ME02015B - Farmaceutski preparati sa (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(4-etoksibenzil)-2-metoksi- 4-metilfenil]-1-tio-D-glucitolom i sekretagogom insulina - Google Patents
Farmaceutski preparati sa (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(4-etoksibenzil)-2-metoksi- 4-metilfenil]-1-tio-D-glucitolom i sekretagogom insulinaInfo
- Publication number
- ME02015B ME02015B MEP-2015-6A MEP615A ME02015B ME 02015 B ME02015 B ME 02015B ME P615 A MEP615 A ME P615A ME 02015 B ME02015 B ME 02015B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- compound
- glimepiride
- insulin secretagogue
- diabetes mellitus
- combination
- Prior art date
Links
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- WHSOLWOTCHFFBK-ZQGJOIPISA-N Luseogliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)S2)O)=C(OC)C=C1C WHSOLWOTCHFFBK-ZQGJOIPISA-N 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 64
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 claims description 47
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 claims description 47
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 claims description 21
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical group C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 claims description 15
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 22
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 abstract description 9
- -1 4-ethoxybenzyl Chemical group 0.000 abstract description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 73
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 52
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 48
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 48
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 48
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 48
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Natural products CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 17
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 description 17
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 13
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 13
- 230000008859 change Effects 0.000 description 13
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 12
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 12
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- WIGIZIANZCJQQY-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-3-methyl-N-[2-[4-[[[(4-methylcyclohexyl)amino]-oxomethyl]sulfamoyl]phenyl]ethyl]-5-oxo-2H-pyrrole-1-carboxamide Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCC(C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 7
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 7
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 7
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 6
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 6
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 6
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 6
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 5
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 5
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 4
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006269 SLC5A2 Proteins 0.000 description 3
- 102100020888 Sodium/glucose cotransporter 2 Human genes 0.000 description 3
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037202 Sodium/myo-inositol cotransporter 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710090560 Sodium/myo-inositol cotransporter 2 Proteins 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 2
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 2
- 229940018158 hydroxypropylcellulose 5 mg Drugs 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJISCEAZUHNOMD-UHFFFAOYSA-N 4-phenylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N)CCC1C1=CC=CC=C1 SJISCEAZUHNOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061695 Biliary tract infection Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSCCNJWTJUGNQ-UHFFFAOYSA-N Glyclopyramide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCC1 HNSCCNJWTJUGNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010023379 Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000001790 Welch's t-test Methods 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950002888 glyclopyramide Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940103776 metformin hydrochloride 500 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003365 mitiglinide Drugs 0.000 description 1
- WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N mitiglinide Chemical compound C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 WPGGHFDDFPHPOB-BBWFWOEESA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- 230000001019 normoglycemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229940096163 sitagliptin 50 mg Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutskepreparate korisne u lečenju dijabetesa melitusa, bolesti koje se dovode u vezusa dijabetesom melitusom ili komplikacija dijabetesa melitusa. Konkretnije, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutskepreparate koji sadrže kombinaciju (A) (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(4-etoksibenzil)-2-metoksi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitolaili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrata takvog jedinjenja ilisoli; i (B) sekretagoga insulina.
Description
Farmaceutski preparati sa (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(4-etoksibenzil)-2-metoksi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitolom i sekretagogom insulina
Opis pronalaska
Polje pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske preparate korisne u lečenju dijabetesa melitusa, bolesti koje se dovode u vezu sa dijabetesom melitusom ili komplikacija dijabetesa melitusa.Konkretnije, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže kombinaciju
(A) (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(4-etoksibenzil)-2-metoksi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrata takvog jedinjenja ili soli; i
(B) sekretagoga insulina.
Pozadina pronalaska
Dijabetes melitus predstavlja grupu bolesti koje se uglavnom odlikuju hroničnom hiperglikemijom usled nedovoljnog dejstva insulina, a prate ih različite anomalije metabolizma.Primarno lečenje dijabetesa melitusa sastoji se od fizičke aktivnosti i dijetetske terapije; ukoliko ovi postupci nisu u stanju da dovedu do odgovarajuće kontrole glikemije, sprovodi se terapija lekovima u kojoj se koriste oralna antidijabetska sredstva.Međutim, u zavisnosti od stanja pacijenta koji pati od dijabetesa, pri lečenju pojedinačnim lekom ponekad dolazi do teškoća u postizanju dobre kontrole glikemije; štaviše, razvoj neželjenih dejstava sprečava upotrebu leka u odgovarajućoj dozi ili u toku odgovarajućeg vremenskog perioda.Prema jednom izveštaju iz literature, biguanid koji je korišćen sam kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 doveo je samo do 25% verovatnoće za mogućnost smanjenja vrednosti glikozilovanog hemoglobina (HbA1c) do 7% ili manje (videti NPL 1).Takođe je poznato da ukoliko se koristi samo sulfonilurea, neželjena dejstva kao što su pojava hipoglikemije i uvećanje telesne mase ne predstavljaju jedine probleme, već i sposobnost ublažavanja hiperglikemije ovog leka postaje nedovoljna kod pacijenata kod kojih je došlo do smanjenja sposobnosti beta ćelija da luče insulin, kao posledica napredovanja dijabetesa.Takođe se zna da ukoliko se koristi samo sredstvo za povećanje osetljivosti (senzitizaciju) na insulin, dolazi do problema sa povremenim razvojem neželjenih dejstava kao što su uvećanje telesne mase, edem, otkazivanje srca i hepatopatija.Poznato je i da se, ukoliko se koristi samo insulin, javlja problem sa hipoglikemijom i uvećanjem telesne mase.Takođe se zna da, ukoliko se koristi samo inhibitor �-glukozidaze, dolazi do problema sa povremenim razvojem abdominalnih simptoma kao neželjenih dejstava.Uz to, kada se koristi samo GLP-1 mimetik, poznati su terapeutski problemi sa mučninom i povraćanjem.Dalje, poznato je da će pacijenti sa dijabetesom tipa 2, kada su izloženi stanju hiperglikemije u dužem vremenskom periodu, patiti od pogoršanja funkcije beta-ćelija; međutim, većina sredstava protiv dijabetesa nije u stanju da suprimira smanjenje funkcija beta ćelija na odgovarajući način, čak iako se koncentracije glukoze u krvi smanje.
Kao način rešavanja prethodno opisanih problema u lečenju pojedinačnim lekovima, razmatra se kombinovana terapija u kojoj se koristi kombinacija antidijabetskih sredstava koja deluju različitim mehanizmima.Međutim, mali je broj kombinacija koje su u stanju da smanje prethodno navedene probleme koji se javljaju kod upotrebe pojedinačnih lekova.Na primer, poznato je da se rizik od pojave hipoglikemije, što je prepoznato neželjeno dejstvo sulfonilurea, dalje povećava ukoliko se one koriste u kombinaciji sa drugim antidijabetskim sredstvima.Uz to, povećanje telesne mase koje je prepoznato kod sulfonilurea i sredstava za povećanje osetljivosti na insulin obično ne može da se kontroliše njihovom upotrebom u kombinaciji sa drugim antidijabetskim sredstvima.Stoga postoji tražnja za novim kombinacijama farmaceutskih lekova koje mogu da dovedu do dobre kontrole glikemije, a koje ne dovode do značajnih sporednih dejstava.
Glukoza u krvi se flitrira u glomerulima svakog od bubrega, a zatim resorbuje u procesu u kojem posreduju kotransporteri glukoze zavisni od natrijuma (SGLT), koji se nalaze na početku proksimalnih tubula.SGLT2 inhibitori, čiji je tipičan predstavnik jedinjenje 1-tio-D-glucitola (videti PLT 1) inhibiraju aktivnost SGLT2 koji imaju mali afinitet za glukozu, ali visok kapacitet za njen transport, tako da pokazuju dobro dejstvo smanjenja koncentracije glukoze u krvi u različitim životinjskim modelima, promovišući ekskreciju glukoze urinom.
Nedavno je objavljeno da bi neželjena dejstva sredstava za povećanje osetljivosti na insulin mogla da se smanje njihovim kombinovanjem sa inhibitorima SGLT2 (videti PLT 2), ali nije objavljen ni jedan farmaceutski preparat koji kombinuje inhibitor SGLT2 sa sredstvom za povećanje osetljivosti na insulin sa ciljem poboljšanja dejstva na smanjenje koncentracije glukoze u krvi.Postoji literatura u kojoj se objavljuje kombinovana upotreba inhibitora SGLT2 i inhibitora dipeptil peptidaze IV (videti PLT 3 i 4). Međutim, ne postoji ni jedan izveštaj o farmaceutskim preparatima one vrste koja se predviđa predmetnim pronalaskom, a koji sadrže kombinacije SGLT2 inhibitora sa najmanje jednim članom iz grupe koja se sastoji od biguanida, sekretagoga insulina, sredstava za povećanje osetljivosti na insulin, insulina, inhibitora dipeptil peptidaze IV, inhibitora �-glukozidaze i mimetika GLP-1.
Spisak citirane literature
Patentna literatura
PLT 1: Službeni glasnik međunarodnih objava (Official Gazette of International Publication) br. WO 2006/073197 A1
PLT 2: Patentni službeni glasnik (Patent Official Gazette) br. EP 1381361 B1
PLT 3: Službeni glasnik međunarodnih objava (Official Gazette of International Publication) br. WO 2009/022007 A1
PLT 4: Službeni glasnik međunarodnih objava (Official Gazette of International Publication) br. WO 2009/022010 A1
Nepatentna literatura
NPL 1:Tonyobyougaku (Kiso to Rinshou) [Diabetology (Fundamentals and Clinical Applications)], str.949-954,2007, Nishimura Shoten.
Kratak opis pronalaska
Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi novi farmaceutski preparat koji sadrži kombinaciju više lekova, superiorne efikasnosti u prevenciji ili lečenju dijabetesa melitusa, bolesti koje se dovode u vezu sa dijabetesom melitusom ili komplikacija dijabetesa melitusa, a koji opet nema značajnih neželjenih dejstava.
Još jedan cilj predmetnog pronalaska je da se obezbedi farmaceutski preparat za upotrebu u prevenciji ili lečenju dijabetesa melitusa, bolesti koje se dovode u vezu sa dijabetesom melitusom ili komplikacija dijabetesa melitusa, primenom navedenog farmaceutskog preparata.
Pronalazači predmetnog pronalaska pronašli su da, kada se konkretno jedinjenje 1-tio-D-glucitola, sa inhibitornim dejstvom na SGLT2, ili farmaceutski prihvatljiva so ili hidrat takvog jedinjenja, primenjuju u kombinaciji sa sekretagogom insulina, dolazi do značajnog dejstva smanjenja koncentracije glukoze u krvi, supresije propadanja pankreasnih �-ćelija i ublažavanja neželjenih dejstava; predmetni pronalazak realizovan je na osnovu ovih saznanja.
Stoga predmetni pronalazak obezbeđuje sledeće:
(1) Farmaceutski preparat koji sadrži kombinaciju
(A) (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(4-etoksibenzil)-2-metoksi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrata takvog jedinjenja ili soli; i
(B) sekretagoga insulina.
(2) Farmaceutski preparat prema tački (2), gde je navedeni sekretagog insulina glipizid, glibenklamid ili glimepirid.
(3) Farmaceutski preparat prema tački (2), gde je navedeni sekretagog insulina glipizid ili glimepirid.
(4) Farmaceutski preparat prema tački (2), gde je navedeni sekretagog insulina glipizid.
(6) Kombinaciju:
(A) (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(4-etoksibenzil)-2-metoksi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrata takvog jedinjenja ili soli; i
(B) sekretagoga insulina,
za upotrebu u postupku prevencije ili lečenja dijabetesa melitusa, bolesti koje se dovode u vezu sa dijabetesom melitusom ili komplikacija dijabetesa melitusa, gde se (A) i (B) primenjuju kod pacijenta kome je to potrebno, bilo istovremeno ili odvojeno.
(7) Kombinaciju prema tački (6), gde je navedeni sekretagog insulina glipizid, glibenklamid ili glimepirid.
(8) Kombinaciju prema tački (7), gde je navedeni sekretagog insulina glipizid ili glimepirid.
(9) Kombinaciju prema tački (7), gde je navedeni sekretagog insulina glipizid.
(10) Kombinaciju prema tački (7), gde je navedeni sekretagog insulina glimepirid.
(11) Kombinaciju za upotrebu prema bilo kojoj od tačaka (6) do (10), gde je dijabetes melitus dijabetes tipa 2.
(12) Kombinaciju za upotrebu prema bilo kojoj od tačaka (6) do (11), gde je komplikacija dijabetesa melitusa dijabetska retinopatija, dijabetska nefropatija, dijabetska neuropatija, cerebrovaskularni poremećaj, ishemijska bolest srca ili bolest perifernih arterija.
Korisna dejstva predmetnog pronalaska
Farmaceutski preparat prema predmetnom pronalasku, koji sadrži više farmaceutskih lekova, pokazao je superiorna dejstva u snižavanju vrednosti za glikozilovani hemoglobin (GHb) i snižavanju koncentracije glukoze u krvi, u odnosu na pojedinačne lekove.Uz to, farmaceutski preparat prema predmetnom pronalasku koji sadrži više farmaceutskih lekova suprimirao je smanjenje koncentracije insulina u plazmi, do kojeg je moglo doći sa napredovanjem dijabetskog stanja.Dalje, farmaceutski preparat prema predmetnom pronalasku koji sadrži više farmaceutskih lekova ublažavao je neželjena dejstva pojedinačnih lekova (tj. povećanje telesne mase i hipoglikemiju).
Opis rešenja
"Farmaceutski prihvatljiva so" može se opisati sledećim primerima:so sa neorganskim kiselinama kao što su sumporna kiselina, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina i azotna kiselina; soli sa organskim kiselinama, kao što su sirćetna kiselina, oksalnakiselina, mlečna kiselina, vinska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, limunska kiselina, benzensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, benzoeva kiselina, kamforsulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, glukoheptonska kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, glikolna kiselina, jabučna kiselina, malonska kiselina, bademova kiselina, galaktarna kiselina i naftalen-2-sulfonska kiselina; soli sa jednim ili većim brojem metalnih jona kao što su jon litijuma, jon natrijuma, jon kalijuma, jon kalcijuma, jon magnezijuma, jon cinka i jon aluminijuma; kao i soli sa aminima, kao što su amonijak, arginin, lizin, piperazin, holin, dietilamin, 4-fenilcikloheksilamin, 2-aminoetanol i benzatin.
Jedinjenje A prema predmetnom pronalasku može da postoji u obliku različitih solvata.Oni mogu, takođe, da budu i hidrati, imajući u vidu njihovu primenljivost kao farmaceutskih lekova.
Postupci za dobijanje jedinjenja 1-tio-D-glucitola sa formulom (I), koje se koristi u predmetnom pronalasku, kao i farmaceutski prihvaltjivh soli takvog jedinjenja, te hidrata takvog jedinjenja ili soli, koji se takođe koriste u predmetnom pronalasku, opisani su u Službenom glasniku za međunarodne objave br. WO 2006/073197 A1.
Sledeće jedinjenje 1-tio-D-glucitola se koristi jer pokazuje superiornu aktivnost u inhibiciji SGLT2:(1S)-1,5-anhidro-1-[5-(4-etoksibenzil)-2-metoksi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol (formula (A)).
Poželjno je da navedeni (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(4-etoksibenzil)-2-metoksi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol bude hidrat.
Predmetni pronalazak je usmeren ka farmaceutskom preparatu koji sadrži navedeno jedinjenje 1-tio-D-glucitola sa formulom (A) ili kao i farmaceutski prihvaltjivu so takvog jedinjenja, te hidrat takvog jedinjenja ili soli, i sekretagog insulina.Poželjno je da ovaj farmaceutski preparat bude lek protiv dijabetesa melitusa, bolesti koje se dovode u vezu sa dijabetesom melitusom ili komplikacija dijabetesa melitusa.
Preparat može da se koristi u postupku prevencije ili lečenja dijabetesa melitusa, bolesti koje se dovode u vezu sa dijabetesom melitusom ili komplikacija dijabetesa melitusa, koji podrazumeva primenu, kod pacijenta kome je to potrebno, jedinjenja 1-tio-D-glucitola sa formulom (A),ili farmaceutski prihvaltjive soli takvog jedinjenja, ili hidrata takvog jedinjenja ili soli i sekretagoga insulina, bilo istovremeno ili odvojeno.
Sekretagozi insulina su lekovi koji imaju svojstvo da pospešuju lučenje insulina iz �-ćelija pankreasa.Primeri sekretagoga insulina su sulfoniluree (glipizid, glibenklamid, glimepirid, gliklazid, acetoheksamid, tolbutamid, gliklopiramid, hlorpropamid i tolazamid) i glinidi (nateglinid, mitiglinid i repaglinid).Među njima, glipizid, glibenklamid i glimepirid, koji su sulfoniluree, su posebno poželjni sa stanovišta dejstva na smanjenje koncentracije glukoze u krvi.Ovi sekretagozi insulina su poznate supstance, te uobičajeno mogu da se koriste komercijalno dostupni proizvodi.
"Dijabetes melitus" podrazumeva dijabetes tipa 1, dijabetes tipa 2 i druge tipove dijabetesa melitusa, nastale usled specifičnih razloga.Poželjno je da bolesti na koje su usmereni farmaceutski lekovi prema predmetnom pronalasku budu dijabetes tipa 1 i dijabetes tipa 2.
"Bolesti koje se dovode u vezu sa dijabetesom melitusom" obuhvataju gojaznost, hiperinsulinemiju, disglikemiju (poremećaj metabolizma glukoze), hiperlipidemiju, hiperholesterolemiju, hipertrigliceridemiju, dislipidemiju (poremećaj metabolizma lipida), hipertenziju, kongestivno otkazivanja srca, edem, hiperurikemiju i giht."Komplikacije dijabetesa melitusa" dele se na akutne i hronične."Akutne komplikacije" obuhvataju hiperglikemiju (npr. ketoacidozu), hiperglikemijski hiperosmolarni sindrom, laktatnu acidozu, hipoglikemiju i infektivne bolesti (npr. infekcije kože, mekih tkiva, bilijarnog, respiratornog i urinarnog trakta)."Hronične komplikacije" obuhvataju mikroangiopatiju (dijabetsku retinopatiju, dijabetsku neuropatiju i dijabetsku nefropatiju, kao i makroangiopatiju (cerebrovaskularni poremećaj, ishemijsku bolest srca i bolesti perifernih arterija).
"Lečenje" podrazumeva primenu farmaceutskih preparata prema predmetnom pronalasku kod pacijenata kod kojih su se već pojavile bolesti kao što su dijabetes melitus, bolesti koje se dovode u vezu sa dijabetesom melitusom ili komplikacije dijabetesa melitusa.Postupci lečenja pokrivaju simptomaptsku terapiju koja je namenjena da ublaži simptome koji su posledica prethodno navedenih bolesti.Takođe su uključeni tretmani usmereni ka delimičnom i potpunom oporavku od bolesti, kao i tretmani koji zaustavljaju ili usporavaju napredovanje bolesti.
"Prevencija" podrazumeva praksu kojom se kod pacijenata koji su pod rizikom od pojave bolesti kao što su dijabetes melitus, bolesti koje se dovode u vezu sa dijabetesom melitusom ili komplikacije dijabetesa melitusa, primenjuju farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku pre nego što se sama bolest pojavi.
Farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku mogu da budu takvi da se aktivni sastojci koji su prethodno opisani formulišu u obliku jednog preparata (kombinovanog preparata), ili se odvojeno formulišu u obliku dva ili više preparata.Ovi preparati mogu da budu tablete, granule, praškovi, kapsule, emulzije, suspenzije ili sirupi, ili alternativno mogu da budu injekcije u takvim oblicima kao što su sterilni rastvori ili tečne suspenzije, koje se sve dobijaju na uobičajene načine.Ukoliko su aktivni sastojci odvojeno formulisani u obliku dva ili više preparata, odgovarajući preparati mogu da se primenjuju bilo istovremeno, bilo razdvojeno određenim vremenskim intervalima.Navedena dva ili više preparata mogu da se primenjuju u različitim frekvencijama u toku dana.Farmaceutski preparat prema predmetnom pronalasku može da se primeni ili sistemski, ili topijski, oralnim ili parenteralnim putem.Ukoliko su aktivni sastojci odvojeno formulisani u obliku dva ili više preparata, odgovarajući preparati mogu da se primenjuju različitim putevima primene.
Ukoliko se farmaceutski preparat prema predmetnom pronalasku formuliše u obliku dva različita preparata, veoma je verovatno da će se oni primenjivati bilo istovremeno ili u veoma kratkim intervalima, tako da je poželjno da se u dokumentu, kao što je uputstvo za upotrebu spakovano s proizvodom ili brošura koja prati komercijalni proizvod, navede da bi ta dva preparata trebalo da se primenjuju u kombinaciji.Još jedno poželjno rešenje je komplet sa dva preparata, gde jedan sadrži
(A) (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(4-etoksibenzil)-2-metoksi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili hidrat takvog jedinjenja ili soli; dok drugi sadrži
(B) sekretagog insulina.
Doza farmaceutskog preparata prema predmetnom pronalasku menjaće se u skladu sa ciljem, postupkom itd. primene.Ako se uzme, na primer, slučaj oralne primene, kod pacijenta sa dijabetesom melitusom poželjno bi bilo primeniti sledeće dnevne doze:
(1) 0,1-50 mg, poželjno je da to bude 0,5 - 25 mg 1-tio-D-glucitolnog jedinjenja A;
(3) 0,5-2000 mg sekretagoga insulina;
(3-1) 0,5 - 100 mg, poželjno je 1-10 mg glimepirida;
(3-2) 0,5-100 mg, poželjno je 1-10 mg glibenklamida;
(3-3)10-2000, poželjno je da to bude 100-1000 mg acetoheksamida;
(3-4)100-2000 mg, poželjno je da to bude 300-2000 tolbutamida;
(3-5)50-2000 mg, poželjno je da to bude 100-500 mg gliklopiramida;
(3-6)10-1000 mg, poželjno je da to bude 50-500 mg hlorpropamida;
(3-7) 0,5-2000 mg, poželjno je da to bude 2-40 mg glipizida;
(3-8)10-2000 mg, poželjno je da to bude 50-500 mg tolazimida;
(3-9)10-500 mg, poželjno je da to bude 30-200 mg gliklazida.
Poželjno je da su preparati koji su prethodno opisani oralni preparati kao što su tablete, granule, praškovi, kapsule, emulzije, suspenzije i sirupi.Konkretnije, aktivni sastojci koji su prethodno opsani mogu da budu pomešani, bilo istovremeno ili odvojeno, sa ekscipijensima kao što su manitol i laktoza i, nakon granulacije, upakovani u kapsule ili direktno, ili nakon mešanja sa drugim aditivima za oralnu primenu, koji, kao konkretne primere, imaju ekscipijense (npr. na bazi šećera ili šećernih alkohola, kao što su glukoza, saharoza, manitol, laktoza, ksilitol, sorbitol, maltitol i pululan; celulozne ekscipijense kao što je mikrokristalna celuloza; ekscipijense na bazi skroba, kao što je kukuruzni skrob; neorganske ekscipijense kao što je anhidrovani dibazni kalcijum fosfat), vezivna sredstva (npr. celulozna vezivna sredstva kao što su metilceluloza, hidroksipropilceluloza i hidroksipropilmetilceluloza), sredstva za poboljšanje raspadanja - dezintegratore (npr. na bazi celuloze, kao što su karmeloza kalcijum, niskosupstituisana hidroksipropil celuloza i kroskarmeloza natrijum, ili na bazi skroba, kao što su delimično gelirani skrob i karboksimetil skrob natrijum), sredstva za poboljšanje svojstava protoka (npr. neorganska, kao što je laki silikon anhidrid) ili lubrikanse (npr. stearinsku kiselinu, magnezijum stearat, kalcijum stearat, talk i natrijum stearil fumarat); alternativno, moguće je granulat sabiti u tablete.
Udeo jedinjenja 1-tio-D-glucitola prema predmetnom pronalasku, ili farmaceutski prihvaltjive soli takvog jedinjenja, ili hidrata takvog jedinjenja ili soli u kombinaciji sa najmanje jednim od članova grupe sekretagoga insulina razlikuje se u zavisnosti od cilja, postupka itd. primene.Ukoliko se uzme, na primer, slučaj primene farmaceutskog preparata prema predmetnom pronalasku kod čoveka, ukoliko se jedan maseni deo jedinjenja 1-tio-D-glucitola kombinuje sa 0,01 - 1000 masenih delova najmanje jednog člana iz grupe sekretagoga insulina, moguće je dobiti superiorno dejstvo smanjenja koncentracije glukoze u krvi od onog koje se dobija primenom pojedinačnih lekova.Posebno je poželjno kombinovanje jednog masenog dela jedinjenja 1-tio-D-glucitola sa 0,1 - 100 masenih delova najmanje jednog od članova grupe sekretagoga insulina.Ovim se omogućava dobijanje zadovoljavajuće efikasnosti, upotrebom odgovarajućih lekova u manjim količinama nego kada se primenjuju pojedinačno.Kao dalju prednost, farmaceutski preparat prema predmetnom pronalasku pokazuje manje neželjenih sporednih dejstava jer ne dovodi do hipoglikemije ili dobitka na telesnoj masi koji bi mogli da potiču od preteranog lučenja insulina.
Pacijenti koji će se lečiti farmaceutskim preparatom prema predmetnom pronalasku su oni koji ne mogu da postignu dobru kontrolu glikemije uprkos stalnoj dijeti i fizičkoj aktivnosti, te kojima je stoga neophodna terapija lekovima; poželjno je da to budu oni pacijenti koji nisu u stanju da postignu dobru kontrolu glikemije bez obzira na primenu pojedinačnog oralnog antidijabetskog leka, te kojima je, stoga, potreban još jedan lek koji deluje putem drugog mehanizma.
Farmaceutski preparat prema predmetnom pronalasku može da se dobije u skladu sa sledećim formulama.
(Preparat 1) Tableta (referentni primer, ne pripada predmetnom pronalasku)
Pripremljene su tablete sa prečnikom od 13 mm, pri čemu je svaka tableta sadržala:
(1S)-1,5-anhidro-1-[5-(4-etoksibenzil)-2- 5 mg
metoksi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol
(u daljem tekstu: jedinjenje A)
Metformin hidrohlorid 500 mg
Mikrokristalna celuloza 70 mg
Hidroksipropil celuloza 25 mg
Karboksimetil skrob natrijum 30 mg
Magnezijum stearat 3 mg
(Preparat 2) Tableta (referentni primer, ne pripada predmetnom pronalasku)
Pripremljene su tablete sa prečnikom od 7 mm, pri čemu je svaka tableta sadržala:
Jedinjenje A 5 mg
Pioglitazon hidrohlorid 16,53 mg
Mikrokristalna celuloza 48 mg
Laktoza 50 mg
Hidroksipropil celuloza 5 mg
Niskosupstituisana hidroksipropil celuloza 14 mg
Magnezijum stearat 1 mg
(Preparat 3) Tableta
Pripremljene su tablete sa prečnikom od 7 mm, pri čemu je svaka tableta sadržala:
Jedinjenje A 5 mg
Glimepirid 4 mg
Mikrokristalna celuloza 61 mg
Laktoza 50 mg
Hidroksipropil celuloza 5 mg
Niskosupstituisani hidroksipropil 14 mg
Magnezijum stearat 1 mg
(Preparat 4) Tableta (referentni primer, ne pripada predmetnom pronalasku)
Pripremljene su tablete sa prečnikom od 8 mm, pri čemu je svaka tableta sadržala:
Jedinjenje A 5 mg
Sitagliptin 50 mg
Mikrokristalna celuloza 45 mg
Manitol 69 mg
Hidroksipropil celuloza 10 mg
Niskosupstituisana hidroksipropil celuloza 20 mg
Magnezijum stearat 1 mg
Primeri
Na stranama koje slede, predmetni pronalazak biće opisan detaljnije putem primera.
Test primer 1 (referentni primer, ne pripada predmetnom pronalasku)
Predmet ispitivanja
Dejstvo hroničnog kombinovanog tretmana jedinjenjem A i metformin hidrohloridom kod dijabetičnih miševa.
Postupak ispitivanja
Kod osam mužjaka db/db miševa/grupi (11 nedelja starosti, CLEA JAPAN, Inc) oralno su primenjivane ponavljane doze jedinjenja A (3 mg/kg, jednom dnevno) i bigunanida, metformin hidrohlorida (50 mg/kg ili 150 mg/kg, dva puta dnevno, SIGMA-ALDRICH JAPAN K.K.), bilo pojedinačno ili u kombinaciji, u toku 27 dana.Kao nedijabetična normalna kontrola korišćeno je osam db/m miševa (11 nedelja starosti, CLEA JAPAN, Inc).
Pre, kao i 27 dana nakon početka ponavljane primene, uzeti su uzorci krvi iz repne vene svakog miša, te su centrifugirani kako bi se sakupile frakcije hematocita.Nakon hemolize frakcija hematocita, vrednosti za glikozilovani hemoglobin (GHb) su merene afinitetnom hromatografijom u koloni na automatizovnom analizatoru za glikozilovani hemoglobin (TOSOH CORPORATION).Počev od 27. dana od početka ponavljane primene, miševi su držani na postu 16 časova, nakon čega su uzimani uzorci iz repne vene svakog miša, te su centrifugirani radi odvajanja plazme.Koncentracije glukoze u plazmi merene su postupkom mutarotaza-GOD uz upotrebu kompleta za određivanje glukoze (Glucose C2 Test Wako; Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Dalje, pre i 27 dana nakon početka ponavljane primene, uzimana je krv iz repne vene svakog miša u uslovima kada životinja nije na postu, te su uzorci centrifugirani radi sakupljanja plazme.Koncentracije insulina u plazmi merene su ELISA testom sa insulinskim kompletom za određivanje (Levis:MouseInsulinELISAKIT (H-tip); SHIBAYAGICo., Ltd.).
Rezultat 1
Promene u GHb izražene su kao srednja vrednost ± standardna greška u tabeli 1. Kombinovani tretman jedinjenjem A (3 mg/kg) i metformin hidrohloridom (300 mg/kg)vidno je smanjio promenu u GHb, u poređenju sa svakim od lekova primenjenim pojedinačno.Test dvosmernom ANOVA analizom pokazao je značajan efekat interakcije jedinjenja A (3 mg/kg) i metformin hidrohlorida (300 mg/kg) na promene u GHb.
Tabela 1
Grupa
Promena u GHb (%)
Normalna kontrola
-0,05 ± 0,10
Dijabetična kontrola
1,20 ± 0,32
Metformin hidrohlorid, 100 mg/kg
2,08 ± 0,33
Metformin hidrohlorid, 300 mg/kg
1,70 ± 0,23
Jedinjenje A, 3 mg/kg
0,14 ± 0,39
Jedinjenje A (3 mg/kg) + metformin hidrohlorid (100 mg/kg)
0,63 ± 0,27
Jedinjenje A (3 mg/kg) + metformin hidrohlorid (300 mg/kg)
-0,54 ± 0,15*
Promena u GHb (%) = GHb (%) nakon ponavljane primene - GHb (%) pre početka ponavljane primene
*: P<0,05 za efekat interakcije jedinjenja A (3 mg/kg) i metformin hidrohlorida (300 mg/kg) u dvosmernoj ANOVA analizi)
Rezultat 2
U tabeli 2 predstavljene su koncentracije glukoze u plazmi nakon posta, izražene kao srednja vrednost ± standardna greška. Za detekciju razlike između ove dve grupe korišćen je Studentov t-test.Kombinovani tretman jedinjenjem A (3 mg/kg) i metformin hidrohloridom (300 mg/kg) vidno je smanjio koncentraciju glukoze u plazmi nakon posta, u poređenju sa svakim lekom pojedinačno.
Tabela 2
Grupa
Koncentracija glukoze u plazmi nakon posta (mg/dl)
Normalna kontrola
76,2 ± 2,2
Dijabetična kontrola
416,2± 24,4
Metformin hidrohlorid, 100 mg/kg
378,3 ± 33,4
Metformin hidrohlorid, 300 mg/kg
254,0 ±24,7
Jedinjenje A, 3 mg/kg
275,0 ± 28,7
Jedinjenje A (3 mg/kg)+ metformin hidrohlorid (100 mg/kg)
226,8 ± 18,3§§
Jedinjenje A (3 mg/kg) + metformin hidrohlorid (300 mg/kg)
171,6 ± 13,5 ††, #
§§: P<0,01 u odnosu na grupu koja je primala metformin hidrohlorid (100 mg/kg)
††: P<0,01 u odnosu na grupu koja je primala jedinjenje A (3 mg/kg)
#: P<0,05 u odnosu na grupu koja je primala metformin hidrohlorid (300 mg/kg)
Rezultat 3
U tabeli 3 predstavljene su promene koncentracije insulina u plazmi kada životinja ne posti (IRI), izražene kao srednja vrednost ± standardna greška. Studentov t-test je korišćen za detekciju razlike između ove dve grupe.Kombinovani tretman jedinjenjem A (3 mg/kg) i metformin hidrohloridom (300 mg/kg) vidno je inhibirao smanjenje IRI u plazmi, u poređenju sa svakim lekom pojedinačno.
Tabela 3
Grupa
Promena u koncentraciji IRI u plazmi (ng/ml)
Normalna kontrola
-1,23 ± 0,70
Dijabetična kontrola
- 9,15± 1,05
Metformin hidrohlorid, 100 mg/kg
-9,81 ± 0,91
Metformin hidrohlorid, 300 mg/kg
-7,36 ± 1,29
Jedinjenje A, 3 mg/kg
-5,01 ± 2,11
Jedinjenje A (3 mg/kg) + metformin hidrohlorid (100 mg/kg)
- 5,07 ± 1,50§
Jedinjenje A (3 mg/kg) + metformin hidrohlorid (300 mg/kg)
1,88 ± 1,87 †, ##
Promena u koncentraciji IRI u plazmi (ng/ml) = koncentracija IRI u plazmi (ng/ml) nakon ponavljane primene - koncentracija IRI u plazmi (ng/ml) pre početka ponavljane primene
§: P<0,05 u odnosu na grupu koja je primala metformin hidrohlorid (100 mg/kg)
†: P<0,05 u odnosu na grupu koja je primala jedinjenje A (3 mg/kg)
##: P<0,01 u odnosu na grupu koja je primala metformin hidrohlorid (300 mg/kg)
Test primer 2
Predmet ispitivanja
Efekti kombinovanog tretmana jedinjenjem A i glipizidom kod dijabetičnih miševa
Postupak ispitivanja
Nakon 3 nedelje ishrane bogate mastima (D12492 od Research Diets, Inc.), kod ICR miševa (CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.)je interperitonealno primenjen streptozocin (SIGMA-ALDRICH JAPAN K.K.; u daljem tekstu koristi se skraćenica STZ) kako bi se prouzrokovao dijabetes.U uslovima u kojima životinje ne poste, kod miševa hranjenih ishranom bogatom mastima, kod kojih je izazvan dijabetes melitus primenom STZ-a (15 nedelja starosti), u grupama koje su se sastojale od po 11-12 životinja, oralno su primenjene pojedinačne doze jedinjenja A (1 mg/kg) i sekretagoga insulina, glipizida (10 mg/kg; SIGMA-ALDRICH JAPAN K.K.), bilo pojedinačno ili u kombinaciji.Iz repne vene svakog od miševa uzimani su uzorci krvi u određenim vremenskim intervalima, te su koncentracije glukoze u plazmi merene GOD kolorimetrijom uz samotestirajući merni instrument za glukozu (Medisafe Mini GR-102; TERUMO CORPORATION, Japan).
Rezultati
Površine ispod krive koncentracije glukoze u plazmi za period do 8 časova nakon primene leka (AUC � glukoze u plazmi (AUC - površina ispod krive, prim. prev.), izražene kao srednja vrednost ± standardna greška, navedene su u tabeli 4. Za detekciju razlike između dve grupe korišćen je Velčov t-test. Kombinovani tretman jedinjenjem A i glipizidom vidno je smanjio AUC � glukoze u plazmi, u poređenju sa svakim od lekova primenjenim pojedinačno.
Tabela 4
Grupa
� AUC koncentracije glukoze u plazmi (mg/dl x h)
Dijabetična kontrola
104,7 ± 137,4
Jedinjenje A, 1 mg/kg
-310,3 ± 157,2
Glipizid, 10 mg/kg
-222,3 ± 103,2
Jedinjenje A (1 mg/kg) + glipizid (10 mg/kg)
-989,7 ± 232,8 †, ##
†: P<0,05 u odnosu na grupu koja je primala jedinjenje A (1 mg/kg)
##: P<0,01 u odnosu na grupu koja je primala glipizid (10 mg/kg)
Test primer 3
Predmet ispitivanja
Efekti kombinovanog tretmana jedinjenjem A i glimepiridom kod dijabetičnih miševa i normalnih miševa
Postupak ispitivanja
Pod uslovima bez posta, kod 10 ženki KKAy miševa/grupi (dijabetični miševi, 4 nedelje starosti, CLEA Japan, Inc) i 10 ženki C57BL miševa po grupi (normalni miševi; 4 nedelje starosti, CLEA Japan, Inc) oralno je primenjena pojedinačna doza jedinjenja A (10 mg/kg) i sekretagoga insulina, glimepirida (0,5 mg/kg, SIGMA-ALDRICH JAPAN K.K.), bilo pojedinačno ili u kombinaciji.Iz repne vene svakog od miševa uzmani su uzorci krvi u navedenim vremenskim intervalima, pa su koncentracije glukoze u plazmi merene pomoću postupka sa GDH elektrodom i samotestirajućim mernim instrumentom za glukozu (Glutest Neo Super; SANWA KAGAKU KENKYUSHO CO., LTD.).
Rezultati
Površine ispod krive koncentracije glukoze u plazmi za period do 3 časa nakon primene leka (AUC � glukoze u plazmi) izražene su kao srednja vrednost ± standardna greška u tabelama 5 i 6. Za detekciju glavnih efekata i efekata interakcije jedinjenja A i glimepirida korišćena je dvosmerna ANOVA.Kod KKAy miševa (dijabetičnih miševa), kombinovani tretman jedinjenjem A i glimepiridom vidno je smanjio AUC � glukoze u plazmi, u poređenju sa svakim od lekova primenjenim pojedinačno.S druge strane, kombinovani tretman jedinjenjem A i glimepiridom smanjio je AUC � glukoze u plazmi jednako kao tretman glimepiridom kod normoglikemijskih C57BL miševa (normalnih miševa).Kombinovani tretman jedinjenjem A sa glimepiridom nije pokazao jače dejstvo na smanjenje koncentracije glukoze u poređenju sa samim glimepiridom.Ovi rezultati ukazuju da se očekuje da kombinovani tretman jedinjenjem A i glimepiridom smanji rizik od hipoglikemije kao neželjenog dejstva.
Tabela 5 Efekti kombinovanog tretmana jedinjenjem A i glimepiridom kod KKAy miševa
Grupa
� AUC koncentracije glukoze u plazmi (mg/dl x h)
Dijabetična kontrola
0,1 ± 7,3
Jedinjenje A, 10 mg/kg
-83,0 ± 14,6
Glimepirid, 0,5 mg/kg
-118,6 ± 20,2
Jedinjenje A (10 mg/kg) + glimepirid (0,5 mg/kg)
-151,5 ± 11,6
Glavni efekat jedinjenja A (10 mg/kg): P<0,001
Glavni efekat glimepirida (0,5 mg/kg): P<0,0001
Efekat interakcije jedinjenja A (10 mg/kg) i glimepirida (0,5 mg/kg): nema značajne razlike (u dvosmernoj ANOVA)
Tabela 6 Efekti kombinovanog tretmana jedinjenjem A i glimepiridom kod C57BL miševa
Grupa
� AUC koncentracije glukoze u plazmi (mg/dl x h)
Normalna kontrola
16,3 ± 10,8
Jedinjenje A, 10 mg/kg
-4,2 ± 8,5
Glimepirid, 0,5 mg/kg
-104,0 ± 9,3
Jedinjenje A (10 mg/kg) + glimepirid (0,5 mg/kg)
-97,1 ± 15,1
Glavni efekat jedinjenja A (10 mg/kg): P=0,5516
Glavni efekat glimepirida (0,5 mg/kg): P<0,0001
Efekat interakcije jedinjenja A (10 mg/kg) i glimepirida (0,5 mg/kg): nema značajne razlike (u dvosmernoj ANOVA)
Test primer 4
Predmet ispitivanja
Efekti kombinovanog tretmana jedinjenjem A i glimepiridom kod dijabetičnih miševa
Postupak ispitivanja
Kod sedam ili osam ženki KKAy miševa/grupi (4 nedelje starosti; CLEA JAPAN, Inc) oralno su primenjene ponavljane doze jedinjenja A (0,03% mešane ishrane; ad libitum) i sekretagoga insulina, glimepirida (0,5 mg/kg, jednom dnevno, SIGMA-ALDRICH JAPAN K.K.), bilo pojedinačno ili u kombinaciji, u toku 8 nedelja.
Nakon 4 nedelje i 8 nedelja, uzeta je krv iz repne vene svakog miša, jedan čas nakon primene leka, pod uslovima u kojima životinje ne poste.Koncentracije glukoze u plazmi merene su pomoću postupka sa GDH elektrodom i samotestirajućim mernim instrumentom za glukozu (Glutest Neo Super; SANWA KAGAKU KENKYUSHO CO., LTD.).Uz to, merena je i telesna masa, kako pre, tako i 4 i 8 nedelja nakon početka ponavljane primene leka.
Rezultati
Koncentracije glukoze u plazmi nakon 4 i 8 nedelja ponavljane primene izražene su kao srednja vrednost ± standardna greška u tabelama 7 i 8. Za detekciju glavnih dejstava i efekta interakcije između jedinjenja A i glimepirida korišćena je dvosmerna ANOVA.I u 4. i u 8. nedelji ponavljane primene, kombinovani tretman jedinjenjem A i glimepiridom vidno je smanjivao koncentraciju glukoze u plazmi, u poređenju sa svakim lekom pojedinačno.
Procenat promene u telesnoj masi u odnosu na vrednosti pre početka ponavljane primene izražen je kao srednja vrednost ± standardna greška u tabelama 9 i 10. Dunetov test je primenjen za detekciju razlike između dve grupe.I u 4. i u 8. nedelji ponavljane primene, miševi tretirani glimepiridom pokazivali su tendenciju ka uvećanju telesne mase u poređenju sa kontrolnim dijabetičnim miševima.S druge strane, miševi tretirani jedinjenjem A i miševi tretirani kombinovanim tretmanom značajno su smanjili telesne mase, u poređenju sa kontrolnim dijabetičnim miševima.
Ovi rezultati pokazuju da je kombinovani tretman glimepiridom i jedinjenjem A vidno smanjio koncentraciju glukoze u plazmi i suprimirao povećanje telesne mase koje prouzrokuje glimepirid, što ukazuje na mogućnost ublažavanja neželjenog dejstva glimepirida.
Tabela 7
Grupa
Koncentracija glukoze u plazmi nakon 4 nedelje primene (mg/dl)
Dijabetična kontrola
192,1 ± 3,5
Mešana ishrana koja sadrži jedinjenje A, 0,03%
154,8 ± 5,9
Glimepirid, 0,5 mg/kg
137,6 ± 13,3
Mešana ishrana koja sadrži jedinjenje A (0,03%) + glimepirid (0,5 mg/kg)
115,6 ± 16,1
Podaci predstavljaju koncentraciju glukoze u plazmi jedan čas nakon primene leka.
Glavni efekat mešane ishrane koja sadrži jedinjenje A (0,03%): P<0,05
Glavni efekat glimepirida (0,5 mg/kg): P<0,001
Efekat interakcije mešane ishrane koja sadrži jedinjenje A (0,03%) i glimepirida (0,5 mg/kg): nema značajne razlike (u dvosmernoj ANOVA).
Tabela 8
Grupa
Koncentracija glukoze u plazmi nakon 8 nedelja primene (mg/dl)
Dijabetična kontrola
206,6 ± 9,8
Mešana ishrana koja sadrži jedinjenje A, 0,03%
168,6 ± 2,2
Glimepirid, 0,5 mg/kg
160,4 ± 8,2
Mešana ishrana koja sadrži jedinjenje A (0,03%) + glimepirid (0,5 mg/kg)
123,6 ± 6,2
Podaci predstavljaju koncentraciju glukoze u plazmi jedan čas nakon primene leka.
Glavni efekat mešane ishrane koja sadrži jedinjenje A (0,03%): P<0,0001
Glavni efekat glimepirida (0,5 mg/kg): P<0,0001
Efekat interakcije mešane ishrane koja sadrži jedinjenje A (0,03%) i glimepirida (0,5 mg/kg): nema značajne razlike (u dvosmernoj ANOVA).
Tabela 9
Grupa
Promena telesne mase (%) nakon 4 nedelje primene
Dijabetična kontrola
178,1 ± 4,3
Mešana ishrana koja sadrži jedinjenje A, 0,03%
138,0 ± 3,7***
Glimepirid, 0,5 mg/kg
189,9 ± 4,4
Mešana ishrana koja sadrži jedinjenje A (0,03%) + glimepirid (0,5 mg/kg)
144,1 ± 3,7***
Promena telesne mase (%) predstavljena je procentom promene telesne mase u odnosu na vrednost pre početka ponavljane primene.
***: P<0,001 u odnosu na dijabetičnu kontrolnu grupu
Tabela 10
Grupa
Promena telesne mase (%) nakon 8 nedelja primene
Dijabetična kontrola
218,9 ± 4,7
Mešana ishrana koja sadrži jedinjenje A, 0,03%
166,7 ± 6,0***
Glimepirid, 0,5 mg/kg
232,5 ± 6,3
Mešana ishrana koja sadrži jedinjenje A (0,03%) + glimepirid (0,5 mg/kg)
166,7 ± 4,4***
Promena telesne mase (%) predstavljena je procentom promene telesne mase u odnosu na vrednost pre početka ponavljane primene.
***: P<0,001 u odnosu na dijabetičnu kontrolnu grupu
Test primer 5
Predmet ispitivanja
Efekti kombinovanog tretmana jedinjenjem A i glibenklamidom kod dijabetičnih miševa
Postupak ispitivanja
Nakon 3 nedelje ishrane bogate mastima (D12492 od Research Diets, Inc.), kod ICR miševa (CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.)je interperitonealno primenjen streptozocin (SIGMA-ALDRICH JAPAN K.K.; u daljem tekstu koristi se skraćenica STZ) kako bi se prouzrokovao dijabetes.Pod uslovima u kojima životinje ne poste, kod miševa hranjenih ishranom bogatom mastima, kod kojih je pomoću STZ-a indukovan dijabetes melitus (12 nedelja starosti) u grupama koje su se sastojale od po 10-12 miševa, oralno su primenjene pojedinačne doze jedinjenja A (1 mg/kg) i sekretagoga insulina glibenklamida (10 mg/kg; SIGMA-ALDRICH JAPAN K.K.), bilo pojedinačno ili u kombinaciji.Iz repne vene svakog od miševa uzimani su uzorci krvi u određenim vremenskim intervalima, koji su zatim centrifugirani da se odvoji plazma. Koncentracije glukoze u plazmi merene su postupkom mutarotaza-GOD sa kompletom za merenje glukoze (Glucose C2 Test Wako; Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
Rezultati
Površine ispod krive koncentracije glukoze u plazmi za period do 8 časova nakon primene leka (AUC � glukoze u plazmi) izražene su kao srednja vrednost ± standardna greška u tabeli 11. Za detekciju glavnih efekata i efekata interakcije jedinjenja A i glibenklamida korišćena je dvosmerna ANOVA.Kombinovani tretman jedinjenjem A i glibenklamidom vidno je smanjio AUC � glukoze u plazmi, u poređenju sa svakim od lekova primenjenim pojedinačno.
Tabela 11
Grupa
� AUC koncentracije glukoze u plazmi (mg/dl x h)
Dijabetična kontrola
407,5 ± 67,4
Jedinjenje A, 1 mg/kg
-130,1 ± 164,9
Glibenklamid, 10 mg/kg
140,3 ± 107,2
Jedinjenje A (1 mg/kg) + glibenklamid (10 mg/kg)
-550,5 ± 167,4
Glavni efekat jedinjenja A (1 mg/kg): P<0,0001
Glavni efekat glibenklamida (10 mg/kg): P<0,05
Efekat interakcije jedinjenja A (1 mg/kg) i glibenklamida (10 mg/kg): nema značajne razlike (u dvosmernoj ANOVA)
Industrijska primenljivost
Predmetni pronalazak može da obezbedi superiorne farmaceutske preparate za prevenciju ili lečenje dijabetesa melitusa, koji pokazuju delotvorno dejstvo sniženja koncentracije glukoze u krvi kod mnogih pacijenata koji pate od dijabetesa, a koji ipak pokazuju manje neželjenih dejstava.Predmetni pronalazak takođe može da obezbedi farmaceutske preparate za prevenciju ili lečenje različitih komplikacija dijabetesa koje su posledica hiperglikemije, kao što su dijabetska retinopatija, dijabetska nefropatija, dijabetska neuropatija, cerebrovaskularni poremećaj, ishemijska bolest srca i bolest perifernih arterija.
Claims (12)
1. Farmaceutski preparat naznačen time što sadrži kombinaciju(A) (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(4-etoksibenzil)-2-metoksi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrata takvog jedinjenja ili soli; i(B) sekretagoga insulina.
2. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je navedeni sekretagog insulina glipizid, glibenklamid ili glimepirid.
3. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 2, naznačen time što je navedeni sekretagog insulina glipizid ili glimepirid.
4. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 2, naznačen time što je navedeni sekretagog insulina glipizid.
5. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 2, naznačen time što je navedeni sekretagog insulina glimepirid.
6. Kombinacija: (A)(1S)-1,5-anhidro-1-[5-(4-etoksibenzil)-2-metoksi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrata takvog jedinjenja ili soli; i (B) sekretagoga insulina za upotrebu u postupku prevencije ili lečenja dijabetesa melitusa, bolesti koje se dovode u vezu sa dijabetesom melitusom ili komplikacija dijabetesa melitusa, gde se (A) i (B) primenjuju kod pacijenta kome je to potrebno, bilo istovremeno ili odvojeno.
7. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, naznačena time što je navedeni sekretagog insulina glipizid, glibenklamid i glimepirid.
8. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačena time što je navedeni sekretagog insulina glipizid ili glimepirid.
9. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačena time što je navedeni sekretagog insulina glipizid.
10. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačena time što je navedeni sekretagog insulina glimepirid.
11. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 6 do 10, naznačena time što je dijabetes melitus dijabetes tipa 2.
12. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 6 do 11, naznačena time što je komplikacija dijabetesa melitusa dijabetska retinopatija, dijabetska nefropatija, dijabetska neuropatija, cerebrovaskularni poremećaj, ishemijska bolest srca ili bolest perifernih arterija.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2009100210 | 2009-04-16 | ||
| EP13157571.4A EP2601949B1 (en) | 2009-04-16 | 2010-04-16 | Pharmaceutical compositions with (1S)-1,5-anhydro-1-[5-(4-ethoxybenzyl)-2-methoxy-4-methylphenyl]-1-thio-D-glucitol and an insulin secretagogue. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME02015B true ME02015B (me) | 2015-05-20 |
Family
ID=42982643
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2015-6A ME02015B (me) | 2009-04-16 | 2010-04-16 | Farmaceutski preparati sa (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(4-etoksibenzil)-2-metoksi- 4-metilfenil]-1-tio-D-glucitolom i sekretagogom insulina |
| MEP-2013-137A ME01555B (me) | 2009-04-16 | 2010-04-16 | FARMACEUTSKI PREPARAT KOJI SADRŽI {lS)-1,5-ANHIDR0-1-[5-{4-ETOKSIBENZIL)-2-METOKSI-4-METILFENIL]-1- TIO-D-GLUCITOL l METFORMIN l NJEGOVE UPOTREBE U LIJEČENJU DIJABETESA |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2013-137A ME01555B (me) | 2009-04-16 | 2010-04-16 | FARMACEUTSKI PREPARAT KOJI SADRŽI {lS)-1,5-ANHIDR0-1-[5-{4-ETOKSIBENZIL)-2-METOKSI-4-METILFENIL]-1- TIO-D-GLUCITOL l METFORMIN l NJEGOVE UPOTREBE U LIJEČENJU DIJABETESA |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20120040898A1 (me) |
| EP (3) | EP2419097B1 (me) |
| JP (4) | JP5077786B2 (me) |
| KR (2) | KR20150046382A (me) |
| CN (7) | CN102395364A (me) |
| AR (1) | AR076317A1 (me) |
| AU (1) | AU2010237748B2 (me) |
| BR (1) | BRPI1012539A2 (me) |
| CA (1) | CA2755392A1 (me) |
| CY (2) | CY1114703T1 (me) |
| DK (2) | DK2419097T3 (me) |
| ES (2) | ES2431300T3 (me) |
| HK (6) | HK1217301A1 (me) |
| HR (2) | HRP20131120T1 (me) |
| ME (2) | ME02015B (me) |
| MX (1) | MX2011010901A (me) |
| MY (3) | MY182720A (me) |
| NZ (4) | NZ623838A (me) |
| PH (3) | PH12015500235A1 (me) |
| PL (2) | PL2601949T3 (me) |
| PT (2) | PT2601949E (me) |
| RS (2) | RS53761B1 (me) |
| RU (2) | RU2532330C2 (me) |
| SG (6) | SG2014012553A (me) |
| SI (2) | SI2601949T1 (me) |
| SM (1) | SMT201500015B (me) |
| TW (3) | TW201622720A (me) |
| UA (2) | UA105216C2 (me) |
| WO (1) | WO2010119990A1 (me) |
| ZA (1) | ZA201106727B (me) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
| BRPI1013640A2 (pt) | 2009-02-13 | 2019-09-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | composicao farmaceutica, metodos para o tratamento e usos dos mesmos |
| PT2486029E (pt) | 2009-09-30 | 2015-10-14 | Boehringer Ingelheim Int | Processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glucopiranosilo |
| UY32919A (es) | 2009-10-02 | 2011-04-29 | Boehringer Ingelheim Int | Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos |
| US20120283169A1 (en) * | 2010-11-08 | 2012-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| TR201101809A1 (tr) * | 2010-12-21 | 2012-07-23 | Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ | Vildagliptin ve glimepirid kombinasyonları. |
| US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| IN2014DN09554A (me) | 2012-05-17 | 2015-07-17 | Transtech Pharma Llc | |
| TW201414472A (zh) * | 2012-08-30 | 2014-04-16 | 大正製藥股份有限公司 | Ｓｇｌｔ２抑制藥與抗高血壓藥之組合 |
| HK1213818A1 (zh) | 2013-04-05 | 2016-07-15 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 依帕列净的治疗用途 |
| US20140303098A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| CA2812519A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| HUE058731T2 (hu) | 2013-04-18 | 2022-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Gyógyászati készítmények, kezelési eljárások és ezek alkalmazásai |
| TW201513857A (zh) * | 2013-07-05 | 2015-04-16 | Cadila Healthcare Ltd | 協同性組成物 |
| CN113209295A (zh) * | 2015-02-27 | 2021-08-06 | 财团法人峨山社会福祉财团 | 含有dpp-4抑制剂的用于预防或治疗瓣膜钙化的组合物 |
| CN105963280B (zh) * | 2016-06-30 | 2018-11-06 | 合肥华方医药科技有限公司 | 一种伏格列波糖口腔速溶膜及其制备方法 |
| EP3528800A1 (en) | 2016-10-19 | 2019-08-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof |
| CN109922813A (zh) | 2016-11-10 | 2019-06-21 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 药物组合物、治疗方法及其用途 |
| WO2018086126A1 (zh) * | 2016-11-14 | 2018-05-17 | 高雄医学大学 | 一种检测糖代谢异常的方法及其预防及治疗 |
| CN111989103A (zh) | 2018-04-17 | 2020-11-24 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 药物组合物、其治疗方法和用途 |
| KR20190137343A (ko) | 2018-06-01 | 2019-12-11 | 김유찬 | 계량 인덕션 |
| EP4487909A3 (en) | 2018-06-12 | 2025-03-19 | vTv Therapeutics LLC | Therapeutic uses of glucokinase activators in combination with insulin or insulin analogs |
| CN112955214B (zh) | 2018-10-29 | 2024-05-07 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 吡啶基磺酰胺衍生物、药物组合物及其用途 |
| CN112955215B (zh) | 2018-10-29 | 2024-05-17 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 吡啶基磺酰胺衍生物、药物组合物及其用途 |
| WO2021167840A1 (en) | 2020-02-18 | 2021-08-26 | Vtv Therapeutics Llc | Sulfoxide and sulfone glucokinase activators and methods of use thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4432757A1 (de) | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Metformin und Verfahren zu deren Herstellung |
| JP2003520759A (ja) | 1999-08-31 | 2003-07-08 | アンドルックス ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド | 単位核を有する徐放性錠剤 |
| ES2321815T3 (es) | 2001-04-04 | 2009-06-12 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Combinacion terapeutica que comprende inhibidores de reabsorcion e glucosa y moduladores ppar. |
| US6774112B2 (en) * | 2001-04-11 | 2004-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method |
| TW200637839A (en) * | 2005-01-07 | 2006-11-01 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 1-thio-d-glucitol derivatives |
| RU2434862C2 (ru) * | 2006-06-29 | 2011-11-27 | Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. | С-фенил-1-тиоглюцитолы |
| JP5194588B2 (ja) * | 2006-07-06 | 2013-05-08 | 大正製薬株式会社 | １−チオ−ｄ−グルシトール誘導体を有効成分として含有する糖尿病の予防又は治療剤 |
| EP2054426A1 (en) * | 2006-08-15 | 2009-05-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture |
| MX2009004104A (es) * | 2006-11-09 | 2009-06-16 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia combinada con inhibidores de sglt-2 y sus composiciones farmaceuticas. |
| JPWO2008072726A1 (ja) * | 2006-12-14 | 2010-04-02 | 大正製薬株式会社 | １−フェニル １−チオ−ｄ−グルシト−ル誘導体 |
| CL2008002427A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
| PE20090603A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-06-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv |
-
2010
- 2010-04-16 JP JP2011540651A patent/JP5077786B2/ja active Active
- 2010-04-16 PT PT131575714T patent/PT2601949E/pt unknown
- 2010-04-16 NZ NZ623838A patent/NZ623838A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-04-16 RS RS20150042A patent/RS53761B1/sr unknown
- 2010-04-16 ES ES10764570T patent/ES2431300T3/es active Active
- 2010-04-16 DK DK10764570.7T patent/DK2419097T3/da active
- 2010-04-16 CN CN2010800169522A patent/CN102395364A/zh active Pending
- 2010-04-16 BR BRPI1012539A patent/BRPI1012539A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-04-16 PL PL13157571T patent/PL2601949T3/pl unknown
- 2010-04-16 SG SG2014012553A patent/SG2014012553A/en unknown
- 2010-04-16 AR ARP100101273A patent/AR076317A1/es unknown
- 2010-04-16 EP EP10764570.7A patent/EP2419097B1/en active Active
- 2010-04-16 HR HRP20131120AT patent/HRP20131120T1/hr unknown
- 2010-04-16 TW TW105105937A patent/TW201622720A/zh unknown
- 2010-04-16 RU RU2011146335/15A patent/RU2532330C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-04-16 TW TW103133246A patent/TW201500043A/zh unknown
- 2010-04-16 UA UAA201113444A patent/UA105216C2/ru unknown
- 2010-04-16 KR KR1020157009538A patent/KR20150046382A/ko not_active Ceased
- 2010-04-16 SI SI201030784T patent/SI2601949T1/sl unknown
- 2010-04-16 TW TW099111992A patent/TW201103534A/zh unknown
- 2010-04-16 MY MYPI2015001283A patent/MY182720A/en unknown
- 2010-04-16 NZ NZ710575A patent/NZ710575A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-04-16 RS RS20130508A patent/RS53056B/sr unknown
- 2010-04-16 CN CN201510876636.7A patent/CN105343059A/zh active Pending
- 2010-04-16 SG SG2014015093A patent/SG2014015093A/en unknown
- 2010-04-16 MY MYPI2015001281A patent/MY183793A/en unknown
- 2010-04-16 SG SG2014014807A patent/SG2014014807A/en unknown
- 2010-04-16 WO PCT/JP2010/057196 patent/WO2010119990A1/en not_active Ceased
- 2010-04-16 UA UAA201314870A patent/UA111742C2/uk unknown
- 2010-04-16 SG SG2014012405A patent/SG2014012405A/en unknown
- 2010-04-16 ES ES13157571.4T patent/ES2523408T3/es active Active
- 2010-04-16 MX MX2011010901A patent/MX2011010901A/es active IP Right Grant
- 2010-04-16 DK DK13157571.4T patent/DK2601949T3/da active
- 2010-04-16 CN CN201510876739.3A patent/CN105343880A/zh active Pending
- 2010-04-16 ME MEP-2015-6A patent/ME02015B/me unknown
- 2010-04-16 PL PL10764570T patent/PL2419097T3/pl unknown
- 2010-04-16 CN CN201510876712.4A patent/CN105343871A/zh active Pending
- 2010-04-16 US US13/264,687 patent/US20120040898A1/en not_active Abandoned
- 2010-04-16 CN CN201510876708.8A patent/CN105343060A/zh active Pending
- 2010-04-16 NZ NZ595314A patent/NZ595314A/xx unknown
- 2010-04-16 EP EP13157571.4A patent/EP2601949B1/en active Active
- 2010-04-16 NZ NZ606888A patent/NZ606888A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-04-16 EP EP14183168.5A patent/EP2829271A3/en not_active Withdrawn
- 2010-04-16 SI SI201030365T patent/SI2419097T1/sl unknown
- 2010-04-16 PT PT107645707T patent/PT2419097E/pt unknown
- 2010-04-16 AU AU2010237748A patent/AU2010237748B2/en not_active Ceased
- 2010-04-16 SG SG2014012462A patent/SG2014012462A/en unknown
- 2010-04-16 CN CN201510876678.0A patent/CN105477639A/zh active Pending
- 2010-04-16 CN CN201510876753.3A patent/CN105434430A/zh active Pending
- 2010-04-16 SG SG2011073848A patent/SG175154A1/en unknown
- 2010-04-16 ME MEP-2013-137A patent/ME01555B/me unknown
- 2010-04-16 MY MYPI2011004937A patent/MY156679A/en unknown
- 2010-04-16 KR KR1020117023612A patent/KR20120016051A/ko not_active Ceased
- 2010-04-16 CA CA2755392A patent/CA2755392A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-09-14 ZA ZA2011/06727A patent/ZA201106727B/en unknown
-
2012
- 2012-08-31 JP JP2012191753A patent/JP5660094B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-12-05 CY CY20131101103T patent/CY1114703T1/el unknown
-
2014
- 2014-05-26 RU RU2014121260/15A patent/RU2014121260A/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-11-05 HR HRP20141080AT patent/HRP20141080T1/hr unknown
- 2014-12-03 JP JP2014245257A patent/JP5910711B2/ja active Active
-
2015
- 2015-01-16 CY CY20151100045T patent/CY1115907T1/el unknown
- 2015-01-19 SM SM201500015T patent/SMT201500015B/xx unknown
- 2015-02-03 PH PH12015500235A patent/PH12015500235A1/en unknown
- 2015-12-25 JP JP2015253932A patent/JP6066144B2/ja active Active
-
2016
- 2016-05-11 HK HK16105348.0A patent/HK1217301A1/zh unknown
- 2016-05-11 HK HK16105353.2A patent/HK1217302A1/zh unknown
- 2016-05-12 HK HK16105415.8A patent/HK1217434A1/zh unknown
- 2016-05-12 HK HK16105417.6A patent/HK1217435A1/zh unknown
- 2016-06-16 HK HK16106920.4A patent/HK1218871A1/zh unknown
- 2016-06-17 HK HK16106970.3A patent/HK1218881A1/zh unknown
-
2019
- 2019-04-30 PH PH12019500961A patent/PH12019500961B1/en unknown
- 2019-04-30 PH PH12019500959A patent/PH12019500959B1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME02015B (me) | Farmaceutski preparati sa (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(4-etoksibenzil)-2-metoksi- 4-metilfenil]-1-tio-D-glucitolom i sekretagogom insulina | |
| JP2013028631A (ja) | 糖尿病の治療方法 | |
| WO2005049006A1 (ja) | 糖尿病治療剤 | |
| JP2016041739A (ja) | 糖尿病の補助療法としてのディアセレインの使用方法 | |
| Basile | A new approach to glucose control in type 2 diabetes: the role of kidney sodium-glucose co-transporter 2 inhibition | |
| TWI725317B (zh) | 新穿心蓮內酯之組成物用於血糖調降之應用 | |
| CN114028370A (zh) | 具有防治肥胖及其相关疾病功效的组合物及其应用 | |
| WO2022089133A1 (zh) | 一种降低血糖的组合、应用和方法 | |
| Baito et al. | Harmful versus beneficial effects of using short-term combined oral antidiabetic therapy: An open label comparative clinical trial | |
| TWI721282B (zh) | 新穿心蓮內酯之組成物用於改善腎功能之應用 | |
| Aye et al. | First-line drug management | |
| HK1165292A (en) | Pharmaceutical compositions |