « w o n irj «> rr; CO tx: 一 a o g 〇 o 〇 o g 〇 s 0 CS) ¢0 〇〇 CO CO LO CO CD CO 卜 CO 00 CO Oi CO 0 r»H Ν .... /T-NHCONH (c-Hex) /7-NHC0NHz /r-NHS02Ph p-NHS0NH2 /^NHC(=NH)NH2 zff-NHC0NH2 Hd-nhconh2 p-NHC0NH2 ^nhconh2 1___ 1 p*NHC0NH2 p-NHC0NH2 Ρί ◦ P7 n 〇 n o •x, 〇 g SC eo n λ a: a a: Ρί E 〇 Εϋ o o X o ac o o och3 rt 33 Λ 1—J t-H CN3 CO lO 卜 00 a> s 149396.doc •17- 201105337 表中之Py意指。比啶基，n-Hex意指己基，C-Hex意指環己 基，No.23、25-29、33、34之化合物之取代基z中的 「CH=CH」所示之雙鍵意指反式體。 本發明中之「抗胰島素性改善藥」意指具有ppAR活性 化能力之化合物’具體而言為β比格列酮、羅格列綱、利袼 列酮、美他葛達森（Metaglidasen)、巴格列酉同 (Balaglitazone)、那格列紮（Naveglitazar)、洛貝格列 _ (Lobeglitazone)、西格列他（Chiglitazar)、阿格列紮 (Aleglitazar)、及 2-甲基 _2-[(4-{(1Ε)-3-[2-(4·曱基苯甲醯 基）-lH-D比咯-1-基]丙-丨·烯_丨_基}苄基）氧基]丙酸以及該等 之藥理學上所容許之鹽。 作為「抗胰島素性改善藥」，較好的是， (a) 選自由吡格列酮、羅格列酮 '利格列酮及2_曱基 {(1Ε)-3-[2-(4-曱基苯甲醯基）_1H_D比咯_丨_基]丙^烯丨-基） 卞基）氧基]丙酸以及該等之藥理學上所容許之鹽所組成群 中之抗姨島素性改善藥， (b) 選自由美他葛達森、巴格列酮及孓曱基 [2-(4-曱基苯甲酿基^旧“比嘻小基巧小稀小基斤基成 基]丙酸以及該等之藥理學上所容許之鹽所組成群中之抗 姨島素性改善藥， (C)選自由那格列紮及2_曱基-2-[(4-{(lE)-3_[2-(4-曱基笨甲 ，基）·1Η·°比咯-1-基]丙-1-烯-ι-基}节基）氧基]丙酸以及該 等之藥理學上所容許之鹽所組成群中之抗膜島素呈 藥， ° ⑷L自由，各貝格列酮、西格列他及2_甲基-2-[(4_{(1Ε)-3- M9396.doc -18- 201105337 [2-(4-甲基苯甲酿基）-111-°比略_1-基]丙-1-稀_1_基}苄基）氧 基]丙酸以及該等之藥理學上所容許之鹽所組成群中之抗 騰島素性改善藥，或 ⑷阿格列紮或2_曱基_2_[(4_{(1E)-3_[2-(4_曱基苯甲醯 基HH-吼咯-丨·基]丙-丨_烯·丨_基}苄基）氧基]丙酸或其藥理 學上所容許之鹽。更好的是2-甲基-2-[(4·{(1Ε)-3-[2-(4-甲 基苯甲醯基）-1Η-。比咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基）氧基]丙酸 或其藥理學上所容許之鹽。 作為該等之藥理學上所容許之鹽，例如可列舉：與鹽 酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸之酸加 成鹽’與曱酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、丙 酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、反丁烯二酸、丁酸、草 酸、丙二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、麩胺 酸、天冬醯胺酸、癸二酸等有機酸之酸加成鹽，與鈉鹽、 鉀鹽等無機鹼之鹽。 「化合物Υ或其藥理學上所容許之鹽」可利用文獻記載 之方法、或依據該等之方法而容易地製造（例如，參照上 述專利文獻5)。化合物γ或其藥理學上所容許之鹽亦包含 其水合物或與藥理學上所容許之溶劑（例如乙醇等）之溶劑 合物。 作為。比格列酮之藥理學上所容許之鹽，較好的是鹽酸鹽 或其水合物。作為羅格列酮之藥理學上所容許之鹽，較好 的疋順丁烯二酸鹽。作為利格列鲷之藥理學上所容許之 較好的疋鹽酸鹽。作為達格列酮（Darglitazone)之藥理 學上所容許之鹽，較好的是鈉鹽。 149396.doc •19· 201105337 本發明中之「抗胰島素性改善藥」除了上述記載之化合 物以外’亦可包含PPARa/γ雙活性化藥（八乂£-0847、！^1^1- 642、AVE-5376、ZYH-2 專）、ppARa/γ/δ泛活性化藥（plx_ 204、CLX-0921 等）、PPAR/y調節劑（MBX-2044、INT-131、 ΤΑΚ-654、GSK376501、IDR-105等）、以及該等之藥理學 上所容許之鹽。 上述抗胰島素性改善藥亦可利用文獻記載之方法、或依 據該等之方法等而製造 本發明中之「組合而成之醫藥」（以下，有時亦稱為本 發明之醫藥）係將化合物1或其藥理學上所容許之鹽，與選 自由吡格列酮、羅格列酮、利格列酮、美他葛達森、巴格 列酮、那格列紮、洛貝格列酮、西格列他、阿格列紮、及 化合物Υ以及該等之藥理學上所容許之鹽所組成群中的抗 胰島素性改善藥組合而成者。於投予時將該等成分組合即 可，亦可於投予後於有機體内組合。具體而言，可為含有 該等兩種有效成分之醫藥組合物（有時亦稱為本發明之醫 藥組合物）之形態，亦可為可藉由將該等兩種有效成分以 一定時間分別投予或同時投予而組合的形態。 作為本發明之醫藥之其他態樣，可為選自由化合物i、 國際公開WO 2007/129668號手冊中記載之化合物、日本專 利特表2008-501745號中記載之化合物、及國際公開 woaoin/usm號手冊中記載之化合物以及該等之藥理學 上所容許之鹽所組成群中之SGLT1阻礙藥，與化合物γ = 其藥理學上所容許之鹽的DPP_IV阻礙藥組合而成的醫藥。 149396.doc -20- 201105337 本發明之醫藥組合物亦包含含有兩種有效成分之單一製 劑（調配劑）、將各個製劑組合使用者（組合套组等）之任一 者，各個製劑包含同時或隔開間⑯，以相同投予形態或不 同投予形態併用者。 於本發明之醫藥中，亦包含以下情形··在兩種有效成分 之1曰投予次數不同之情形時，則於i日中混合存在同時投 予與單劑投予。 作為本發明中之「因高血糖症所引起之疾病」，可列 舉.1型及2型糖尿病 '葡萄糖失耐、空腹血糖異常、糖尿 病性併發症（例如視網膜病變、神經障礙、腎病、潰瘍、 ^血g病）、肥胖症、高胰島素血症、高脂血症、高膽固 醇血症、高三酸甘油酯血症、脂質代謝異常、動脈粥狀硬 化症、高血壓、高尿酸血症、痛風等。又，本發明之醫藥 由:具有-定之降血糖作用且可降低抗騰島素性改善藥之 用[因此可減輕抗騰島素性改善藥所具有之副作用。例 如’副作用為體重增加、浮腫、心衰竭或骨折風險等。因 此，本發明之醫藥可長期安全地投予至患有糖尿病等之患 者。進而’本發明之醫藥有用於抑制糖尿病前期狀能中之 :後高灰糖’預防及治療2型糖尿病，預防及治療糖尿病 併舍症’治療關節風濕病或多發性硬化症等自身免产性 疾病’治療潰錄結腸炎或克隆氏症等㈣膜疾病^療 肝硬化，治㈣喘、慢㈣塞性肺病、肺纖維化症等慢性 呼吸器官疾病’治療帕金森症，治療肥胖，及治療癌。 於本發明中，因高血糖症所引起之疾病之治療亦包含. 149396.doc •21- 201105337 藉由糾正高血糖而獲得之阻止葡萄糖失耐者或 常者向糖尿病發展（預防性治療）等。 搪異 於本發明之醫藥用於實際治療 席您匱形時，根據藥 法使用各種劑形之製劑。作為此 飞用 種*丨形，例如可列舉：散 劑、顆粒劑、細粒劑、齡播塒 乾糖桌劑、錠劑、膠囊劑、注射 劑、液劑等，以口服或非口服古斗 良飞非口服方式投予。各製劑 各有效成分同時或分開製劑化而製 衣梃以各個製劑之形式 投予之情形時，兩者之劑形可相 J+同，又，亦可借 用可分別獲取之單獨製劑。 本發明之醫樂亦可藉由士 藉由如下方式製造··根據其劑形，利 用調劑學上所使用之方法，與適去 、遇田之賦形劑、崩解劑、社 合劑、潤滑劑、稀釋劑、緩衝劑、等張劑、防腐劑、渴潤 劑、乳化劑、分散劑、穩定劑、溶解助劑等醫藥品添加物 適當混合或稀釋•溶解，依據常法進行調劑。 例如’錠劑可㈣文獻記載之方法或依據其之方法而容 易地製造。錠劑亦可視需要實施塗佈，製成膜塗錢、糖衣 錠、腸溶性皮鍵等。膠囊劑可於有效成分中視需要添加適 當之賦形劑、潤滑劑等並充分混合後，填充於適當膠囊中 製成膠囊劑即可。進而，亦可利用常法製成顆粒或細粒後 填充。 於本發明之醫藥用於實際治療之情形時，各有效成分之 投予量根據患者之年齡、性別、體重、疾病及治療之程 度、藥劑、劑形、投予方法、藥劑之組合等而適當決定。 例如，於口服投予之情形時，以成人每i日大概〇ι〜ι〇〇〇 149396.doc -22- 201105337 mg之範圍，於非口服投予之情形時，以成人每1日大概 0.01〜300 mg之範圍’可1次或分數次適當投予投予化合物 1或其藥理學上所容許之鹽。於口服投予之情形時，以成 人每1日大概0.01-3000 mg之範圍，可1次或分數次投予抗 胰島素性改善藥’例如可1次或分數次投予〇. 1〜1 〇〇 mg/曰 之吡格列酮，可1次或分數次投予〇〇 mg/日之羅格列 酮等。 [實施例] 利用以下之參考例、試驗例及實施例更詳細地說明本發 明之内容，但本發明並不限定於該内容。 參考例1 雙[3-(3-{4-[3-(P-D-n比喃葡萄糖氧基）-5-異丙基-1H-。比唑-4-基曱基]-3-曱基苯氧基}丙基胺基）_2,2_二曱基丙醯胺]•單 癸二酸鹽 將3-(3-{4-[3-(β-ϋ-。比喃葡萄糖氧基）-5-異丙基-1H-吡 嗤-4-基曱基]-3-曱基笨氧基丨丙基胺基）_2,2-二曱基丙醯胺 (1.00 g)與癸二酸（〇. 18 g)懸浮於乙醇（10 mL)中，於70。〇下 加熱攪拌5分鐘使其溶解。於70°C下添加二異丙醚 mL) ’於室溫下攪拌1小時。濾取析出物後，於減壓下5〇。〇 下加以乾燥’獲得標題化合物（1.05 g)。進而，將該化合 物於乙醇（10 mL)中加熱回流並溶解後，添加二異丙醚（5 mL)，並冷卻至室溫，攪拌一夜。濾取所析出之結晶，於 減壓下50°C下加以乾燥後，獲得經純化之標題化合物之結 晶（Ο·96 g)。 149396.doc -23- 201105337 !H-NMR (DMSO-d6) (δ (ppm)): 1.00-1.10 (12H, m), 1-24 (4H, s), 1.40-1.50 (2H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 2.17 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.26 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=6.5 Hz), 2.70-2.80 (1H, m), 3.00-3.20 (4H, m), 3.40-3.50 (3H, m), 3.62 (1H, d, J=11.5 Hz), 3.93 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.20-4.80 (1H, br), 5.18 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.60 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.69 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.47 (1H, s) 參考例2 3-(3-{4_[3-(p-D-°比喃葡萄糖氧基）-5-異丙基-1Η-α比唑-4-基 曱基]-3-甲基苯氧基}丙基胺基）-2,2-二曱基丙醯胺· 1/2反 丁烯二酸鹽二水合物 將3-(3-{4_[3-(P-D-。比喃葡萄糖氧基）-5-異丙基-1H-吼 唾-4-基曱基]-3-曱基苯氧基}丙基胺基）-2,2-二甲基丙醯胺 (17 g)於40°C下於乙醇（150 mL)中加熱溶解，添加1/2當量 之反丁烯二酸（1.75 g)及乙醇（105 mL)，於70。(：加熱下攪 摔。冷卻至室溫後，搜拌2小時。渡取析出物，於7 〇。〇下 減壓乾燥12小時’藉此獲得1 /2反丁稀二酸鹽乙醇合物之 結晶（18.5 g)。 將1/2反丁烯二酸鹽乙醇合物之結晶（6 4 §)於6〇<)(：加熱 下’溶解於乙醇（64 mL)及水（3.2 mL)之混合溶劑中。將不 溶物過濾’將濾液於室溫下攪拌15小時。濾取所析出之結 晶’於50°C下減壓乾燥。將所獲得之結晶於25。〇/6〇%相對 濕度下靜置2曰’進而於4CTC /75〇/〇相對濕度下靜置7日，辦 得I/2反丁烯二酸鹽二水合物之結晶（5.3 g)。 149396.doc •24· 201105337 'H-NMR (DMSO-d6) (δ (ppm)): l.ooq 1〇 (12H m) ^ μ (2H, t5 J=6.5 Hz), 2.26 (3H, s), 2.64 (2H, s), 2.70-2.80 (3^ m), 3.10-3.30 (4H, m), 3.40-3.60 (3H, m), 3.62 (1H, ά J=11.0 Hz)，3.95 (2H，t，J=6.0 Hz)，4.40-4.60 (1H，br), 5 l8
(1H, d, J=7.5 Hz), 6.47 (1H, s), 6.61 (1H, d, J=7.5 hJ 6.70 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.89 (1H, s), 7.5〇 (Uj s), 1 1.00-12.00 (1H, br) ’ 參考例3 2-曱基-2-[(4-{(1Ε)·3-[2-(4-曱基苯甲醯基）1H_n比咯小 丙-1-烯- l-基}节基）氧基]丙酸 2-甲基-2·[(4-{(1Ε)-3-[2-(4-曱基苯甲醯基）_1Η·。比咯] 基]丙小烯小基}节基）氧基]丙酸可利用國際公門 WO 20〇5/〇12245號手冊中記載之方法而製造。 汗 試驗例1 :高企糖改善效果 使用作為2型糖尿病模型2BKS· Cg_+Lepdb/凡叩心小 鼠（以下為db/db小自鼠）（8週齡，雄性，clea $ 藉由化合物2與化合物γ乡且合而獲得之抗糖尿病作用進行研 究。將db/db小白鼠分成4群（各8隻），對1群及2群印上次u 曰期間強制口服投予溶劑（〇. 5 %甲基纖維素溶液），對3群 及4群1日1次22日期間強制口服投予3〇 mg/kg之化合物γ。 又，對2群及4群提供包含作為化合^之1〇 ppm化合物㈣ 飼料。投予開始後第9日、第16日、第23日於化合物γ投予 前進行採血，測定隨機血糖值、糖化血紅素（以下為 HbAlc)、血漿中胰島素濃度。再者’將同週齡之 149396.doc •25· 201105337
Cg-m+/+Lep小白鼠（以下為m+/+db小白鼠）設置成5群， 來作為正常小白鼠對照群，投予溶劑並與其他群相同地 測定參數。血糖值（血漿中葡萄糖濃度）係利用市售之套 組（Glucose CII-Test Wak0，和光純藥工業股份有限公 司）進行測定。1^八10係利用自動糖化血紅素分析儀 (HCL-723GHbV ’ Tosoh)進行測定。血渡中胰島素濃度係 利用市售之套組（Lbis胰島素小白鼠用，SHIBAYAGI股份 有限公司）進打測定。以各群（N=8)之平均土標準誤差表示 各時間點之參數的測定值[表3、表4、表5]。 [表3] 群 投予藥劑 隨機血糖值(mg/dL) 投予開始前 第9曰 第16曰 第23曰 1 溶劑 297±3〇 ' 536±37 574±19 652±47 2 化合物2 285±27 478±33 521±35 592±25 3 化合物Y 324±33 525±29 533±33 544±23 4 化合物2 +化合物Y 290±24 415±33* 438±47* 470±44* 5 ♦ D〆广 m+/+db 185±7** 207±8*** 193±6*** 164±5*** *P<0.05，**P<0.01，較），（學檢定) [表4] 群 投予藥劑 血漿中騰島素濃度(ng/mL) 投予開始前 第23曰 1 溶劑 20.7±2.7 13.8±1_2 2 化合物2 21.7±3.0 21.4±3·1* 3 化合物Y 19.7±2.5 15.9±2.6 4 化合物2 +化合物Y 20.4±2.9 24.6±7.7 5 m+/+db Λ AC . ΛΑ1 / άίΛΜ 1·7±〇·2*** 2.4±0.3*** *Ρ<〇·〇5，**叩<0.001(與溶劑群之比較），（學生t檢定) 149396.doc • 26- 201105337 [表5] 群 投予藥劑 HbAlc(%) 投予開始前 第23曰 1 溶劑 4.40±0.09 6_93士0.16 2 化合物2 4·34±0.10 6.54 士 0.13 3 化合物Υ 4.35±0.10 6.40±0.21 4 化合物2 +化合物γ 4.44±0.08 6.01±0.16** 5 m+/+db 3.7U0.03*** 3.91±0.04*** **Ρ<〇·(Π，***Ρ<〇·001(與溶劑群之比較），（學生t檢定) 表3中表示隨機血糖值之經時變化。於投予開始後第9 曰’化合物Y之單獨投予時幾乎未表現出血糖值下降，藉 由兩藥劑之併用投予而與溶劑群相比，下降丨21 mg/dL， 表現出顯著之降血糖。其後於第16曰為136 mg/dL，第23 為1 82 mg/dL，表現出更強力之下降作用，任一者均為 顯著。此種情況表示藉由將兩劑併用投予，而與單獨投予 時相比’月巨在早期且協同地表現出高血糖改善作用。如表 厂、血漿中胰島素濃度係藉由投予化合物2而與投予溶 齊ί相比I頁著地表現出高值，併用投予時表現出更高之高 值。已知db/db小白鼠自8週齡左右起緩慢引起細田胞之 疲〜1且血f中胰島素濃度下降。—般認為本次藉由併 =，：使血聚中騰島素濃度表現高值，因此藉由將兩 _、用奴予而強力抑制胰P細胞之疲憊。又，如表5所 二化:合物^分別單獨投予時雖然表現’ 下降《現：：著，藉由兩劑之併用投予而使_-強力 卜降並表現出顯著之差。 I49396.doc -27- 201105337 試驗例2 :抗胰島素性改善效果 實施例1之第23日於採血後繼續投予，自投予開始起第 28曰實施口服糖負載試驗。即，自第27日起禁食一夜後， 第二日強制口服投予2 g/kg葡萄糖，對血糖值之推移進行 研究。又，在將要糖負載前之採血時，亦測定胰島素濃度 作為空腹時之血漿中胰島素濃度。血糖值（血漿中葡萄糖 漠度）係利用市售之套組（Glucose CII-Test Wako，和光純 藥工業股份有限公司）進行測定，血漿中胰島素濃度係利 用市售之套組（Lbis胰島素小白鼠用，SHIBAYAGI股份有 限公司）進行測定。以各群（N=8)之平均士標準誤差表示糖 負載前（空腹時）之血糖值與血漿中胰島素濃度、及糖負載 後之各時間點的血糖值，進行學生t檢定，將顯著性水平 未達5%設為顯著（表6、表7)。又，利用梯形法算出糖負載 後0〜2小時之血糖值曲線下面積（AUC〇_2 ^)，以各群（N=8) 之平均±標準誤差表示，進行學生t檢定，將顯著性水平未 達5%設為顯著（表8)。 [表6] 群 投予藥劑 空腹時血糖值(mg/dL) 空腹時血漿中胰島素濃度(mg.h/dL) 1 溶劑 260±19 11.6±2.3 2 化合物2 215±20 8.7±1.2 3 化合物Y 256±35 10.4±1.0 4 化合物2 +化合物Y 171±28* 7.2±0.8# 5 m+/+db 64±3*** 0.25±0.05*** *Ρ<〇·〇5，***P<0.001(與溶劑群之比較），（學生t檢定) #Ρ<0·05(與化合物Y投予群之比較），（學生t檢定） 149396.doc •28· 201105337 [表7] 群 投予藥劑 糖負載後之血糖值(mg/dL) Omin 15 min 30 min 60 min 120 min 1 溶劑 260±19 701±30 814±32 67 牡 38 477±42 2 化合物2 215±20 721 士 29 728±35 547±41* 339±30* 3 化合物Y 256±35 710±31 797±48 652±50 433士50 4 化合物2 +化合物Y 171±28* 709±38 659±43* 487±40**# 304±43* 5 m+/+db 64±3*** 307±10*** 305±20*** 204±13*** 147±3*** *Ρ<0·05 ’ **ρ<〇.(π，***ρ<〇.〇〇ι(與溶劑群之比較），（學生t檢定) #P<0.05(與化合物γ投予群之比較），（學生t檢定） [表8] 群 投予藥劑 糖負載後之血糖值曲線下面積(mg.hr/dL) 1 溶劑 1257±64 2 化合物2 1060±57* 3 化合物Y 1214士85 4 化合物2+化合物Y 963±75**# 5 *P<( m+/+db ).05 > , nnu 426±19*** #P<0.05(與化合物γ投予群之比較），（學生t檢定 如表6所示’就27日期間之反覆投予後之空腹時血糠值 及空腹時血漿中胰島素濃度而言，化合物2與化合物γ分別 單獨投予時未見到與溶劑投予群之差異。然而，藉由將兩 劑併用’確認空腹時血糖值與空腹時也漿中胰島素濃度均 顯著下降，而表現出抗胰島素性改善作用。又，如表7、 表8及圖1所示，化合物2之單獨投予群及併用投予群中， 抑制葡萄糖負載後之血糖上升，表現出葡萄糖耐受性改善 作用。即’葡萄糖負載後之經時血糖值推移時，化合物2 149396.doc -29- 201105337 之單獨投予群及㈣投予群中自負載後30分鐘起發現抑制 糖上升，併用投予群中為顯著。進而負載後6〇分鐘及 分鐘時’化合物2之單獨投予群及併㈣予群均表現顯 著之血糖上升抑制’併用投予群中血糖值表現出更低之 值。又，血糖值曲線下面積中，化合物2之單獨投予群中 表現顯著之下降作用’併用投予群中表現出極顯著之下降 作用。 試驗例3 :胰β細胞疲憊抑制效果 實施例2之口服糖負載試驗後，再開始化合物2之混合飼 料杈予及化合物γ之口服投予’第二日摘出胰腺測定胰島 素含量。胰腺胰島素含量係將胰腺之一部分於冰冷之鹽酸 乙醇液（75/。EtOH ’ 23.5% d-water，1.5% c-HCl)中進行均 質化’利用與血漿中胰島素濃度相同之套組測定其上清液 之胰島素濃度後’換算成單位組織重量之胰島素量。以各 群（N=8)之平均±標準誤差表示單位組織重量之胰島素含 里，進仃學生t檢定，將顯著性水平未達設為顯著[表 9]。 •如表9及圖2所示，藉由化合物γ之單獨投予而使胰腺胰 島素3里增加至約丨5倍。進而藉由兩劑之併用投予而使 胰腺胰島素含量顯著地增加至約2倍。db/仙小白鼠中，胰 腺胰島素含量之增加為胰β細胞之疲憊抑制的指標，藉由 化合物Υ之單獨投予而抑制胰ρ細胞之疲憊，該疲憊抑制作 用係藉由併用投予化合物2而增強。 149396.doc •30- 201105337 [表9] 群 投予藥劑 膜腺中膜島素含量(ng/mg組織） 1 溶劑 63.4±6.1 2 化合物2 62.2±4.3 3 化合物Y 99.7±25.5 4 化合物2 +化合物Y 123.7±25.0* 5 m+/+db 247.8±29.5*** *Ρ<0·05，M+PO.OOU與溶劑群之比較），（學生t檢定) 試驗例1〜3中，與化合物2及化合物Y之分別單獨投予相 比，藉由將兩劑併用投予，而使隨機血糖值、血漿中胰島 素濃度、HbAlc得到非常強地改善。又，對於葡萄糖耐受 性及胰β細胞之疲憊亦藉由併用投予而增強改善效果。如 此，併用投予群中，胰腺之胰島素含量增加，使血糖降低 所必須之腺島素分泌*因此結論為腺β細胞在功能性上亦 恢復。又，化合物2抑制自小腸之糖吸收，抑制血糖值之 急劇上升，因此以不依賴胰島素分泌促進的機制參與血糖 值調節。即，化合物2可補充化合物Υ之抗胰島素性改善作 用，結果更增強化合物Υ之作用。 實施例1 : 依據配方例1之配方，混合下述成分1-5，使用成分6之 水溶液，進行濕式造粒，並與成分7混合。將所獲得之混 合物進行打錠，獲得3 00 mg之錠劑。 149396.doc -31 - 201105337 [表 ίο] 配方例1 :含有化合物2與化合物Y之錠劑 成分 含量(mg/每丨從） 1 化合物2 60 2 化合物Υ 60 3 乳糖 ' 122.5 4 玉米澱粉 50 5 羧曱基纖維素鈣 ' 5 6 羥丙基纖維素(HPC-L) 2 7 硬脂酸鎂 ~~ ----_ 0.5 [產業上之可利用性] 本發明中之SGLT1阻礙藥與抗姨島素性改善藥組合而成 之醬藥實現優異之尚血糖改善效果，用於治療糖尿病或抑 制自糖尿病發展成糖尿病性併發症（例如糖尿病性神經障 礙糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病變、動脈硬化 症）。本發明之醫藥與單獨使用各機制之糖尿病治療藥之 情形相比，具有以增強迅速的降血糖作用、增強抗騰島素 性改善作用、胰β細胞疲憊抑制作用等為代表之優異效 果。即，若適當選擇兩藥劑之含量及投予法及投予量等， 則可用於對於長期藥物投予亦敎之降血糖作用及降低副 作用之表現。 【圖式簡單說明】 圖^係對BKS.Cg_+Lepdb/+Lepdb小白鼠在27曰期間反覆 口服投予化合物2、化合物γ、及該等兩劑。^之左側之 圖表示第28日實施之口服糖負載試驗的血糖值推移工(平均 149396.doc •32- 201105337 值土SE)。♦表示溶劑，表示化合物2(10 ppm)，▲表示化 合物Y(30 mg/kg)，·表示化合物2(10 ppm)+化合物Y(30 mg/kg) ’ 〇表示正常對照（BKS. Cg-m+/+Lepdb小白鼠）。右 側之圖.表示口服糖負載試驗之〇至2小時的血糖值曲線下面 積（平均值士 SE)。*P<〇.〇5，**Ρ<〇.〇1，***Ρ<〇.〇〇1(與溶劑 群之比較）；#p<0.05(與化合物Y投予群之比較），（全部為 學生t檢定）。 圖2係對BKS. Cg-+Lepdb/+LepdlSh白鼠在28日期間反覆 口服投予化合物2、化合物γ、及該等兩劑。化合物2係以 10 ppm之混合飼料，化合物γ係i日i次投予3〇 mg/kg。圖 表示投予開始第29曰之胰腺中胰島素含量（平均值±SE)。 正常對照係使用相同週齡之BKS Cg_m+/+Lepdb小白鼠。 *Ρ<0·05 ’"*!><〇·_(與溶劑群之比較），（全部為學生（檢 定）。 149396.doc