JP5077786B2 - 併用医薬 - Google Patents

Description

本発明は、糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症の治療に有用な医薬に関するものである。さらに詳しくは、本発明は、ＳＧＬＴ２阻害剤とビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン感受性増強薬、インスリン、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤およびＧＬＰ−１作動薬からなる群より選ばれる１種以上を組み合わせてなる医薬に関するものである。

糖尿病はインスリン作用不足による慢性の高血糖を主な特徴とする疾患群であり、種々の代謝異常を伴う。その治療は食事・運動療法が基本であるが、これらの方法で血糖コントロールが十分にできない場合は経口糖尿病治療薬による薬物治療が行われる。しかし、糖尿病患者の病態によっては、単剤による薬物治療では良好な血糖コントロールの達成が困難な場合があり、また、副作用の発現により薬物を十分な用量、または十分な期間使用できないなどの問題が生じる。例えば２型糖尿病患者に対してビグアナイド薬を単独で使用した場合には、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）値を７％以下に低下させることができる確率が２５％程度しかないとの文献報告がある（非特許文献１参照）。また、スルホニル尿素薬を単独で使用した場合には、低血糖発現、体重増加等の副作用に加えて、糖尿病病態の進行に伴いβ細胞が疲弊しインスリン分泌能が低下した患者では、高血糖改善作用が不十分となることが知られている。また、インスリン感受性増強薬を単独で使用した場合には、体重増加、浮腫、心不全、肝障害等の副作用が発現することがあるという問題点が知られている。また、インスリンを単独で使用した場合には、低血糖や体重増加という問題点が知られている。また、α−グルコシダーゼ阻害剤を単独で使用した場合には、腹部症状の副作用が発現することがあるという問題点が知られている。また、ＧＬＰ−１作動薬を単独で使用した場合には、治療上の問題点として悪心・嘔吐が知られている。さらには、２型糖尿病患者では長期間高血糖状態に曝されることによりβ細胞の機能が低下するという問題点が生じることが知られているが、多くの糖尿病治療薬では、血糖値を低下させてもβ細胞の機能低下を十分に抑制できない。
このような単剤での治療における問題を解決する手段として、異なる作用機序の糖尿病薬を組み合わせる併用療法が検討されている。しかし、上記の単剤使用時の問題点を改善することができる組み合わせは少ない。例えば、スルホニル尿素薬で認められる低血糖発現の副作用は、他の糖尿病治療薬と併用するとさらにリスクが高まることが知られている。また、スルホニル尿素薬やインスリン感受性増強薬で認められる体重増加は、他の糖尿病治療薬と併用しても改善しないことが多い。したがって、良好な血糖コントロールを達成し、かつ、副作用の発現が少ない、複数の医薬の新たな組み合わせが求められている。

血液中のグルコースは腎臓の糸球体で濾過された後、近位尿細管の起始部に存在するナトリウム−グルコース共輸送担体（sodium-dependent glucosecotransporter：ＳＧＬＴ）を介して再吸収される。１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物（特許文献１参照）に代表されるＳＧＬＴ２阻害剤は、グルコースに低親和性で輸送能の大きいＳＧＬＴ２の活性を阻害し、種々の動物モデルにおいて尿糖排泄促進に基づく血糖低下作用を示す。

最近、インスリン感受性増強薬の副作用がＳＧＬＴ２阻害剤との併用により軽減されるとの報告があるが（特許文献２参照）、血糖低下作用の増強を目的としたＳＧＬＴ２阻害剤とインスリン感受性増強薬の併用医薬の報告は無い。また、ＳＧＬＴ２阻害剤とジペプジルペプチターゼＩＶ阻害剤との併用に関する記載がある（特許文献３および４参照）。しかし、本発明のＳＧＬＴ２阻害剤とビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン感受性増強薬、インスリン、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤およびＧＬＰ−１作動薬からなる群より選ばれる１種以上とを組み合わせてなる医薬に関する報告はなされていない。

ＷＯ２００６／０７３１９７号国際公開公報 ＥＰ１３８１３６１号特許公報 ＷＯ２００９／０２２００７号国際公開公報 ＷＯ２００９／０２２０１０号国際公開公報

糖尿病学（基礎と臨床）、ｐ９４９−ｐ９５４、２００７、西村書店

本発明は、糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症などの予防・治療効果が優れ、かつ副作用が見られないなどの特徴を有する、複数の医薬を組み合わせてなる新規な医薬を提供することを課題とする。
本発明はまた、当該医薬を用いた糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症の予防または治療方法を提供することを課題とする。

本発明者らは、ＳＧＬＴ２阻害作用を有する１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物もしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物とビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン感受性増強薬、インスリン、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤およびＧＬＰ−１作動薬からなる群より選ばれる１種以上とを組み合わせることにより顕著な血糖降下作用、膵β細胞疲弊の抑制および副作用の軽減が引き起こされることを見出し、本発明を完成するに至った。

従って、本発明は、
（１）（Ａ）一般式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^Ａは、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、−ＯＲ^Ｆ、またはハロゲン原子を示し、
Ｒ^Ｂは、水素原子、水酸基、または−ＯＲ^Ｆを示し、
Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−８アルキル基、または−ＯＲ^Ｆを示し、
Ｒ^Ｅは、（ｉ）水素原子、（ｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｉｉ）水酸基、（ｉｖ）ハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１−８アルキル基、（ｖ）−ＯＲ^Ｆ、または（ｖｉ）−ＳＲ^Ｆを示し、
Ｒ^Ｆは、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１−６アルキル基を示す］
で表される１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物もしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物と、
（Ｂ）ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン感受性増強薬、インスリン、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤およびＧＬＰ−１作動薬からなる群より選ばれる１種以上、
を組み合わせてなる医薬、

（２）（Ａ）一般式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^Ａは、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、−ＯＲ^Ｆ、またはハロゲン原子を示し、
Ｒ^Ｂは、水素原子、水酸基、または−ＯＲ^Ｆを示し、
Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−８アルキル基、または−ＯＲ^Ｆを示し、
Ｒ^Ｅは、（ｉ）水素原子、（ｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｉｉ）水酸基、（ｉｖ）ハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１−８アルキル基、（ｖ）−ＯＲ^Ｆ、または（ｖｉ）−ＳＲ^Ｆを示し、
Ｒ^Ｆは、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１−６アルキル基を示す］
で表される１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物もしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物と、
（Ｂ）ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬またはインスリン感受性増強薬、
を組み合わせてなる、（１）に記載の医薬、

（３）（Ａ）の一般式（Ｉ）で表される１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物が、
Ｒ^Ａは、Ｃ_１−６アルキル基、またはハロゲン原子を示し、
Ｒ^Ｂは、水素原子、水酸基、またはＣ_１−６アルコキシ基を示し、
Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄは水素原子を示し、
Ｒ^Ｅは、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、またはＣ_１−６アルキルチオ基を示す、
である、（１）または（２）に記載の医薬、

（４）１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物が、
（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール、
（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−３−（４−メチルベンジル）フェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール、
（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−３−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］フェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール、
（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール、
（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−１−［５−（４−エチルベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール、
（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−３−［４−（プロパン−２−イル）ベンジル］フェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール、
（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−１−［２−メトキシ−４−メチル−５−［４−（プロパン−２−イル）ベンジル］フェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール、および
（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−５−（４−エチルベンジル）−２−メトキシフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール
からなる群より選択される化合物である、（１）〜（３）のいずれかに記載の医薬、

（５）１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物が、（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールである、（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬、

（６）ビグアナイド薬が塩酸メトホルミンである、（１）〜（５）のいずれかに記載の医薬、

（７）インスリン分泌促進薬がグリピザイド、グリベンクラミド、またはグリメピリドである、（１）〜（５）のいずれかに記載の医薬、

（８）インスリン分泌促進薬がグリピザイドである、（７）に記載の医薬、

（９）インスリン感受性増強薬がピオグリタゾンである、（１）〜（５）のいずれかに記載の医薬、

（１０）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤がシタグリプチンまたはビルダグリプチンである、（１）および（３）〜（５）のいずれかに記載の医薬、

（１１）α−グルコシダーゼ阻害剤がボグリボース、ミグリトールまたはアカルボースである、（１）および（３）〜（５）のいずれかに記載の医薬、

（１２）（Ａ）一般式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^Ａは、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、−ＯＲ^Ｆ、またはハロゲン原子を示し、
Ｒ^Ｂは、水素原子、水酸基、または−ＯＲ^Ｆを示し、
Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−８アルキル基、または−ＯＲ^Ｆを示し、
Ｒ^Ｅは、（ｉ）水素原子、（ｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｉｉ）水酸基、（ｉｖ）ハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１−８アルキル基、（ｖ）−ＯＲ^Ｆ、または（ｖｉ）−ＳＲ^Ｆを示し、
Ｒ^Ｆは、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１−６アルキル基を示す］
で表される１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物もしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物と、
（Ｂ）ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン感受性増強薬、インスリン、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤およびＧＬＰ−１作動薬からなる群より選ばれる１種以上、
を同時または別々に患者に投与することを含む、糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症の予防または治療方法、

（１３）（Ａ）一般式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^Ａは、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、−ＯＲ^Ｆ、またはハロゲン原子を示し、
Ｒ^Ｂは、水素原子、水酸基、または−ＯＲ^Ｆを示し、
Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−８アルキル基、または−ＯＲ^Ｆを示し、
Ｒ^Ｅは、（ｉ）水素原子、（ｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｉｉ）水酸基、（ｉｖ）ハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１−８アルキル基、（ｖ）−ＯＲ^Ｆ、または（ｖｉ）−ＳＲ^Ｆを示し、
Ｒ^Ｆは、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１−６アルキル基を示す］
で表される１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物もしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物と、
（Ｂ）ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬またはインスリン感受性増強薬、
を同時または別々に患者に投与することを含む、（１２）に記載の糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症の予防または治療方法、

（１４）糖尿病が２型糖尿病である、（１２）または（１３）に記載の糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症の予防または治療方法、および

（１５）糖尿病合併症が、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害、脳血管障害、虚血性心疾患、または末梢動脈疾患である、（１２）〜（１４）のいずれかに記載の糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症の予防または治療方法である。

本発明の複数の医薬を組み合わせてなる医薬は、それぞれ単剤と比較して優れた糖化ヘモグロビン（ＧＨｂ）値低下作用および血漿中グルコース濃度低下作用を示した。また、本発明の複数の医薬を組み合わせてなる医薬は、糖尿病の病態進行に伴う血漿インスリン濃度の低下を抑制した。さらに、本発明の複数の医薬を組み合わせてなる医薬は、単剤の副作用（体重増加、低血糖懸念）を軽減した。

「Ｃ_１−６アルキル基」とは、炭素数１−６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、３−メチルブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基が挙げられる。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。

「製薬学的に許容される塩」とは、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオンなどの１種または複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザチンなどのアミンとの塩が挙げられる。

本発明の化合物は、各種溶媒和物としても存在し得る。また、医薬としての適用性の面から水和物の場合もある。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
本発明で使用する式（Ｉ）で表される１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物もしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物の製造方法は、ＷＯ２００６／０７３１９７号国際公開公報に開示されている。
式（Ｉ）で表される１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物のうち、好ましい化合物は、優れたＳＧＬＴ２阻害活性を示す点から、
（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール（式（ＩＡ））、

（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−３−（４−メチルベンジル）フェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール（式（ＩＢ））、

（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−３−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］フェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール（式（ＩＣ））、

（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール（式（ＩＤ））、

（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−１−［５−（４−エチルベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール（式（ＩＥ））、

（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−３−［４−（プロパン−２−イル）ベンジル］フェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール（式（ＩＦ））、

（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−１−［２−メトキシ−４−メチル−５−［４−（プロパン−２−イル）ベンジル］フェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール（式（ＩＧ））、

（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−１−［４−クロロ−５−（４−エチルベンジル）−２−メトキシフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール（式（ＩＨ））である。

さらに好ましい化合物は、（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールであり、好ましくはその水和物である。

本発明の１つの態様は、式（Ｉ）で表される１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物もしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物とビグアナイド薬とを組み合わせてなる医薬である。当該医薬は、好ましくは糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症のための医薬である。

また、式（Ｉ）で表される１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物もしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物とビグアナイド薬とを同時または別々に患者に投与することを含む、糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症の予防または治療方法である。

ビグアナイド薬は、肝臓での糖新生を抑制し、末梢組織におけるインスリン感受性を増加させ、腸からのグルコース吸収を阻害する薬剤である。ビグアナイド薬としては、例えば、メトホルミンおよびブホルミンがある。特に血糖降下作用、副作用等の観点からメトホルミンが好ましく、中でも塩酸メトホルミンが好ましい。これらのビグアナイド薬は公知の物質であり、特にメトホルミンおよび塩酸メトホルミンは、Emil A. Werner and James Bell, J. Chem. Soc, 121, 1922, 1790-1794に開示されており、GLUCOPHAGE（商標）として市販されているものを用いることができる。

本発明の他の１つの態様は、式（Ｉ）で表される１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物もしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物とインスリン分泌促進薬とを組み合わせてなる医薬である。当該医薬は、好ましくは糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症のための医薬である。

また、式（Ｉ）で表される１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物もしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物とインスリン分泌促進薬とを同時または別々に患者に投与することを含む、糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症の予防または治療方法である。

インスリン分泌促進薬は、膵β細胞からのインスリン分泌を促進する薬剤である。インスリン分泌促進薬としては、例えば、スルホニル尿素薬（グリピザイド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、アセトヘキサミド、トルブタミド、グリクロピラミド、クロールプロパミド、トラザミド）、グリニド薬（ナテグリニド、ミチグリニド、レパグリニド）がある。特に血糖降下作用の観点から、特に好ましくはスルホニル尿素薬であるグリピザイド、グリベンクラミド、グリメピリド、が挙げられる。これらのインスリン分泌促進薬は公知の物質であり、市販されているもの等を用いることができる。

本発明の他の１つの態様は、式（Ｉ）で表される１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物もしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物とインスリン感受性増強薬とを組み合わせてなる医薬である。当該医薬は、好ましくは糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症のための医薬である。

また、式（Ｉ）で表される１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物もしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物とインスリン感受性増強薬とを同時または別々に患者に投与することを含む、糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症の予防または治療方法である。

インスリン感受性増強薬は、末梢組織および肝臓におけるインスリン感受性を改善する薬剤である。インスリン感受性増強薬としては、例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンがある。特に血糖降下作用、副作用等の観点からピオグリタゾンが好ましく、中でもピオグリタゾンの塩酸塩が好ましい。これらのインスリン感受性増強薬は公知の物質であり、市販されているもの等を用いることができる。

本発明の他の１つの態様は、式（Ｉ）で表される１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物もしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物とインスリンとを組み合わせてなる医薬である。当該医薬は、好ましくは糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症のための医薬である。

また、式（Ｉ）で表される１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物もしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物とインスリンとを同時または別々に患者に投与することを含む、糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症の予防または治療方法である。

インスリンとしては、例えば、ヒトインスリン製剤（ヒトインスリン注射液、生合成ヒト中性インスリン注射液、ヒトイソフェンインスリン水性懸濁注射液、生合成ヒトイソフェンインスリン水性懸濁注射液、生合成ヒト二相性イソフェンインスリン水性懸濁注射液、ヒトインスリン水性懸濁注射液）、インスリンアナログ製剤（インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、インスリングラルギン、インスリンデテミル）が好ましく、中でもヒトインスリン製剤が好ましい。インスリンには、超即効型、即効型、二相型、中間型および持効型等の各種タイプが含まれるが、これらは患者の病態に応じて選択・投与することができる。これらのインスリン製剤は公知の物質であり、市販されているもの等を用いることができる。

本発明の他の１つの態様は、式（Ｉ）で表される１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物もしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物とジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤とを組み合わせてなる医薬である。当該医薬は、好ましくは糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症のための医薬である。

また、式（Ｉ）で表される１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物もしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物とジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤とを同時または別々に患者に投与することを含む、糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症の予防または治療方法である。

ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素は、インクレチンホルモンであるグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）とグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）を不活性化し、ＧＬＰ−１およびＧＩＰは、インスリン分泌およびグルコース恒常性の調節において重要な役割を担っている。ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤は、これらのペプチドの不活性化を抑制し、かつ、膵β細胞からのグルコース依存性インスリン分泌を増強する薬剤である。ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤としては、例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、テネリグリプチン、ＳＫ−０４０３、carmegliptin、ＫＲＰ−１０４およびＳＹＲ−４７２があり、特にシタグリプチンおよびビルダグリプチンが好ましい。これらのジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤は公知の物質であり、市販されているもの等を用いることができる。

本発明の他の１つの態様は、式（Ｉ）で表される１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物もしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物とα−グルコシダーゼ阻害剤とを組み合わせてなる医薬である。当該医薬は、好ましくは糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症のための医薬である。

また、式（Ｉ）で表される１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物もしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物とα−グルコシダーゼ阻害剤とを同時または別々に患者に投与することを含む、糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症の予防または治療方法である。

α−グルコシダーゼ阻害剤は、アミラーゼ、マルターゼ、α−デキストリナーゼ、スクラーゼ等の消化酵素を阻害し、小腸からの炭水化物の吸収を遅らせる薬剤である。α−グルコシダーゼ阻害剤としては、例えば、ボグリボース、ミグリトールおよびアカルボースが好ましい。これらのα−グルコシダーゼ阻害剤は公知の物質であり、市販されているもの等を用いることができる。

本発明の他の１つの態様は、式（Ｉ）で表される１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物もしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物とＧＬＰ−１作動薬とを組み合わせてなる医薬である。当該医薬は、好ましくは糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症のための医薬である。

また、式（Ｉ）で表される１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物もしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物とＧＬＰ−１作動薬とを同時または別々に患者に投与することを含む、糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症の予防または治療方法である。

ＧＬＰ−１作動薬は、ヒトＧＬＰ−１受容体を活性化することでインスリン分泌作用を示す薬剤である。ＧＬＰ−１作動薬は、ペプチドでも、ペプチド以外の化合物でもよい。ＧＬＰ−１作動薬としては、例えば、リラグルチド、エクセナチド、タスポグルチドおよびアルビグルチドが好ましく、特にリラグルチドが好ましい。これらのＧＬＰ−１作動薬は公知の物質であり、市販されているもの等を用いることができる。
本発明の他の１つの態様は、表Ａに示すような、有効成分Ａもしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物と有効成分Ｂとを組み合わせてなる医薬である。当該医薬は、好ましくは糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症のための医薬である。
また、表Ａに示すような、有効成分Ａもしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物と有効成分Ｂとを同時または別々に患者に投与することを含む、糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症の予防または治療方法である。

「糖尿病」とは、１型糖尿病、２型糖尿病、特定の原因によるその他の型の糖尿病を包含する。本発明の医薬の対象疾患としては、１型糖尿病、２型糖尿病が好ましい。

「糖尿病関連疾患」とは、肥満、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが挙げられる。
「糖尿病合併症」は、急性合併症および慢性合併症に分類される。
「急性合併症」には、高血糖（ケトアシドーシスなど）、高血糖高浸透圧性症候群、乳酸アシドーシス、低血糖、感染症（皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸系、尿路感染など）などが挙げられる。
「慢性合併症」には、細小血管症（糖尿病網膜症、糖尿病神経障害、糖尿病腎症）、大血管症（脳血管障害、虚血性心疾患、末梢動脈疾患）などが挙げられる。

「治療」とは、糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症等の疾患を既に発症している患者に対して本発明の医薬を投与することを意味する。当該治療行為には、上記疾患に由来する症状を和らげるための対症療法が含まれる。また、病気を回復させたり、部分的に回復させたりする治療や、病気の進行を止めたり、遅くしたりする治療も含まれる。

「予防」とは、糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症等の疾患が発症するリスクを有する患者に当該疾患が発症する前から本発明の医薬を投与することを意味する。

本発明に係る医薬は、これら有効成分を単一の製剤（配合剤）または別々に製剤化して得られる２種以上の製剤とすることができる。上記製剤は、通常行われる手段に従って、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、あるいは無菌性溶液、懸濁液剤などの注射剤とすることができる。これらの有効成分を別々に製剤化して２種以上の製剤とした場合には、個々の製剤を同時または一定の時間間隔を空けて投与することが可能である。当該２種以上の製剤は、１日にそれぞれ異なる回数で投与することもできる。本発明に係る医薬は、全身的または局所的に、経口投与または非経口投与することができる。これらの有効成分を別々に製剤化して２種以上の製剤とした場合には、個々の製剤を異なる経路で投与することもできる。

本発明に係る医薬を異なる２種の製剤とする場合は、同時に、または極めて短い間隔で投与する可能性が高いため、例えば、市販されている医薬の添付文書や販売パンフレット等の文書に、それぞれを併用する旨を記載するのが好ましい。また、１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物と、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン感受性増強薬、インスリン、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤およびＧＬＰ−１作動薬からなる群より選ばれる１種以上とをそれぞれ含む製剤からなるキットとするのも好ましい。

本発明の医薬の投与量は、投与対象、投与方法等により異なるが、例えば経口投与の場合は、糖尿病患者に対して、１日に
（１）１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物を０．１〜５０ｍｇ、好ましくは０．５〜２５ｍｇ；
（２）ビグアナイド薬を１０〜３０００ｍｇ；
（２−１）メトホルミンを１００〜３０００ｍｇ、好ましくは３００〜３０００ｍｇ；
（２−２）ブホルミンを１０〜５００ｍｇ、好ましくは３０〜１５０ｍｇ；
（３）インスリン分泌促進薬を０．５〜２０００ｍｇ；
（３−１）グリメピリドを０．５〜１００ｍｇ、好ましくは１〜１０ｍｇ；
（３−２）グリベンクラミドを０．５〜１００ｍｇ、好ましくは１〜１０ｍｇ；
（３−３）アセトヘキサミドを１０〜２０００ｍｇ、好ましくは１００〜１０００ｍｇ；
（３−４）トルブタミドを１００〜２０００ｍｇ、好ましくは３００〜２０００ｍｇ；
（３−５）グリクロピラミドを５０〜２０００ｍｇ、好ましくは１００〜５００ｍｇ；
（３−６）クロールプロパミドを１０〜１０００ｍｇ、好ましくは５０〜５００ｍｇ；
（３−７）グリピザイドを０．５〜２０００ｍｇ、好ましくは２〜４０ｍｇ；
（３−８）トラザミドを１０〜２０００ｍｇ、好ましくは５０〜５００ｍｇ；
（３−９）グリクラジドを１０〜５００ｍｇ、好ましくは３０〜２００ｍｇ；
（４）インスリン感受性増強薬を１〜１００ｍｇ；
（４−１）ピオグリタゾンを１〜１００ｍｇ、好ましくは１０〜５０ｍｇ；
（５）インスリンを１〜３０００単位、好ましくは１０〜１０００単位；
（６）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を１〜３００ｍｇ；
（６−１）シタグリプチンを１〜３００ｍｇ、好ましくは２０〜１００ｍｇ；
（６−２）ビルダグリプチンを１〜３００ｍｇ、好ましくは２０〜１００ｍｇ；
（７）α−グルコシダーゼ阻害剤を０．２〜１０００ｍｇ；
（７−１）ボグリボースを０．２〜１００ｍｇ、好ましくは０．５〜１０ｍｇ；
（７−２）ミグリトールを１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１００〜５００ｍｇ；
（７−３）アカルボースを１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１００〜５００ｍｇ；
となるように投与することが好ましい。
また、注射剤として投与する場合は、糖尿病患者に対して、１日に
（１）インスリンを１〜１００単位、好ましくは４〜１００単位；
（２）ＧＬＰ−１作動薬を０．００１〜３００ｍｇ；
（２−１）リラグルチドを０．１〜１０ｍｇ、好ましくは０．３〜３ｍｇ；
（２−２）エクセナチドを０．００１〜０．１ｍｇ、好ましくは０．００５〜０．０５ｍｇ；
（２−３）アルビグルチドを０．３〜３００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ；
となるように投与することが好ましい。
ビグアナイド薬の投与回数は、２〜３回に分けるのが一般的ある。一方、１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物は、長時間ＳＧＬＴ２阻害作用を持続させることが可能である。したがって、１日１回投与型の配合剤とするためには、本発明の１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物に「徐放化されたビグアナイド薬」を組み合わせて使用することが好ましい。

ここで、「徐放化されたビグアナイド薬」は、公知の方法に従って得ることができる。例えば、ＷＯ９６／０８２４３号公報に記載の徐放化方法や特表２００３−５２０７５９号公報に記載の方法を用いて徐放化することが可能である。

上記製剤としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤等の経口剤が好ましい。具体的には、例えば、上記の有効成分を同時に或いは別個に、マンニトール、乳糖等の賦形剤と混合後、造粒して、直接または他の経口用添加剤、具体的には、賦形剤（ブドウ糖、白糖、マンニトール、乳糖、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、プルラン等の糖および糖アルコール系の賦形剤、微結晶セルロース等のセルロース系の賦形剤、トウモロコシデンプン等のデンプン系の賦形剤、無水リン酸水素カルシウム等の無機系の賦形剤等）、結合剤（メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース系の結合剤等）、崩壊剤（カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム等のセルロース系の崩壊剤、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム等のデンプン系の崩壊剤等）、流動化剤（軽質無水ケイ酸等の無機系流動化剤等）、滑沢剤（ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム等）等と混合して、カプセルに充填してカプセル剤としたり、打錠して錠剤としたりすることが可能である。

本発明の１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物もしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物と、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン感受性増強薬、インスリン、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤およびＧＬＰ−１作動薬からなる群より選ばれる１種以上との配合比は、投与対象、投与方法等により異なるが、例えば、本発明の医薬をヒトに投与する場合には、１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物１質量部に対してビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン感受性増強薬、インスリン、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤およびＧＬＰ−１作動薬からなる群より選ばれる１種以上を０．１〜１０００質量部の割合で組み合わせた場合に、個々の薬剤を投与する場合よりも優れた血糖降下作用を得ることが可能である。特に、１−チオ−Ｄ−グルシトール化合物１質量部に対して、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン感受性増強薬、インスリン、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤およびＧＬＰ−１作動薬からなる群より選ばれる１種以上を０．１〜１００質量部で組み合わせることが好ましい。これにより、それぞれの薬剤を単独で投与した場合よりも少量で、充分な効果を得ることができる。また、インスリンの過分泌による低血糖や体重増加を起こさないため、副作用の少ない医薬とすることが可能である。

本発明に係る医薬の治療対象となる患者としては、十分な食事、運動療法を行っても良い血糖コントロールが得られずに薬物療法の導入が必要な患者であって、経口糖尿病治療薬の単独投与でも良い血糖コントロールが得られずにさらに異なる機序の薬剤の追加が必要な患者が好ましい。

本発明の医薬は、例えば以下のような処方によって製造することが可能である。
（製剤例１）錠剤
１錠中に
（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール（以下、化合物Ａ） ５ｍｇ
メトホルミン塩酸塩 ５００ｍｇ
微結晶セルロース ７０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２５ｍｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ
を含む直径１３ｍｍの錠剤を得た。

（製剤例２）錠剤
１錠中に
化合物Ａ ５ｍｇ
ピオグリタゾン塩酸塩 １６．５３ｍｇ
微結晶セルロース ４８ｍｇ
乳糖 ５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
を含む直径７ｍｍの錠剤を得た。

（製剤例３）錠剤
１錠中に
化合物Ａ ５ｍｇ
グリメピリド ４ｍｇ
微結晶セルロース ６１ｍｇ
乳糖 ５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
を含む直径７ｍｍの錠剤を得た。

（製剤例４）錠剤
１錠中に
化合物Ａ ５ｍｇ
シタグリプチン ５０ｍｇ
微結晶セルロース ４５ｍｇ
マンニトール ６９ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
を含む直径８ｍｍの錠剤を得た。

次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
試験例１
＜試験項目＞
糖尿病マウスにおける化合物Ａと塩酸メトホルミンとの長期併用効果
＜試験方法＞
１群８例の雄性ｄｂ／ｄｂマウス（１１週齢、日本クレア株式会社）に化合物Ａ（３ｍｇ／ｋｇ，１日１回）、ビグアナイド薬である塩酸メトホルミン（５０ｍｇ／ｋｇおよび１５０ｍｇ／ｋｇ，１日２回、シグマアルドリッチジャパン株式会社）を、単独あるいは両薬物を併用して２７日間反復経口投与した。正常血糖の対照には、８例のｄｂ／ｍマウス（１１週齢、日本クレア株式会社）を用いた。

反復投与開始前および投与２７日目に尾静脈より採血を行い、遠心分離して血球画分を得た。血球画分を溶血処理した後、糖化ヘモグロビン（ＧＨｂ）値の測定は自動グリコヘモグロビン分析計（東ソー株式会社）を用い、アフィニティーカラムクロマトグラフィー法によって行った。また、反復投与２７日目より１６時間絶食した条件下で尾静脈より採血を行い、遠心分離して血漿を得た。血漿グルコース濃度の測定は、グルコース測定キット（グルコースＣＩＩテストワコー、和光純薬工業株式会社）を用い、ムタロターゼ・ＧＯＤ法によって行った。さらに、反復投与開始前および投与２７日目に非絶食条件下で尾静脈より採血を行い、遠心分離して血漿を得た。血漿インスリン濃度の測定は、インスリン測定用キット（レビス：インスリン−マウス［Ｈタイプ］、株式会社シバヤギ）を用い、酵素免疫測定法によって行った。

＜結果１＞
ＧＨｂ変化量（％）を平均値±標準誤差で表し、表１に示した。化合物Ａ ３ｍｇ／ｋｇと塩酸メトホルミン ３００ｍｇ／ｋｇの併用群は、単独投与群よりも顕著なＧＨｂ変化量（％）の低下を示した。２元配置分散分析の結果、ＧＨｂ変化量（％）に対して化合物Ａ ３ｍｇ／ｋｇ群と塩酸メトホルミン ３００ｍｇ／ｋｇ群の有意な交互作用が認められた。

GHb変化量(％)＝反復投与後のGHb値(％)−反復投与開始前のGHb値(％)
*: P＜0.05, 化合物A 3mg/kg群と塩酸メトホルミン 300mg/kg群の交互作用(２元配置分散分析)

＜結果２＞
絶食下血漿グルコース濃度を平均値±標準誤差で表し、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔにて比較検定して表２に示した。化合物Ａ ３ｍｇ／ｋｇと塩酸メトホルミン ３００ｍｇ／ｋｇの併用群は、各単独投与群よりも顕著な絶食下血漿グルコース濃度の低下を示した。

§§: P＜0.01 vs. 塩酸メトホルミン 100mg/kg群
††: P＜0.01 vs. 化合物A 3mg/kg群
#: P＜0.05 vs. 塩酸メトホルミン 300mg/kg群

＜結果３＞
非絶食下の血漿インスリン（ＩＲＩ）濃度変化量を平均値±標準誤差で表し、Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔにて比較検定して表３に示した。化合物Ａ ３ｍｇ／ｋｇと塩酸メトホルミン ３００ｍｇ／ｋｇの併用群は、血漿ＩＲＩ濃度の低下に対して各単独投与群よりも顕著な抑制効果を示した。

血漿IRI濃度変化量(ng/mL)＝反復投与後の血漿IRI濃度(ng/mL)−反復投与開始前の血漿IRI濃度(ng/mL)
§: P＜0.05 vs. 塩酸メトホルミン 100mg/kg群
†: P＜0.05 vs. 化合物A 3mg/kg群
##: P＜0.01 vs. 塩酸メトホルミン 300mg/kg群

試験例２
＜試験項目＞
糖尿病マウスにおける化合物Ａとグリピザイドとの併用効果
＜試験方法＞
ＩＣＲマウス（チャールス・リバー株式会社）に高脂肪食（Ｄ１２４９２、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ， Ｉｎｃ．）を３週間負荷した後に、ストレプトゾシン（シグマアルドリッチジャパン株式会社、以下ＳＴＺ）を腹腔内投与して糖尿病を発症させた。１群１１〜１２例の高脂肪食負荷ＳＴＺ誘発糖尿病マウス（１５週齢）に非絶食下で化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）、インスリン分泌促進薬であるグリピザイド（１０ｍｇ／ｋｇ、シグマアルドリッチジャパン株式会社）を、単独あるいは両薬物を併用して単回経口投与した。経時的に尾静脈より採血を行い、血漿グルコース濃度の測定は、自己検査用グルコース測定器（メディセーフ ミニ ＧＲ−１０２、テルモ株式会社）を用い、ＧＯＤ比色法によって行った。
＜結果＞
薬物投与後８時間までの血漿グルコース濃度曲線下面積（Δ血漿グルコースＡＵＣ）を平均値±標準誤差で表し、Ｗｅｌｃｈ ｔ−ｔｅｓｔにて比較検定して表４に示した。化合物Ａとグリピザイドとの併用群は、各単独投与群と比較して顕著なΔ血漿グルコースＡＵＣの低下を示した。

†: P＜0.05 vs. 化合物A 1mg/kg群
##: P＜0.01 vs. グリピザイド 10mg/kg群

試験例３
＜試験項目＞
糖尿病マウスおよび正常マウスにおける化合物Ａとグリメピリドとの併用効果
＜試験方法＞
１群１０例の雌性ＫＫＡｙマウス（糖尿病マウス；４週齢、日本クレア株式会社）および雌性Ｃ５７ＢＬマウス（正常マウス；４週齢、日本クレア株式会社）に非絶食下で化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）、インスリン分泌促進薬であるグリメピリド（０．５ｍｇ／ｋｇ、シグマアルドリッチジャパン株式会社）を、単独あるいは両薬物を併用して単回経口投与した。経時的に尾静脈より採血を行い、血漿グルコース濃度の測定は、自己検査用グルコース測定器（グルテストＮｅｏスーパー 株式会社三和化学研究所）を用い、ＧＤＨ電極法によって行った。
＜結果＞
薬物投与後３時間までの血漿グルコース濃度曲線下面積（Δ血漿グルコースＡＵＣ）を平均値±標準誤差で表し、表５および表６に示した。２元配置分散分析にて、化合物Ａとグリメピリドの主効果および交互作用を検定した。ＫＫＡｙマウス（糖尿病マウス）では、化合物Ａとグリメピリドとの併用群は単独投与群と比較して顕著なΔ血漿グルコースＡＵＣの低下を示した。一方、正常血糖Ｃ５７ＢＬマウス（正常マウス）では、化合物Ａとグリメピリドとの併用群はグリメピリド単独投与群と同等のΔ血漿グルコースＡＵＣの低下を示した。すなわち、正常血糖動物において化合物Ａをグリメピリドと併用した場合、グリメピリドの血糖低下作用が増強されることは無かった。以上の結果より、化合物Ａとグリメピリドの併用では副作用である低血糖の軽減が期待出来ると考えられた。

化合物A 10mg/kg群の主効果: P＜0.001
グリメピリド 0.5mg/kg群の主効果: P＜0.0001
化合物A 10mg/kg群とグリメピリド 0.5mg/kg群の交互作用: 有意差無し(２元配置分散分析)

化合物A 10mg/kg群の主効果: P＝0.5516
グリメピリド 0.5mg/kg群の主効果: P＜0.0001
化合物A 10mg/kg群とグリメピリド 0.5mg/kg群の交互作用: 有意差無し(２元配置分散分析)

試験例４
＜試験項目＞
糖尿病マウスにおける化合物Ａとグリメピリドとの長期併用効果
＜試験方法＞
１群７または８例の雌性ＫＫＡｙマウス（４週齢、日本クレア株式会社）に化合物Ａ（０．０３％混餌、自由摂取）、インスリン分泌促進薬であるグリメピリド（０．５ｍｇ／ｋｇ、１日１回、シグマアルドリッチジャパン株式会社）を単独あるいは両薬物を併用して８週間反復経口投与した。
４週および８週目に、非絶食下で薬物投与１時間後に尾静脈より採血を行った。血漿グルコース濃度の測定は、自己検査用グルコース測定器（グルテストＮｅｏスーパー、株式会社三和化学研究所）を用い、ＧＤＨ電極法によって行った。また、反復投与開始前、投与４週および８週目の各日に体重測定を行った。
＜結果＞
反復投与４週および８週目の血漿グルコース濃度を平均値±標準誤差で表し、表７および表８に示した。２元配置分散分析にて、化合物Ａとグリメピリドの主効果および交互作用を検定した。反復投与４週および８週目とも、化合物Ａとグリメピリドとの併用群は各単独投与群に比較して顕著な血漿グルコース濃度の低下を示した。
反復投与開始前からの体重変化率（％）を平均値±標準誤差で表し、Ｄｕｎｎｅｔ’ｓ ｔｅｓｔにて検定して表９および表１０に示した。グリメピリドを投与した病態マウスでは反復投与４週、８週目とも病態対照マウスに比べて体重が上昇傾向であるのに対し、化合物Ａまたは両薬物を併用投与した病態マウスでは、病態対照マウスに比較して有意な体重の減少が認められた。
以上の結果より、グリメピリドと化合物Ａの併用により、血漿グルコース濃度が顕著に低下すると共に、グリメピリドの体重増加が抑制されたことから、グリメピリドの副作用の軽減が期待出来ると考えられた。

データは薬物投与１時間後の血漿グルコース濃度を表す。
化合物A 0.03%混餌群の主効果: P＜0.05
グリメピリド 0.5mg/kg群の主効果: P＜0.001
化合物A 0.03%混餌群とグリメピリド 0.5mg/kg群の交互作用: 有意差無し(２元配置分散分析)

データは薬物投与１時間後の血漿グルコース濃度を表す。
化合物A 0.03%混餌群の主効果:P＜0.0001
グリメピリド 0.5mg/kg群の主効果:P＜0.0001
化合物A 0.03%混餌群とグリメピリド 0.5mg/kg群の交互作用: 有意差無し(２元配置分散分析)

体重変化率(％)は反復投与開始前の体重からの変化率を表す。
***: P＜0.001 vs. 病態対照群

体重変化率(％)は反復投与開始前の体重からの変化率を表す。
***: P＜0.001 vs. 病態対照群

試験例５
＜試験項目＞
糖尿病マウスにおける化合物Ａとグリベンクラミドとの併用効果
＜試験方法＞
ＩＣＲマウス（チャールス・リバー株式会社）に高脂肪食（Ｄ１２４９２、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ， Ｉｎｃ．）を３週間負荷した後に、ストレプトゾシン（シグマアルドリッチジャパン株式会社、以下ＳＴＺ）を腹腔内投与して糖尿病を発症させた。１群１０〜１２例の高脂肪食負荷ＳＴＺ誘発糖尿病マウス（１２週齢）に非絶食下で化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）、インスリン分泌促進薬であるグリベンクラミド（１０ｍｇ／ｋｇ、シグマアルドリッチジャパン株式会社）を、単独あるいは両薬物を併用して単回経口投与した。経時的に尾静脈より採血を行い、遠心分離して血漿を得た。血漿グルコース濃度の測定は、グルコース測定キット（グルコースＣＩＩテストワコー、和光純薬工業株式会社）を用い、ムタロターゼ・ＧＯＤ法によって行った。
＜結果＞
薬物投与後８時間までの血漿グルコース濃度曲線下面積（Δ血漿グルコースＡＵＣ）を平均値±標準誤差で表し、表１１に示した。２元配置分散分析にて、化合物Ａとグリベンクラミドの主効果および交互作用を検定した。化合物Ａとグリベンクラミドとの併用群は、単独投与群と比較して顕著なΔ血漿グルコースＡＵＣの低下を示した。

化合物A 1mg/kg群の主効果: P＜0.0001
グリベンクラミド 10mg/kg群の主効果: P＜0.05
化合物A 1mg/kg群とグリベンクラミド 10mg/kg群の交互作用: 有意差無し(２元配置分散分析)

試験例６
＜試験項目＞
糖尿病マウスにおける化合物Ａとピオグリタゾンとの長期併用効果
＜試験方法＞
１群８例の雄性ｄｂ／ｄｂマウス（７週齢、日本クレア株式会社）に化合物Ａ（３ｍｇ／ｋｇ，１日１回）、インスリン感受性増強薬であるピオグリタゾン（１０ｍｇ／ｋｇ，１日１回、シグマアルドリッチジャパン株式会社）を、単独あるいは両薬物を併用して２７日間反復経口投与した。正常血糖の対照には、８例のｄｂ／ｍマウス（７週齢、日本クレア株式会社）を用いた。
投与開始前および２７日間の反復投与後に、非絶食下で尾静脈より採血を行い、遠心分離して血球画分および血漿を得た。血球画分を溶血処理した後、糖化ヘモグロビン（ＧＨｂ）値の測定は自動グリコヘモグロビン分析計（東ソー株式会社）を用い、アフィニティーカラムクロマトグラフィー法によって行った。血漿グルコース濃度の測定は、グルコース測定キット（グルコースＣＩＩテストワコー、和光純薬工業株式会社）を用い、ムタロターゼ・ＧＯＤ法によって行った。血漿インスリン濃度の測定は、インスリン測定用キット（レビス：インスリン−マウス［Ｈタイプ］およびインスリン−マウス［Ｔタイプ］、株式会社シバヤギ）を用い、酵素免疫測定法によって行った。
＜結果１＞
ＧＨｂ変化量（％）を平均値±標準誤差で表し、表１２に示した。２元配置分散分析にて、化合物Ａとピオグリタゾンの主効果および交互作用を検定した。化合物Ａとピオグリタゾンとの併用群は各単独投与群と比較して顕著なＧＨｂ変化量（％）の低下を示した。

GHb変化量(％)＝反復投与後のGHb値(％)−反復投与前のGHb値(％)
化合物A 3mg/kg群の主効果: P＜0.0001
ピオグリタゾン 10mg/kg群の主効果: P＜0.0001
化合物A 3mg/kg群とピオグリタゾン 10mg/kg群の交互作用: 有意差無し(２元配置分散分析)
＜結果２＞
非絶食下血漿グルコース濃度を平均値±標準誤差で表し、表１３に示した。２元配置分散分析にて、化合物Ａとピオグリタゾンの主効果および交互作用を検定した。化合物Ａとピオグリタゾンの併用群は、各単独投与群よりも顕著な非絶食下血漿グルコース濃度の低下を示した。

化合物A 3mg/kg群の主効果: P＜0.0001
ピオグリタゾン 10mg/kg群の主効果: P＜0.0001
化合物A 3mg/kg群とピオグリタゾン 10mg/kg群の交互作用: 有意差無し(２元配置分散分析)
＜結果３＞
非絶食下の血漿インスリン（ＩＲＩ）濃度変化量を平均値±標準誤差で表し、表１４に示した。２元配置分散分析にて、化合物Ａとピオグリタゾンの主効果および交互作用を検定した。化合物Ａとピオグリタゾンとの併用群は、非絶食下血漿ＩＲＩ濃度変化量に対して顕著な増加を示した。２元配置分散分析の結果、非絶食下血漿ＩＲＩ濃度変化量に対して化合物Ａおよびピオグリタゾンの有意な交互作用が認められた。以上の結果から、化合物Ａとピオグリタゾンの併用により各単独投与群と比較して優れた血糖コントロールが得られ、糖毒性による膵β細胞の疲弊を相乗的に抑制すると考えられた。

化合物A 3mg/kg群の主効果: P＝0.2101
ピオグリタゾン 10mg/kg群の主効果: P＜0.001
化合物A 3mg/kg群とピオグリタゾン 10mg/kg群の交互作用: P＜0.01(２元配置分散分析)

試験例７
＜試験項目＞
糖尿病ラットにおける化合物Ａとインスリンとの併用効果
＜試験方法＞
ＳＤラット（７週齢、チャールス・リバー株式会社）にストレプトゾシン（シグマアルドリッチジャパン株式会社、以下ＳＴＺ）を腹腔内投与して糖尿病を発症させた。ＳＴＺ誘発糖尿病ラット（８週齢）にインスリン徐放剤（１ペレット、Ｌｉｎｐｌａｎｔ；ＬｉｎＳｈｉｎ Ｃａｎａｄａ、Ｉｎｃ．）の皮下植え込み術あるいは擬似手術を施し、１週間後に非絶食下で化合物Ａ １ｍｇ／ｋｇを単回経口投与した。経時的に尾静脈より採血を行い、遠心分離して血漿を得た。血漿グルコース濃度の測定は、グルコース測定キット（グルコースＣＩＩテストワコー、和光純薬工業株式会社）を用い、ムタロターゼ・ＧＯＤ法によって行った。
＜結果＞
薬物投与後８時間までの血漿グルコース濃度曲線下面積（血漿グルコースＡＵＣ）を平均値±標準誤差で表し、表１５に示した。２元配置分散分析にて、化合物Ａとインスリンの主効果および交互作用を検出した。化合物Ａとインスリンとの併用群は単独投与群と比較して顕著な血漿グルコースＡＵＣの低下を示した。

化合物A 1mg/kg群の主効果: P＜0.01
インスリン徐放剤群の主効果: P＜0.0001
化合物A 1mg/kg群とインスリン徐放剤群の交互作用: 有意差無し(２元配置分散分析)

試験例８
＜試験項目＞
糖尿病ラットにおける化合物Ａとシタグリプチンとの併用効果
＜試験方法＞
１群８例の雄性Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙラット（１０週齢）に絶食後、化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤であるシタグリプチン（０．３ｍｇ／ｋｇ）を、単独あるいは両薬物を併用して単回経口投与した。投与１時間後にグルコース溶液（２ｇ／ｋｇ）を経口投与し、経時的に尾静脈より採血を行い、遠心分離して血漿を得た。血漿グルコース濃度の測定は、グルコース測定キット（グルコースＣＩＩテストワコー、和光純薬工業株式会社）を用い、ムタロターゼ・ＧＯＤ法によって行った。
＜結果＞
グルコース負荷後１２０分までの血漿グルコース濃度曲線下面積（Δ血漿グルコースＡＵＣ）を平均値±標準誤差で表し、表１６に示した。２元配置分散分析にて、化合物Ａとシタグリプチンの主効果および交互作用を検定した。Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙラットでは、経口グルコース負荷後に血漿グルコース濃度上昇が認められ、耐糖能異常を示した。化合物Ａとシタグリプチンとの併用群は、グルコース負荷後の血漿グルコース濃度の上昇に対して各単独投与群よりも顕著な抑制効果を示した。

化合物A 1mg/kg群の主効果:P＜0.001
シタグリプチン 0.3mg/kg群の主効果:P＜0.05
化合物A 1mg/kg群とシタグリプチン 0.3mg/kg群の交互作用: 有意差無し(２元配置分散分析)

試験例９
＜試験項目＞
糖尿病ラットにおける化合物Ａとビルダグリプチンとの併用効果
＜試験方法＞
１群８例の雄性Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙラット（１５週齢）に絶食後、化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤であるビルダグリプチン（３ｍｇ／ｋｇ）を、単独あるいは両薬物を併用して単回経口投与した。投与１時間後に、グルコース溶液（２ｇ／ｋｇ）を経口投与し、経時的に尾静脈より採血を行い、遠心分離して血漿を得た。血漿グルコース濃度の測定は、グルコース測定キット（グルコースＣＩＩテストワコー、和光純薬工業株式会社）を用い、ムタロターゼ・ＧＯＤ法によって行った
＜結果＞
グルコース負荷後１２０分までの血漿グルコース濃度曲線下面積（Δ血漿グルコースＡＵＣ）を平均値±標準誤差で表し、表１７に示した。２元配置分散分析にて、化合物Ａとビルダグリプチンの主効果および交互作用を検定した。Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙラットでは、経口グルコース負荷後に血漿グルコース濃度上昇が認められ、耐糖能異常を示した。化合物Ａとビルダグリプチンとの併用群は、グルコース負荷後の血漿グルコース濃度の上昇に対して各単独投与群よりも顕著な抑制効果を示した。

ビルダグリプチン 3mg/kg群の主効果: P＜0.05
化合物A 1mg/kg群とビルダグリプチン 3mg/kg群の交互作用: 有意差無し(２元配置分散分析)

試験例１０
＜試験項目＞
糖尿病ラットにおける化合物Ａとボグリボースとの併用効果
＜試験方法＞
１群６例の雄性Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙラット（１０週齢）に絶食後、化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）、α−グルコシダーゼ阻害剤であるボグリボース（０．１ｍｇ／ｋｇ）を、単独あるいは両薬物を併用して単回経口投与した。投与１分後に可溶性デンプン溶液（２ｇ／ｋｇ）を経口投与し、経時的に尾静脈より採血を行い、遠心分離して血漿を得た。血漿グルコース濃度の測定は、グルコース測定キット（グルコースＣＩＩテストワコー、和光純薬工業株式会社）を用い、ムタロターゼ・ＧＯＤ法によって行った。
＜結果＞
グルコース負荷後１２０分までの血漿グルコース濃度曲線下面積（Δ血漿グルコースＡＵＣ）を平均値±標準誤差で表し、表１８に示した。２元配置分散分析にて、化合物Ａとボグリボースの主効果および交互作用を検定した。Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙラットでは、経口グルコース負荷後に血漿グルコース濃度上昇が認められ、耐糖能異常を示した。化合物Ａとボグリボースとの併用群は、グルコース負荷後の血漿グルコース濃度の上昇に対して各単独投与群よりも顕著な抑制効果を示した。

ボグリボース 0.1mg/kg群の主効果: P＜0.001
化合物A 1mg/kg群とボグリボース 0.1mg/kg群の交互作用: 有意差無し(２元配置分散分析)

試験例１１
＜試験項目＞
糖尿病ラットにおける化合物Ａとミグリトールとの併用効果
＜試験方法＞
１群６例の雄性Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙラット（９週齢）に絶食後、化合物Ａ（０．５ｍｇ／ｋｇ）、α−グルコシダーゼ阻害剤であるミグリトール（３ｍｇ／ｋｇ）を、単独あるいは両薬物を併用して単回経口投与した。投与１分後に、可溶性デンプン溶液（２ｇ／ｋｇ）を経口投与し、経時的に尾静脈より採血を行い、遠心分離して血漿を得た。血漿グルコース濃度の測定は、グルコース測定キット（グルコースＣＩＩテストワコー、和光純薬工業株式会社）を用い、ムタロターゼ・ＧＯＤ法によって行った。
＜結果＞
グルコース負荷後１２０分までの血漿グルコース濃度曲線下面積（Δ血漿グルコースＡＵＣ）を平均値±標準誤差で表し、表１９に示した。２元配置分散分析にて、化合物Ａとミグリトールの主効果および交互作用を検定した。Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙラットでは、経口グルコース負荷後に血漿グルコース濃度上昇が認められ、耐糖能異常を示した。化合物Ａとミグリトールとの併用群は、グルコース負荷後の血漿グルコース濃度の上昇に対して各単独投与群よりも顕著な抑制効果を示した。

化合物A 0.5mg/kg群の主効果: P＜0.05
ミグリトール 3mg/kg群の主効果: P＜0.0001
化合物A 0.5mg/kg群とミグリトール 3mg/kg群の交互作用: 有意差無し(２元配置分散分析)

試験例１２
＜試験項目＞
糖尿病ラットにおける化合物Ａとアカルボースとの併用効果
＜試験方法＞
１群６例の雄性Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙラット（１１週齢）に絶食後、化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）、α−グルコシダーゼ阻害剤であるアカルボース（１ｍｇ／ｋｇ）を、単独あるいは両薬物を併用して単回経口投与した。投与１分後に、可溶性デンプン溶液（２ｇ／ｋｇ）を経口投与し、経時的に尾静脈より採血を行い、遠心分離して血漿を得た。血漿グルコース濃度の測定は、グルコース測定キット（グルコースＣＩＩテストワコー、和光純薬工業株式会社）を用い、ムタロターゼ・ＧＯＤ法によって行った。
＜結果＞
グルコース負荷後１２０分までの血漿グルコース濃度曲線下面積（Δ血漿グルコースＡＵＣ）を平均値±標準誤差で表し、表２０に示した。２元配置分散分析にて、化合物Ａとアカルボースの主効果および交互作用を検定した。Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙラットでは、経口グルコース負荷後に血漿グルコース濃度上昇が認められ、耐糖能異常を示した。化合物Ａとアカルボースとの併用群は、グルコース負荷後の血漿グルコース濃度の上昇に対して各単独投与群よりも顕著な抑制効果を示した。

化合物A 1mg/kg群の主効果群: P＜0.01
アカルボース 1mg/kg群の主効果: P＜0.01
化合物A 1mg/kg群とアカルボース 1mg/kg群の交互作用: 有意差無し(２元配置分散分析)

本発明により、副作用が少なく、かつ、多くの糖尿病患者に効果的な血糖降下作用を有する、優れた糖尿病予防または治療薬を得ることができる。更には高血糖によって生じる様々な糖尿病性の合併症、例えば、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害、脳血管障害、虚血性心疾患、末梢動脈疾患の予防または治療薬を得ることができる。

Claims (8)

1. （Ａ）（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールもしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物と、
   （Ｂ）グリピザイド、グリベンクラミド及びグリメピリドからなる群から選択されるインスリン分泌促進薬を組み合わせてなる医薬。
2. （Ｂ）のインスリン分泌促進薬がグリピザイド、またはグリメピリドである、請求項１に記載の医薬。
3. （Ｂ）のインスリン分泌促進薬がグリピザイドである、請求項１または２に記載の医薬。
4. （Ｂ）のインスリン分泌促進薬がグリメピリドである、請求項１または２に記載の医薬。
5. （Ａ）の（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールもしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物１質量部に対して、（Ｂ）のインスリン分泌促進薬を０．１〜１００質量部含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬。
6. （Ａ）の（１Ｓ）−１,５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールもしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物と（Ｂ）のインスリン分泌促進薬とが同時または別々に患者に投与されることを特徴とする、糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症の予防または治療用である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬。
7. 糖尿病が２型糖尿病である、請求項６に記載の医薬。
8. 糖尿病合併症が、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害、脳血管障害、虚血性心疾患、または末梢動脈疾患である、請求項６または７に記載の医薬。