CN114028370A - 具有防治肥胖及其相关疾病功效的组合物及其应用 - Google Patents
具有防治肥胖及其相关疾病功效的组合物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114028370A CN114028370A CN202111326688.9A CN202111326688A CN114028370A CN 114028370 A CN114028370 A CN 114028370A CN 202111326688 A CN202111326688 A CN 202111326688A CN 114028370 A CN114028370 A CN 114028370A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- metformin
- mirabegron
- mice
- composition
- obesity
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 title claims abstract description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 34
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 title claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 99
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims abstract description 92
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 24
- PBAPPPCECJKMCM-IBGZPJMESA-N mirabegron Chemical compound S1C(N)=NC(CC(=O)NC=2C=CC(CCNC[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 PBAPPPCECJKMCM-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 78
- 229960001551 mirabegron Drugs 0.000 claims description 77
- -1 AZ-40140 Chemical compound 0.000 claims description 10
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YRCWQPVGYLYSOX-UHFFFAOYSA-N synephrine Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C=C1 YRCWQPVGYLYSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 102000012367 Beta 3 adrenoceptor Human genes 0.000 claims description 9
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 9
- 108040005346 beta3-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 9
- 229940126158 β3 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- XSOXUIXLUNBLJA-RNRVQEDPSA-N (2r)-6-[(2r)-2-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H](O)CN[C@@H](CC=2C=C3OC[C@@H](OC3=CC=2)C(O)=O)C)=CC=CC(Cl)=C1 XSOXUIXLUNBLJA-RNRVQEDPSA-N 0.000 claims description 5
- ZGGNJJJYUVRADP-ACJLOTCBSA-N 2-[4-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(Cl)C=CC=1)C1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 ZGGNJJJYUVRADP-ACJLOTCBSA-N 0.000 claims description 5
- KCEFVYIWOQSJCH-LMOVPXPDSA-N 2-[4-[2-[[(2r)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]ethoxy]phenyl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](O)C=1C=CC=CC=1)NCCOC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 KCEFVYIWOQSJCH-LMOVPXPDSA-N 0.000 claims description 5
- RVMBDLSFFNKKLG-SFHVURJKSA-N 2-[4-[2-[[(2s)-2-hydroxy-3-phenoxypropyl]amino]ethoxy]phenoxy]-n-(2-methoxyethyl)acetamide Chemical compound C1=CC(OCC(=O)NCCOC)=CC=C1OCCNC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1 RVMBDLSFFNKKLG-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 5
- FHEYFIGWYQJVDR-ACJLOTCBSA-N 2-[[3-[(2r)-2-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]-1h-indol-7-yl]oxy]acetic acid Chemical compound C1([C@@H](O)CN[C@@H](CC=2C3=CC=CC(OCC(O)=O)=C3NC=2)C)=CC=CC(Cl)=C1 FHEYFIGWYQJVDR-ACJLOTCBSA-N 0.000 claims description 5
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UMQUQWCJKFOUGV-UHFFFAOYSA-N CGP 12177 Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1NC(=O)N2 UMQUQWCJKFOUGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NQIZCDQCNYCVAS-RQBPZYBGSA-N ethyl 2-[[(7s)-7-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](O)CN[C@H]2CCC3=CC=C(C=C3C2)OCC(=O)OCC)=CC=CC(Cl)=C1 NQIZCDQCNYCVAS-RQBPZYBGSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229960003684 oxedrine Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 229940123892 Beta 3 adrenoreceptor agonist Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 13
- 108010014502 beta-3 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 abstract description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 5
- 102000016959 beta-3 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 abstract description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 55
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 17
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 15
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 11
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 10
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 9
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 7
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 6
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 6
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 6
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 5
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 5
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 5
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 102100034159 Beta-3 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 4
- 210000003486 adipose tissue brown Anatomy 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 238000013227 male C57BL/6J mice Methods 0.000 description 4
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 3
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 3
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 2
- 102100040896 Growth/differentiation factor 15 Human genes 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 238000011201 multiple comparisons test Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035924 thermogenesis Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 230000021542 voluntary musculoskeletal movement Effects 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010041834 Growth Differentiation Factor 15 Proteins 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 101000893549 Homo sapiens Growth/differentiation factor 15 Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- 241001508691 Martes zibellina Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 208000007683 Pediatric Obesity Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 1
- 235000021316 daily nutritional intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000013229 diet-induced obese mouse Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019626 lipase activity Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 231100000272 reduced body weight Toxicity 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及一种具有治疗肥胖及其相关疾病功效的组合物及其应用，所述组合物包括二甲双胍和β3肾上腺素受体激动剂。经研究发现，该组合物能够发挥协同作用，获得优异的治疗肥胖及其相关疾病的功效。同时，用药安全性良好。
Description
技术领域
本发明涉及药物组合物技术领域，特别是涉及一种具有防治肥胖及其相关疾病功效的组合物及其应用。
背景技术
肥胖是一种严重的流行病，2015年全球儿童肥胖率为5％，成人为12％，研究预计到2030年，全球将有大约11.2亿肥胖患者。肥胖严重威胁人类健康，已被确定为多种慢性疾病的主要危险因素，包括心血管疾病、糖尿病、高血压、中风和癌症。然而，肥胖症的预防和治疗却不尽如人意。众所周知，肥胖是长期能量失衡的结果，即能量摄入超过能量消耗。自20世纪以来，已经开发了20多种可以减少能量摄入或增加能量消耗的抗肥胖药物，但其中大多数由于严重的副作用而退出市场。
目前市场上的药物，如苯丙胺、苯丙胺/托吡酯、纳曲酮/安非他酮、索马鲁肽、利拉鲁肽和奥利司他等，主要针对减少能量摄入以实现减肥，包括抑制食欲或抑制脂肪酶的活性来降低脂质的吸收。但是长期用药过程中，这些药物的减肥效果有限。
发明内容
基于此，本发明提供一种具有防治肥胖及其相关疾病功效的组合物及其应用。
本发明提供组合物在制备具有防治肥胖及其相关疾病功效的药物中的应用，其特征在于，所述组合物包括二甲双胍和β3肾上腺素受体激动剂。
在其中一个实施例中，所述β3肾上腺素受体激动剂选自：CL316243、SR58611A、L-796568、L-739574、L-755507、L-766892、L-7600897、L-764646、L-770644、L-749372、L-757793、L-771047、L-757893、N-5984、TAK-677、CGP-12177、BRL-37344、AZ-40140、LY-377604、CP80629、CP114271、CP331679、SWR-0335、SWR-0342SA、BMS-20620、WAY-174231、IC-I198157、ZD-7114、ZD-2079、米拉贝隆、补骨脂宁、辛弗林、GR265162X和SB251023中的一种或多种的组合。
在其中一个实施例中，所述组合物包括二甲双胍和米拉贝隆。
在其中一个实施例中，所述二甲双胍与所述β3肾上腺素受体激动剂的质量比为(1～600):(1～100)。
在其中一个实施例中，所述二甲双胍与所述β3肾上腺素受体激动剂的质量比为(100～600):(1～30)。
在其中一个实施例中，所述药物包括所述组合物和药学上可接受的载体。
在其中一个实施例中，所述药物的剂型为胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂或吸入剂。
本发明还提供一种具有防治肥胖及其相关疾病功效的组合物，所述组合物包括二甲双胍和β3肾上腺素受体激动剂。
在其中一个实施例中，所述β3肾上腺素受体激动剂选自：CL316243、SR58611A、L-796568、L-739574、L-755507、L-766892、L-7600897、L-764646、L-770644、L-749372、L-757793、L-771047、L-757893、N-5984、TAK-677、CGP-12177、BRL-37344、AZ-40140、LY-377604、CP80629、CP114271、CP331679、SWR-0335、SWR-0342SA、BMS-20620、WAY-174231、IC-I198157、ZD-7114、ZD-2079、米拉贝隆、补骨脂宁、辛弗林、GR265162X和SB251023中的一种或多种的组合。
在其中一个实施例中，所述二甲双胍与所述β3肾上腺素受体激动剂的质量比为(1～600):(1～100)。
经研究发现，二甲双胍与β3肾上腺素受体激动剂，能够发挥协同作用，获得优异的防治肥胖及其相关疾病的功效。同时，用药安全性良好。
附图说明
图1表示二甲双胍联合米拉贝隆对高脂饮食诱导的肥胖和代谢综合征有保护作用：(A)实验示意图，雄性C57BL/6J小鼠(8周龄)采用高脂饲料(60％脂肪)喂养，每日16:00-18:00分别灌胃溶剂(vehicle，Veh)、二甲双胍(metformin，Met)、米拉贝隆(mirabegron，Mir)和二甲双胍/米拉贝隆(metformin/mirabegron，Met/Mir)，共12周；(B-H)Veh、Mir、Met或Met/Mir治疗12周(n＝9-12)后的小鼠代表性图片(B)、体重(C)、体重变化(D)、摄食量(E)、饮水量(F)和代表核磁共振成像图(G)、瘦肉量(H)和脂肪量(I)；(J-O)HFD和药物治疗12周后BAT(K)、total WAT(L)、scWAT(M)、eWAT(N)和rWAT(O)的代表性图像(J)和湿重(n＝9-12)；(P-T)药物治疗12周后小鼠的心率(P)、MBP(Q)、SBP(R)、DBP(S)、Drouble product(T)(n＝6-8)；(U,V)Veh、Mir、Met或Met/Mir处理小鼠12周后小鼠的肝脏(U)和其余主要脏器(V)的重量(n＝9-12)。数据表示为均数±s.e.m.，n.s.不显著，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001:one-way ANOVA with Tukey’s multiple comparisons test(E,F,H,I,K-V),two-way ANOVA with Sidak multiple comparisons test(C-D)；
图2表示二甲双胍和米拉贝隆联合使用可增加高脂喂养小鼠的能量消耗：(A-D):Veh、Mir、Met和Met/Mir治疗24小时后高脂喂养小鼠的全身氧气消耗(A)、二氧化碳释放(B)、能量消耗量(C)、呼吸交换比RER(D)和自主运动量(E)(n＝6)；所有小鼠于下午17:00给药；数据表示为mean±S.E.M.n.s.for not significant,*P<0.05,**P<0.01and***P<0.001:one-way ANOVA with Tukey’s multiple comparisons test；
图3表示二甲双胍和米拉贝隆联合使用可降低肥胖小鼠的体重，改善代谢综合征：(A)实验示意图，高脂饲料(60％脂肪)喂养诱导的肥胖雄性C57BL/6J小鼠，每日于16:00-18:00分别灌胃Veh、metformin(Met)、mirabegron(Mir)和metformin/mirabegron(Met/Mir)，共36天；(B-I):Veh、Mir、Met或Met/Mir处理DIO小鼠36天后的代表小鼠(B)、体重(C)、体重变化(D)、摄食量(E)、饮水量(F)、代表性核磁共振成像(G)、瘦量(H)、脂肪量(I)(n＝10-14)；(J-O)Veh、Mir、Met或Met/Mir处理DIO小鼠36天后BAT(K)、total WAT(L)、scWAT(M)、eWAT(N)、rWAT(O)的代表性图像(J)和湿重(n＝10-14)；(P-T)药物治疗36天后DIO小鼠的心率(P)、MBP(Q)、SBP(R)、DBP(S)、Drouble product(T)(n＝6-8)；(U,V)Veh、Mir、Met或Met/Mir处理DIO小鼠36天后小鼠的肝脏(U)和其余主要脏器(V)的重量(n＝10-14)。数据表示为mean±S.E.M.,n.s.for not significant,*P<0.05,**P<0.01and***P<0.001:one-way ANOVA with Tukey’s multiple comparisons test(E、F、H、I、K-V),two-way ANOVAwith Sidak multiple comparisons test from 24th to 36th day in(C)and from 0th to36th day in(D)；
图4表示二甲双胍和米拉贝隆联合使用可增加肥胖小鼠的能量消耗：(A-D):Veh、Mir、Met和Met/Mir治疗24小时后肥胖小鼠的全身氧气消耗(A)、二氧化碳释放(B)、能量消耗量(C)、呼吸交换比RER(D)和自主运动量(E)(n＝6)；所有小鼠于下午17:00给药；数据表示为mean±S.E.M.n.s.for not significant,*P<0.05,**P<0.01and***P<0.001:one-wayANOVA with Tukey’s multiple comparisons test。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的具有治疗肥胖及其相关疾病功效的组合物及其应用作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
本文中，“一种或多种的组合”指所列项目的任一种或任两种或任两种以上的组合。
本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
本发明中，涉及到数值区间，如无特别说明，上述数值区间内视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
本发明中涉及的百分比含量，如无特别说明，对于固液混合和固相-固相混合均指质量百分比，对于液相-液相混合指体积百分比。
本发明中涉及的百分比浓度，如无特别说明，均指终浓度。所述终浓度，指添加成分在添加该成分后的体系中的占比。
本发明中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内进行处理。所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。
本发明中的室温一般指4℃～30℃，较佳地指20±5℃。
本发明提供组合物在制备具有防治肥胖及其相关疾病功效的药物中的应用，所述组合物包括二甲双胍和β3肾上腺素受体激动剂。
二甲双胍(metformin)在1929年被发现并于1995年被美国食品药品监督管理局批准用于治疗二型糖尿病。目前，二甲双胍是全世界处方量最多的抗糖尿病药物。研究表明，二甲双胍可以降低血糖，提高胰岛素敏感性，并会一定程度上降低糖尿病患者的体重。然而，关于二甲双胍是否可用于普通人群(非糖尿病患者)的肥胖治疗尚无定论。在作用机制上，二甲双胍能升高血液中的生长分化因子GDF15(Growth differentiation factor 15)水平来抑制食欲，减少食物摄入，从而减轻体重。同时经研究发现，二甲双胍虽然能够有效降低高脂饮食诱导的体重增加，并减轻饮食诱导肥胖小鼠的体重。但是，二甲双胍的抗肥胖作用相对较弱，在12周的治疗后体重仅减轻5％。
棕色脂肪组织和棕色化的白色脂肪组织即米色脂肪是生物体内主要的产热器官，能够将多余的能量以产热的方式消耗。目前临床上还没有用于增加产热的药物。但存在一些化合物以及临床上使用的药物能够作用于产热相关的信号通路，从而具有一定的产热作用，进而一定程度上降低体重。但是，其抗肥胖作用依然不明显，同时由于产热相关的信号通路靶向范围较广，这些化合物或药物可能会引起身体其他部位的不良反应，如米拉贝隆作为一种β3肾上腺素受体激动剂，可以靶向如心脏等其他器官的β3肾上腺受体，因此会在心血管系统中引起副作用。
本发明通过研究偶然发现，将二甲双胍与β3肾上腺素受体激动剂联合使用，能够发挥协同作用，二者联用较单独使用时具有明显更好的预防高脂饮食诱导的肥胖、减少白色脂肪组织、增加能量消耗、减少体重、减少总脂肪量作用；能够同时增强高脂喂养导致肥胖的预防作用和对肥胖的治疗作用，表现出更为优异的防治肥胖及其相关疾病的功效，且小鼠食物摄入量没有变化，对如心血管系统等无副作用，用药安全性良好。
可以理解地，肥胖相关疾病是指肥胖导致的疾病，具体可如2型糖尿病、脂肪肝、高血压、高血脂或动脉粥样硬化等疾病。
在其中一个示例中，所述β肾上腺素受体激动剂选自：CL316243、SR58611A、L-796568、L-739574、L-755507、L-766892、L-7600897、L-764646、L-770644、L-749372、L-757793、L-771047、L-757893、N-5984、TAK-677、CGP-12177、BRL-37344、AZ-40140、LY-377604、CP80629、CP114271、CP331679、SWR-0335、SWR-0342SA、BMS-20620、WAY-174231、IC-I198157、ZD-7114、ZD-2079、米拉贝隆(mirabegron)、补骨脂宁(corylin)、辛弗林(synephrine)、GR265162X、SB251023中的一种或多种的组合。
在其中一个示例中，所述组合物包括二甲双胍和米拉贝隆。
米拉贝隆(mirabegron)是一种选择性的β3肾上腺素受体激动剂，自2012年以来被批准治疗膀胱过度活跃症。虽然米拉贝隆可以结合β3-AR从而激活棕色脂肪组织，通过提高产热来增加能量消耗，但是其抗肥胖作用有限。同时，米拉贝隆由于也可以靶向心脏等其他器官的β3肾上腺素受体，因此可能会在心血管系统中引起副作用。
本发明通过研究偶然发现，将二甲双胍与米拉贝隆进行联用，能够发挥协同作用，二者联用较单独使用时具有明显更好的预防高脂饮食诱导的肥胖、减少白色脂肪组织、增加能量消耗、减少体重、减少总脂肪量作用，能够同时增强高脂喂养导致肥胖的预防作用和对肥胖的治疗作用，表现出更为优异的防治肥胖及其相关疾病的功效，且小鼠食物摄入量没有变化，对心血管系统等无副作用，用药安全性良好。
在其中一个示例中，所述二甲双胍与所述β3肾上腺素受体激动剂的质量比为(1～600):(1～100)。具体地，所述二甲双胍与所述β3肾上腺素受体激动剂的质量比包括但不限于：1:100、20:100、50:100、100:100、100:50、100:30、100:20、100:10、250:10、100:1、150:1、200:1、300:1、400:1、500:1、600:1。进一步地，所述二甲双胍与所述β3肾上腺素受体激动剂的质量比为(100～600):(1～30)。
在其中一个示例中，所述药物包括所述组合物和药学上可接受的载体。进一步地，所述药物的剂型为胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂或吸入剂。
另外，本发明还提供一种具有防治肥胖及其相关疾病功效的组合物，所述组合物包括二甲双胍和β3肾上腺素受体激动剂。可以理解地，其中所述组合物的技术方案以及相应的优点同前述应用中的组合物的技术方案，在此不再赘述。
以下为具体的实施例。
一、实验方法
(1)实验动物
雄性C57BL/6J小鼠(8周龄)购买于维通利华(北京，中国)并饲养于中山大学实验动物中心。实验开始前，小鼠适应性喂养一周。所有的动物实验操作均严格按照中山大学实验动物使用伦理委员会批准的标准执行。
(2)对高脂饲料喂养小鼠的预防性作用
48只小鼠(体重mean±SD,26.8±0.6g)按平均体重随机分为4组并给予高脂饲料喂养(HFD,60％fat，常州鼠一鼠二生物技术有限公司，中国)，同时，小鼠每日于16：00-18：00灌胃给予溶剂(Veh，0.4％羧甲基纤维素钠)、二甲双胍(Met，250mg/kg/d)、米拉贝隆(Mir，10mg/kg/d)和二甲双胍/米拉贝隆混合物(Met/Mir，250/10mg/kg/d)，连续灌胃12周。每周于固定时间称量小鼠体重。
(3)对肥胖小鼠的治疗性作用
56只食物诱导肥胖的小鼠(体重mean±SD,41.1±2.3g)按平均体重随机分为4组，同时小鼠每日于16：00-18：00灌胃给予溶剂(Veh，0.4％羧甲基纤维素钠)、二甲双胍(Met，250mg/kg/d)、米拉贝隆(Mir，10mg/kg/d)和二甲双胍/米拉贝隆混合物(Met/Mir，250/10mg/kg/d)，连续灌胃36天。每天于固定时间称量小鼠体重。
(4)摄食量和饮水量监测
小鼠适应单笼饲养24小时后，给予等量的食物和水，24小时后，称量剩余的食物和水，计算每只小鼠的每日的摄食量和饮水量。
(5)能量代谢实验
小鼠置于Promethion Metabolic Screening Systems(Sable SystemsInternational,North Las Vegas,NV,USA)中适应24小时后，监测随后24小时内小鼠的氧气消耗量(VO2)、二氧化碳释放量(VCO2)、呼吸交换率(Respiration exchange ratio，RER)、能量消耗(energy expenditure，EE)和自主活动量。
(6)身体成分分析
采用小动物核磁共振仪(小动物身体成分分析及成像系统，MesoQMR23-060H-I,上海纽迈分析仪器股份有限公司，中国)测定小鼠的脂肪量(fat mass)和瘦肉量(leanmass)。
(7)心率和血压检测
采用无创血压测量系统(BP-2010A，北京软隆生物技术有限公司，中国)来测定小鼠的心率和血压。小鼠首先被固定于框架上并放置37℃的恒温板上，待小鼠适应后，将传感器放置在小鼠尾部根部，实时测量心率(Heart rate)、收缩压(Systolic blood pressure,SBP)、舒张压(Diastolic blood pressure，DBP)和平均血压(Mean blood pressure)。每只小鼠测定三次。
(8)血浆和组织收集
小鼠禁食过夜后，测定小鼠空腹血糖，称量体重，并腹腔注射戊巴比妥钠麻醉小鼠。摘眼球取血，放置于加入抗凝剂的EP管中，并于4℃下5000rpm离心10min。解剖小鼠，收集组织后称量，并置于液氮中冷冻，随后转移至-80℃中保存备用。
二、实验结果
(1)二甲双胍与米拉贝隆联用对预防高脂饮食诱导的肥胖有协同作用。
我们提出的科学问题是二甲双胍与米拉贝隆联合使用对HFD喂养的小鼠的体重增加是否有协同作用。为了探究该问题，我们将8周龄雄性C57BL/6J小鼠随机分成4组，给予高脂饲料(60％fat)喂养并同时灌胃给药：(1)对照组(Veh)、(2)二甲双胍组(Met，250mg/kg/d)、(3)米拉贝隆组(Mir，10mg/kg/d)和(4)二甲双胍/米拉贝隆组(Met/Mir，250mg/kg/d+10mg/kg/d)(图1A)。与对照组相比，小鼠给予二甲双胍或米拉贝隆干预时体重增加明显减慢(图1B～D)。与HFD喂养的对照组小鼠相比，二甲双胍、米拉贝隆、二甲双胍/米拉贝隆联用分别降低小鼠的体重增加达24％、23％和37％，此外，与单药治疗的两组小鼠相比，二甲双胍/米拉贝隆治疗的小鼠体重增加减少了约13％(图1C、D)，这表明二甲双胍与米拉贝隆联用对减轻体重增加有协同作用。然而，米拉贝隆或二甲双胍/米拉贝隆组的小鼠食物摄入量没有变化，但在二甲双胍组中，小鼠的食物摄入量显著减少(图1E)。各组小鼠的饮水量没有显著变化(图1F)。
接下来，我们使用核磁共振仪对小鼠进行身体成分分析(图1G)。二甲双胍、米拉贝隆或二甲双胍/米拉贝隆处理的小鼠中，肌肉量没有差异(图1H)，脂肪量分别显著减少了49％、56％、72％(图1I)，但与二甲双胍或米拉贝隆相比，二甲双胍/米拉贝隆组小鼠的脂肪量无显著性差异(图1I)。二甲双胍/米拉贝隆没有影响棕色脂肪组织(BAT)重量(图1J)，但白色脂肪组织(WATs)显著减少75％，并且这种效果略强于二甲双胍(52％)或米拉贝隆(58％)(图1J,L)。更具体地说，二甲双胍/米拉贝隆使皮下腹股沟白色脂肪(subcutaneousadipose tissue，scWAT)、附睾白色脂肪(epididymal adipose tissue，eWAT)和腹膜后白色脂肪(retroperitoneal adipose tissue，rWAT)中分别减少了73％、74％和80％(图1J、M～O)。
由于米拉贝隆对心血管功能有副作用，我们研究二甲双胍/米拉贝隆是否影响心血管系统。二甲双胍/米拉贝隆不影响心率(图1P)、收缩压(Systolic blood pressure，SBP)(图1Q)、舒张血压(Diastolic blood pressure，DBP)(图1R)、平均血压(Mean bloodpressure，MBP)(图1S)、double product(图1T)等。此外，二甲双胍/米拉贝隆不影响肝脏、心脏、肺、脾脏和肾脏的质量(图1U、V)。
(2)二甲双胍和米拉贝隆联用对HFD喂养小鼠的能量消耗具有协同作用
为了研究二甲双胍和米拉贝隆在能量消耗上是否有联合促进作用，我们使用能量代谢笼测量给药后小鼠的氧气消耗(VO2)、二氧化碳释放(VCO2)、呼吸交换率(Respirationexchange ratio，RER)和能量消耗(energy expenditure，EE)。与二甲双胍相比，二甲双胍/米拉贝隆显著增加了氧气消耗(图2A)、二氧化碳释放(图2B)和EE(图2C)，然而，二甲双胍/米拉贝隆没有更改RER(图2D)和运动(图2E)。
(3)二甲双胍和米拉贝隆联用对肥胖小鼠的体重减少和WAT减少有协同作用。
单独的二甲双胍和米拉贝隆对肥胖小鼠的减肥效果非常弱，肥胖小鼠体重减少分别为1～9％和5～12％。由于二甲双胍和米拉贝隆通过不同的机制降低体重，我们探究这两种药物联用在饮食引起的肥胖(diet induced obesity，DIO)小鼠中是否也具有在HFD喂养小鼠(图1B)中看到的那样对减肥有协同作用。我们用二甲双胍(250mg/kg/d)、米拉贝隆(10mg/kg/d)和二甲双胍/米拉贝隆(250mg/kg/d+10mg/kg/d)治疗肥胖小鼠6周(图3A)。肥胖小鼠在治疗后体重均显著减轻(图3B、C)。在二甲双胍、米拉贝隆和二甲双胍/米拉贝隆给药之后肥胖小鼠体重分别降低了4％、11％和17％(图3D)，二甲双胍/米拉贝隆的减肥效果均明显强于二甲双胍和米拉贝隆，表明二甲双胍和米拉贝隆对体重减轻有协同作用。然而，米拉贝隆或二甲双胍/米拉贝隆组的小鼠食物摄入量没有变化，但在二甲双胍组中，小鼠的食物摄入量显著减少(图3E)。各组小鼠的饮水量没有显著变化(图3F)。
接下来，我们使用NMR对肥胖小鼠的身体成分进行分析(图3G)。二甲双胍/米拉贝隆没有改变肌肉量(图3H)，但与对照组和二甲双胍相比，脂肪量显著降低(图3I)。与二甲双胍相比，二甲双胍/米拉贝隆显著降低了总脂肪量(total WATs)(图3L)。重要的是，只有二甲双胍/米拉贝隆有效地减少了scWAT(图3M)，表明二甲双胍和米拉贝隆的联合使用对减肥是有效的。此外，二甲双胍/米拉贝隆在一定程度上可以减少肥胖小鼠的eWAT和rWAT(图3N、O)。同样，二甲双胍/米拉贝隆不影响心跳(图3P)、MBP(图3Q)、SBP(图3R)、DBP(图3S)和Double product(图3T)。此外，二甲双胍/米拉贝隆没有改变肝脏、心脏、肺、脾脏和肾脏的质量(图3U、V)。总之，二甲双胍和米拉贝隆联合在减少肥胖小鼠的体重和皮下脂肪上具有协同作用。
(4)二甲双胍和米拉贝隆联用对DIO小鼠的能量消耗具有协同效应
为了研究二甲双胍和米拉贝隆在DIO小鼠中是否对EE有积极促进作用，我们使用能量代谢笼测量氧气消耗(VO2)、二氧化碳释放(VCO2)、呼吸交换率(RER)和治疗后的能量消耗(energy expenditure，EE)。二甲双胍/米拉贝隆和米拉贝隆处理的小鼠都显著增加了氧气消耗(图4A)，CO2释放(图4B)和EE(图4C)，但二甲双胍/米拉贝隆的效果比米拉贝隆更好。但二甲双胍/米拉贝隆并没有改变肥胖小鼠的RER(图4D)和活动量(图4E)。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。
Claims (10)
1.组合物在制备具有防治肥胖及其相关疾病功效的药物中的应用，其特征在于，所述组合物包括二甲双胍和β3肾上腺素受体激动剂。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述β3肾上腺素受体激动剂选自：CL316243、SR58611A、L-796568、L-739574、L-755507、L-766892、L-7600897、L-764646、L-770644、L-749372、L-757793、L-771047、L-757893、N-5984、TAK-677、CGP-12177、BRL-37344、AZ-40140、LY-377604、CP80629、CP114271、CP331679、SWR-0335、SWR-0342SA、BMS-20620、WAY-174231、IC-I198157、ZD-7114、ZD-2079、米拉贝隆、补骨脂宁、辛弗林、GR265162X和SB251023中的一种或多种的组合。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述组合物包括二甲双胍和米拉贝隆。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述二甲双胍与所述β3肾上腺素受体激动剂的质量比为(1～600):(1～100)。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述二甲双胍与所述β3肾上腺素受体激动剂的质量比为(100～600):(1～30)。
6.根据权利要求1～5任一项所述的应用，其特征在于，所述药物包括所述组合物和药学上可接受的载体。
7.根据权利要求1～5任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂或吸入剂。
8.一种具有防治肥胖及其相关疾病功效的组合物，其特征在于，所述组合物包括二甲双胍和β3肾上腺素受体激动剂。
9.根据权利要求8所述的具有防治肥胖及其相关疾病功效的组合物，其特征在于，所述β3肾上腺素受体激动剂选自：CL316243、SR58611A、L-796568、L-739574、L-755507、L-766892、L-7600897、L-764646、L-770644、L-749372、L-757793、L-771047、L-757893、N-5984、TAK-677、CGP-12177、BRL-37344、AZ-40140、LY-377604、CP80629、CP114271、CP331679、SWR-0335、SWR-0342SA、BMS-20620、WAY-174231、IC-I198157、ZD-7114、ZD-2079、米拉贝隆、补骨脂宁、辛弗林、GR265162X和SB251023中的一种或多种的组合。
10.根据权利要求8或9所述的具有防治肥胖及其相关疾病功效的组合物，其特征在于，所述二甲双胍与所述β3肾上腺素受体激动剂的质量比为(1～600):(1～100)。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111326688.9A CN114028370B (zh) | 2021-11-10 | 2021-11-10 | 具有防治肥胖及其相关疾病功效的组合物及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111326688.9A CN114028370B (zh) | 2021-11-10 | 2021-11-10 | 具有防治肥胖及其相关疾病功效的组合物及其应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114028370A true CN114028370A (zh) | 2022-02-11 |
| CN114028370B CN114028370B (zh) | 2023-10-24 |
Family
ID=80143856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111326688.9A Active CN114028370B (zh) | 2021-11-10 | 2021-11-10 | 具有防治肥胖及其相关疾病功效的组合物及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114028370B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024170727A1 (en) * | 2023-02-16 | 2024-08-22 | Atrogi Ab | Combinations of beta 2-adrenergic receptor agonists and metformin for use in treating obesity and reducing body fat |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005047873A (ja) * | 2003-07-31 | 2005-02-24 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 肥満、糖尿病及び脂質代謝異常の新規な予防又は治療剤及びそのための使用 |
| CN1929832A (zh) * | 2004-03-12 | 2007-03-14 | 爱尔兰福尼雅实验室有限公司 | 二甲双胍和奥利司他在肥胖症的治疗或预防中的应用 |
| JP2008007502A (ja) * | 2006-05-30 | 2008-01-17 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 肥満治療剤並びに肥満の治療及び予防方法 |
| CN102784137A (zh) * | 2012-08-15 | 2012-11-21 | 湖北凤凰白云山药业有限公司 | 一种抗肥胖药物组合物及其应用 |
| RU2552926C1 (ru) * | 2014-06-23 | 2015-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ПРОМОМЕД" | Фармацевтическая комбинация для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, и способ лечения на ее основе |
| EA201401133A1 (ru) * | 2014-11-13 | 2016-02-29 | Промомед Холдингс Лимитед | Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением (варианты), наборы (варианты), их применение и способ профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением |
| US20190076380A1 (en) * | 2011-01-07 | 2019-03-14 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Biguanide Compositions and Methods of Treating Metabolic Disorders |
-
2021
- 2021-11-10 CN CN202111326688.9A patent/CN114028370B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005047873A (ja) * | 2003-07-31 | 2005-02-24 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 肥満、糖尿病及び脂質代謝異常の新規な予防又は治療剤及びそのための使用 |
| CN1929832A (zh) * | 2004-03-12 | 2007-03-14 | 爱尔兰福尼雅实验室有限公司 | 二甲双胍和奥利司他在肥胖症的治疗或预防中的应用 |
| JP2008007502A (ja) * | 2006-05-30 | 2008-01-17 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 肥満治療剤並びに肥満の治療及び予防方法 |
| US20190076380A1 (en) * | 2011-01-07 | 2019-03-14 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Biguanide Compositions and Methods of Treating Metabolic Disorders |
| CN102784137A (zh) * | 2012-08-15 | 2012-11-21 | 湖北凤凰白云山药业有限公司 | 一种抗肥胖药物组合物及其应用 |
| RU2552926C1 (ru) * | 2014-06-23 | 2015-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ПРОМОМЕД" | Фармацевтическая комбинация для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, и способ лечения на ее основе |
| EA201401133A1 (ru) * | 2014-11-13 | 2016-02-29 | Промомед Холдингс Лимитед | Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением (варианты), наборы (варианты), их применение и способ профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ALKA A等: "Use of mirabegron in treating overactive bladder" * |
| 张正生,冯毅,刘乃丰: "β_3-AR激动剂BRL35135、氯沙坦和二甲双胍对肥胖大鼠心肌UCP-2 mRNA表达的影响" * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024170727A1 (en) * | 2023-02-16 | 2024-08-22 | Atrogi Ab | Combinations of beta 2-adrenergic receptor agonists and metformin for use in treating obesity and reducing body fat |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114028370B (zh) | 2023-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10881629B2 (en) | Methods and compositions for increasing the anaerobic working capacity in tissues | |
| EP2589382A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising levocarnitine and dobesilate | |
| Levine et al. | SGLT2-I in the hospital setting: diabetic ketoacidosis and other benefits and concerns | |
| EP3132798B1 (en) | Use of composition containing iron (ii) amino acid chelate in preparing drug for regulating and controlling fat metabolism | |
| CN114028370A (zh) | 具有防治肥胖及其相关疾病功效的组合物及其应用 | |
| CN115844912A (zh) | 一种防治糖尿病及其并发症的特定活性人参二醇皂苷组合物及其制备方法和应用 | |
| CA3022247C (en) | Composition for treating diabetic disease | |
| CN105412128B (zh) | 治疗骨关节炎的药物组合物及其制备工艺 | |
| US9446007B2 (en) | Methods for maintaining or improving health, well-being and/or a physiological function in a subject | |
| WO2007010974A1 (ja) | Ｄ－アロースの血糖上昇抑制効果の利用 | |
| TWI725317B (zh) | 新穿心蓮內酯之組成物用於血糖調降之應用 | |
| CN113117090B (zh) | 以胞内蛋白纳米颗粒渗透压为靶点治疗人体水肿的药物组合物及应用 | |
| CN107693555A (zh) | 一种治疗糖尿病的药物及用途 | |
| WO2016127832A1 (zh) | 绿原酸在制备治疗癫痫的药物中的用途 | |
| Malika et al. | Captopril modulates behenic acid and L-hydroxyproline to lower blood glucose on high-fat diet and low-dose streptozotocin-induced diabetic-rats | |
| Ahadi et al. | Comparison of the efficacy of Clofibrate with Phenobarbital in decreasing neonatal hyperbilirubinemia | |
| CN113440536B (zh) | 一种用于防治糖尿病的药物及其用途 | |
| KR100584214B1 (ko) | 모려칼슘을 유효성분으로 하는 약효증진제의 제조방법 | |
| RU2304439C1 (ru) | Лекарственное средство и способ лечения сахарного диабета | |
| US20130078311A1 (en) | Composition for treating and/or preventing osteoporosis | |
| Kavadi | Role of Sotagliflozin in Managing Heart Failure in Diabetes | |
| Baito et al. | Harmful versus beneficial effects of using short-term combined oral antidiabetic therapy: An open label comparative clinical trial | |
| CN115707466A (zh) | 卡托普利在制备治疗肺脏过敏性炎症药物中的应用 | |
| WO2011146036A1 (ru) | Лекарственное средство полиорганного протекторного действия для лечения состояний, обусловленных клеточной дисфункцией | |
| RU2558099C2 (ru) | Комбинированное лекарственное средство для лечения артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20240126 Address after: 510275 No. 135 West Xingang Road, Guangdong, Guangzhou Patentee after: SUN YAT-SEN University Country or region after: China Patentee after: Shenzhen, Zhongshan University Address before: No. 135, Xingang West Road, Haizhu District, Guangzhou, Guangdong 510300 Patentee before: SUN YAT-SEN University Country or region before: China |
|
| TR01 | Transfer of patent right |