CN105412128B - 治疗骨关节炎的药物组合物及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药保健品领域，具体涉及一种治疗骨关节炎的药物组合物及其制备工艺。本发明的治疗骨关节炎的药物组合物主要由20‑45重量份氨基葡萄糖和4‑20重量份牛磺酸作为原料制备而成，该药物组合物优选的加入140‑670重量份的去离子水支撑口服液制剂的形式加以使用，同时，所述口服液的pH优选为2.0‑6.5。本发明的有益效果是：提供的治疗骨关节炎的药物组合物稳定性好、对于骨关节炎尤其是老年人骨关节炎治疗效果显著，并且相应提供的口服液剂型不仅具备前述技术效果，还具备减轻患者胃肠压力、易于为患者长期服用所接受等优点。

Description

治疗骨关节炎的药物组合物及其制备工艺

技术领域

本发明属于医药保健品领域，具体涉及一种治疗骨关节炎的药物组合物及其制备工艺。

背景技术

骨关节炎为一种退行性病变，系由于增龄、肥胖、劳损、创伤、关节先天性异常、关节畸形等诸多因素引起的关节软骨退化损伤、关节边缘和软骨下骨反应性增生，又称骨关节病、退行性关节炎、老年性关节炎、肥大性关节炎等。临床表现为缓慢发展的关节疼痛、压痛、僵硬、关节肿胀、活动受限和关节畸形等。

骨关节炎的治疗方式中有药物治疗、手术治疗、理疗、体疗以及其他辅助治疗等。其中药物治疗是最为普遍使用的治疗方式。而药物治疗中采用的药物又主要分为非甾体抗炎类药物和氨基葡萄糖类药物两种。非甾体抗炎类药物的作用机理是通过抑制环氧化酶来达到消炎镇痛的作用，其缺点是并非针对骨关节疾病开发，对骨关节炎无法实行针对性治疗，诸如引起消化不良、肾功能损害等副作用较多，不宜长时间服用。而氨基葡萄糖类药物可以实现针对骨关节炎疾病的治疗，不仅可以在达到消炎止痛的疗效，还可以在深层次修复结缔组织，相应的副作用较弱。

而在传统氨基葡萄糖作为主要药物成分对骨关节炎的治疗中，大多以片剂形式给药，药物吸收度低，起效缓慢。同时片剂的释放过程加重了胃肠负担，长期服用还会使患者产生生理上的拒药现象。

同时，传统治疗骨关节炎的氨基葡萄糖药物还普遍存在治疗效果差、氨基葡萄糖药物不稳定易降解等不足。

为了解决传统氨基葡萄糖药物片剂给药带来的各种问题，公布号CN101647805A的中国发明专利申请公开了一种“用于缓解和预防骨关节炎的氨基葡萄糖咀嚼片”。该发明专利申请中通过将传统片剂制成咀嚼片的形式，缓解了胃肠压力，减轻负担，取得了一定的进步。但是胃肠负担仍然较重，并且骨关节炎的大半患者属于老年人，咀嚼能力减弱，致使其应用范围受限。不能解决“长期服用会使患者产生生理上的拒药现象”该问题。同时还存在疗效弱等不足。

公布号CN102342954A的中国发明专利申请提供了“一种用于改善骨关节炎的口服液体组合物及其制备方法”。该发明专利申请期望通过有机酸和助悬剂的引入进而提升口服液的稳定性，一定程度上取得了较大的技术进步。但是其仍然存在疗效弱、口服液稳定性不佳等问题。

发明内容

为了解决现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种疗效显著、性质稳定的治疗骨关节炎的药物组合物。同时，本发明还提供了其制备方法。

本发明的发明内容中在提供解决前述技术问题的必要技术手段的同时，还提供了数个相应优选的技术手段，以达到更好的技术效果。如无特别额外声明或者引用关系，这些数个优选的技术手段既可以单独与本发明的必要技术手段组合，亦可以相互间任意组合后再与本发明的必要技术手段组合成整体解决方案。

本发明的治疗骨关节炎的药物组合物包括以下重量份的原料：20-45份氨基葡萄糖和4-20份牛磺酸。优选的，牛磺酸和氨基葡萄糖的用量重量份比例为0.38。

氨基葡萄糖，简称为氨糖，是关节器官的核心物质，被医学界视为迄今为止仅有的可以根本治疗骨关节疾病的物质，是“氨糖疗法”的功效成份。氨糖是亲水性极强的蛋白多糖的重要组成部分，它能合成人体中的胶原蛋白，修复受损软骨；并能强烈刺激滑膜细胞再生，催生和补充关节滑液，不断润滑关节软骨层面，减少磨擦作用，使关节部位灵活自如；氨糖不仅控制着人体骨关节的健康，还控制着关节软骨和滑膜的代谢平衡。给机体补充氨糖，可以促进胶原纤维和蛋白多糖的合成，修复损伤的关节软骨。同时可以促进关节滑液的生成，营养关节软骨，减低骨关节间的摩擦及震动，减轻病人的疼痛。

牛磺酸最早由牛黄中分离出来，因此得名。牛磺酸广泛分布于动物组织细胞内，海生动物含量尤为丰富，是一种含硫的非蛋白氨基酸，具有特殊的药理作用和生理功能。牛磺酸在体内以游离状态存在，不参与体内蛋白的生物合成。牛磺酸虽然不参与蛋白质合成，但它却与胱氨酸、半胱氨酸的代谢密切相关。牛磺酸功效众多，可消炎、镇痛、解热，降血糖，维持正常视觉机能和神经传导，调节脂类消化与吸收，并且参与内分泌活动，提高免疫能力，增加心脏收缩能力，防止心血管疾病。老年人的身体机能衰退，免疫功能下降，患有心血管疾病的机率增加，牛磺酸具有提高老人免疫力，降低血糖浓度，治疗心血管疾病的功效。牛磺酸对细胞糖代谢的调节作用可能是通过受体后机制实现的，它主要依靠与胰岛素受体蛋白的相互作用，而不是直接与胰岛受体结合。人体心脏中牛磺酸含量最高，牛磺酸是通过保护心肌而增强心脏功能的。当心肌细胞中钙离子流入量过高时，就会引发冠心病。牛磺酸可以调整心肌细胞中钙离子的量，维持其平衡，实现强心。此外，牛磺酸对肺、肝脏、胃肠等都有保护作用。在日常生活方面，牛磺酸最显著的作用就在于增强免疫力和抗疲劳。牛磺酸可以结合白细胞中的次氯酸并生成无毒性物质，降低次氯酸对白细胞自身的破坏，从而提高人体免疫力。同时，牛磺酸能维持心脏功能，使血液循环正常化，从而消除疲劳生成物，使机体能有效地产生能量。

本发明中摒弃传统氨基葡萄糖治疗骨关节炎药物中以氨基葡萄糖作为主药的做法，革命性的将氨基葡萄糖和牛磺酸联用治疗骨关节炎，取得了显著的疗效进步。同时牛磺酸的引入能够进一步提升药物组合物的稳定性，进而进一步保证疗效。牛磺酸是牛黄的重要成分，对关节炎具有消炎、解毒等药理功效，可以缓解病患疼痛。关节炎是一种自身免疫性疾病，牛磺酸可以增强人体的免疫功能，从而有效预防并治疗关节炎疾病。具体的，本发明中的氨基葡萄糖和牛磺酸相互配合不仅可以修复老年人的关节软骨，有效的预防和治疗骨关节炎，还可以提高机体的免疫力，降低血糖，保护心肌细胞，增强心肌收缩力，抗心律失常，预防心力衰竭，从根本上增强老年人身体机能，预防疾病。氨基葡萄糖和牛磺酸两种药物协同作用，在增加药效的同时增加了氨基葡萄糖的稳定性。牛磺酸还能增强氨基葡萄糖对骨关节炎疾病的治疗效果，具有良好的抗自由基和抗氧化活性，有助于增强人体免疫能力，增加药效。同时，牛磺酸对糖尿病患者有很好的治疗作用，也可有效的降低糖尿病并发症(如骨关节痛)的发病率。

优选的，还包括以下重量份的原料：3-25份软骨增强剂，所述软骨增强剂为硫酸软骨素、醋酸钙、乳酸钙、葛根、葡萄糖酸钙、鲨鱼软骨、山药、酥糖酸钙、维生素D、维生素K、西洋参、甘氨酸钙、大豆异黄酮、泛酸钙、枸杞子、骨碎补、骨骼钙、马鹿骨、柠檬酸钙和柠檬酸苹果酸钙中的一种或多种。进一步优选的，所述软骨增强剂为硫酸软骨素。

本发明中，软骨增强剂(尤其是硫酸软骨素)的引入，能够促进人体免疫机能提升，进而提升对骨关节炎的治疗效果，尤其是对于免疫力低下的老年人，效果尤其显著。具体的，硫酸软骨素能够吸附氨基葡萄糖，促进人体软骨再生，牛磺酸能增加氨基葡萄糖的化学稳定性。临床试验中显示，联合应用氨基葡萄糖、牛磺酸和硫酸软骨素这三种药物取得较好的治疗效果，且毒副作用少。三种药物协同作用不仅可以减少关节发炎、保养和修复软骨组织、预防关节软骨退化，还可以提高机体的免疫力、保护心肌、增强心脏功能、降低血糖。

优选的，所述药物组合物为口服液，其制备原料还包括pH调节剂和140-670重量份的去离子水，使用pH调节剂将所述口服液的pH调整至2.0-6.5。进一步优选的，使用pH调节剂将所述口服液的pH调整至2.5-3.5。更优选的，使用pH调节剂将所述口服液的pH调整至3.0。更优选的，去离子水的用量为260-500重量份。

氨基葡萄糖本身不稳定，易被氧化，制成盐酸盐、硫酸盐、复式盐后可增加其稳定性。氨基葡萄糖属于弱酸性物质，在碱性环境中易降解，环境中的pH较高，氨基葡萄糖的降解速度较快，pH调节剂的种类对氨基葡萄糖的稳定性也有一定的影响。本发明为了克服氨基葡萄糖不稳定性，使用氨基葡萄糖盐，同时将口服液的pH范围调整为2.0-6.5，大大提高了氨基葡萄糖的稳定性，与初始氨基葡萄糖含量相比，1个月后氨基葡萄糖相对百分含量为90％以上，3个月后氨基葡萄糖的相对百分含量为80％以上。

优选的，还包括以下重量份的原料：0.2-1.5份矫味剂、0.1-1.0份防腐剂和0.1-0.6份矫色剂。

优选的，本发明提供的治疗骨关节炎的药物组合物主要由以下原料制备而成：25-40重量份的氨基葡萄糖、4-15重量份的牛磺酸、6-15重量份的软骨增强剂、pH调节剂、0.4-1.2重量份的矫味剂、0.2-0.8重量份的防腐剂、0.1-0.4重量份的矫色剂和260-500重量份的去离子水。

优选的，所述氨基葡萄糖为氨基葡萄糖复式硫酸盐、氨基葡萄糖硫酸钾盐、氨基葡萄糖硫酸钠盐、氨基葡萄糖盐酸盐中的一种。相应的，氨基葡萄糖也可以等同替换成其他药学上可接受的盐。

优选的，所述pH调节剂为盐酸、醋酸、硫酸、马来酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、硼酸-碳酸钠缓冲液、磷酸盐缓冲液、磷酸、磷酸二氢钠、琥珀酸、硼酸盐缓冲液中的一种或多种。进一步优选的，所述pH调节剂为盐酸。

不同种类的pH调节剂对氨基葡萄糖药物组合物口服液的稳定性影响较大，传统研究中集中在使用高分子量的有机酸增强其稳定性(例如公布号CN102342954A的中国发明专利申请)。相较之下，本发明中优选出的pH调节剂尤其是盐酸能够取得更好的增强口服液稳定性的效果。

优选的，所述矫味剂为甜菊糖苷、蛋白糖、阿斯巴甜、三氯蔗糖、糖精钠、果汁糖浆、阿力甜、甜蜜素、甘草、安赛蜜中的一种或多种。

优选的，所述的防腐剂为苯甲酸、苯丙酸钾、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钠、山梨酸钾、脱氢乙酸、对羟基苯甲酸乙酯、双乙酸钠、丙酸钙和山梨酸钙中的一种或多种。

优选的，所述矫色剂为焦糖色素、姜黄素、胡萝卜素、叶黄素、红花黄色素、柠檬黄、日落黄和喹啉黄中的一种或多种。

相应的，本发明还提供了制备前述本发明的治疗骨关节炎的药物组合物的工艺，包括以下步骤：

S1、称量：称取各原料；

S2、配置：将氨基葡萄糖、牛磺酸、软骨增强剂、矫味剂、防腐剂和矫色剂依次加入去离子水中，混合均匀得到水溶液，使用pH调节剂将所述水溶液的pH调整至2.0-6.5；

S3、过滤：将pH调整完毕的水溶液依次经粗滤，微孔滤膜精滤操作后得到药液；

S4、灌装：将所述药液灌装并分封至多个容器内，灭菌即得。

对制备工艺的进一步优化，S4中每个所述容器内药液的体积均为5ml-50ml。

对制备工艺的进一步优化，S3中微孔滤膜的微孔直径为0.22μm。

综上所述，本发明提供的治疗骨关节炎的药物组合物稳定性好、对于骨关节炎尤其是老年人骨关节炎治疗效果显著，并且相应提供的口服液剂型不仅具备前述技术效果，还具备减轻患者胃肠压力、易于为患者长期服用所接受等优点。本发明提供的制备方法在过滤过程中先粗滤，再采用微孔滤膜做精滤，可以除去溶液的微粒和细菌。灌装之后通过高温灭菌，确保口服液百分之百无菌。

附图说明

图1是不同放置时间下，氨基葡萄糖的相对百分含量与pH值的关系图。

具体实施方式

实施例1

本实施例的治疗骨关节炎的药物组合物通过如下工艺制备：

称取原料：25g氨基葡萄糖、6g硫酸软骨素、4g牛磺酸、0.4g阿斯巴甜、0.2g苯丙酸钾和0.1g焦糖色素，并将前述各原料依次加入260g的去离子水中，混匀得到水溶液，使用pH调节剂将水溶液的pH调整至3。将pH为3的水溶液先经过滤器粗滤以除去称取配置过程中带入的各种异物，然后用0.22μm的微孔过滤膜精滤以除去微粒和细菌，得到澄清液，精滤后得到药液。采用无菌灌装工艺，将所得药液灌封于瓶中，对灌封好的瓶装口服液进行灭菌操作杀灭在包装物和药液内的所有微生物，即得。

实施例2

本实施例的治疗骨关节炎的药物组合物通过如下工艺制备：

称取原料：35g氨基葡萄糖、10g硫酸软骨素、7.5g牛磺酸、0.8g阿斯巴甜、0.5g苯丙酸钾和0.2g焦糖色素，并将前述各原料依次加入380g的去离子水中，混匀得到水溶液，使用pH调节剂将水溶液的pH调整至3。将pH为3的水溶液先经过滤器粗滤以除去称取配置过程中带入的各种异物，然后用0.22μm的微孔过滤膜精滤以除去微粒和细菌，得到澄清液，精滤后得到药液。采用无菌灌装工艺，将所得药液灌封于瓶中，对灌封好的瓶装口服液进行灭菌操作杀灭在包装物和药液内的所有微生物，即得。

实施例3

本实施例的治疗骨关节炎的药物组合物通过如下工艺制备：

称取原料：40g氨基葡萄糖、15g硫酸软骨素、12g牛磺酸、1.2g阿斯巴甜、0.8g苯丙酸钾和0.4g焦糖色素，并将前述各原料依次加入500g的去离子水中，混匀得到水溶液，使用pH调节剂将水溶液的pH调整至3。将pH为3的水溶液先经过滤器粗滤以除去称取配置过程中带入的各种异物，然后用0.22μm的微孔过滤膜精滤以除去微粒和细菌，得到澄清液，精滤后得到药液。采用无菌灌装工艺，将所得药液灌封于瓶中，对灌封好的瓶装口服液进行灭菌操作杀灭在包装物和药液内的所有微生物，即得。

实施例4

本实施例的治疗骨关节炎的药物组合物通过如下工艺制备：

称取原料：40g氨基葡萄糖、15g硫酸软骨素、15g牛磺酸、1.2g阿斯巴甜、0.8g苯丙酸钾和0.4g焦糖色素，并将前述各原料依次加入500g的去离子水中，混匀得到水溶液，使用pH调节剂将水溶液的pH调整至3。将pH为3的水溶液先经过滤器粗滤以除去称取配置过程中带入的各种异物，得到澄清液，然后用0.22μm的微孔过滤膜精滤以除去微粒和细菌，精滤后得到药液。采用无菌灌装工艺，将所得药液灌封于瓶中，对灌封好的瓶装口服液进行灭菌操作杀灭在包装物和药液内的所有微生物，即得。

对照例1

本对照例的药物组合物通过如下工艺制备：

称取原料：40g氨基葡萄糖、15g硫酸软骨素、1.2g阿斯巴甜、0.8g苯丙酸钾和0.4g焦糖色素，并将前述各原料依次加入500g的去离子水中，混匀得到水溶液，使用pH调节剂将水溶液的pH调整至3。将pH为3的水溶液先经过滤器粗滤以除去称取配置过程中带入的各种异物，得到澄清液，然后用0.22μm的微孔过滤膜精滤以除去微粒和细菌，精滤后得到药液。采用无菌灌装工艺，将所得药液灌封于瓶中，对灌封好的瓶装口服液进行灭菌操作杀灭在包装物和药液内的所有微生物，即得。

试验例1：牛磺酸对氨基葡萄糖药物组合物的稳定性的分析试验

检测方法：采用中国药典(2010年版)附录VD高效液相色谱法测定各样品中氨基葡萄糖的含量，以此判定药物的稳定性。色谱柱选用十八烷基硅烷键合硅胶柱C18(150mm*4.6mm，5μm)，乙腈-磷酸缓冲液(pH＝3)(40:60)为流动相，紫外检测器的波长设置为265nm，流速1.0ml/min，柱温为30℃，进样量为20μl，流速为1.0μl/min。

将实施例1-4和对照例1样品置于40℃的恒温箱中放置3个月，分别在0月、1月、2月、3月取样测定样品中的氨基葡萄糖的含量。以0月的绝对含量为基准100％的相对百分含量，用1月、2月、3月的绝对值含量除以相应的0月的绝对含量，即为1月、2月、3月氨基葡萄糖的相对百分含量(％)。

试验结果如下表1和下表2所示：表1为实施例1-4和对照例1中，牛磺酸与氨基葡萄糖用量的对比值。表2为实施例1-4和对照例1所得药物组合物分别放置1、2、3个月之后的相对百分含量结果。

表1

数值	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	对照例1
						牛磺酸(g)	4	7.5	12	15	0
氨基葡萄糖(g)	25	35	40	40	40
						牛磺酸/氨基葡萄糖	0.16	0.21	0.3	0.38	0

表2

分析表1和表2可知，实施例1～4以及对照例1中的氨基葡萄糖含量均随着时间的延长逐步下降，但下降的速率不同。随着牛磺酸相对用量的减少，相同放置时间下，氨基葡萄糖的含量也逐步减少，即药物组合物的稳定性也逐步降低；并且，不含有牛磺酸的对照例1药物组合物中的氨基葡萄糖降解更为迅速，即对照例1所得药物组合物的稳定性最差。至此说明，牛磺酸对氨基葡萄糖的的稳定性有着显著的促进作用。同时，进一步的分析研究可知，随着牛磺酸用量的增加，对应的药物组合物的稳定性也逐步增强。同时，进一步的分析研究可知，当牛磺酸与氨基葡萄糖的用量比增加到0.3以上(尤其是0.38)后，氨基葡萄糖的降解速率趋于稳定。即在氨基葡萄糖牛磺酸口服液中，牛磺酸和氨基葡萄糖的最佳使用重量比例为0.38。

实施例5：

本实施例的治疗骨关节炎的药物组合物通过如下工艺制备：

称取原料：20g氨基葡萄糖、4g牛磺酸，并将前述各原料依次加入140g的去离子水中，混匀得到水溶液，使用pH调节剂将水溶液的pH调整至2.0。将pH为2.0的水溶液先经过滤器粗滤以除去称取配置过程中带入的各种异物，得到澄清液，然后用0.22μm的微孔过滤膜精滤以除去微粒和细菌，精滤后得到药液。采用无菌灌装工艺，将所得药液灌封于瓶中，对灌封好的瓶装口服液进行灭菌操作杀灭在包装物和药液内的所有微生物，即得。

实施例6：

本实施例的治疗骨关节炎的药物组合物通过如下工艺制备：

称取原料：45g氨基葡萄糖、25g硫酸软骨素、20g牛磺酸、1.5g阿斯巴甜、1.0g苯丙酸钾和0.6g焦糖色素，并将前述各原料依次加入670g的去离子水中，混匀得到水溶液，使用pH调节剂将水溶液的pH调整至6.5。将pH为6.5的水溶液先经过滤器粗滤以除去称取配置过程中带入的各种异物，得到澄清液，然后用0.22μm的微孔过滤膜精滤以除去微粒和细菌，精滤后得到药液。采用无菌灌装工艺，将所得药液灌封于瓶中，对灌封好的瓶装口服液进行灭菌操作杀灭在包装物和药液内的所有微生物，即得。

本实施例6中的氨基葡萄糖优选氨基葡萄糖复式硫酸盐、氨基葡萄糖硫酸钾盐、氨基葡萄糖硫酸钠盐和氨基葡萄糖盐酸盐中的一种。

在一个优选的具体实施例中，用等量的其他种类软骨增强剂来替代本实施例6中的硫酸软骨素，该其他种类软骨增强剂为醋酸钙、乳酸钙、葛根、葡萄糖酸钙、鲨鱼软骨、山药、酥糖酸钙、维生素D、维生素K、西洋参、甘氨酸钙、大豆异黄酮、泛酸钙、枸杞子、骨碎补、骨骼钙、马鹿骨、柠檬酸钙和柠檬酸苹果酸钙中的一种或多种组合。

在一个优选的具体实施例中，用等量的其他种类矫味剂来替代本实施例6中的阿斯巴甜，该其他种类矫味剂为甜菊糖苷、蛋白糖、三氯蔗糖、糖精钠、果汁糖浆、阿力甜、甜蜜素、甘草、安赛蜜中的一种或多种；所述的防腐剂为苯甲酸、苯丙酸钾、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钠、山梨酸钾、脱氢乙酸、对羟基苯甲酸乙酯、双乙酸钠、丙酸钙和山梨酸钙中的一种或多种组合。

在一个优选的具体实施例中，用等量的其他种类防腐剂来替代本实施例6中的苯丙酸钾，该其他种类防腐剂为苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钠、山梨酸钾、脱氢乙酸、对羟基苯甲酸乙酯、双乙酸钠、丙酸钙和山梨酸钙中的一种或多种组合。

在一个优选的具体实施例中，用等量的其他种类矫色剂来替代本实施例6中的焦糖色素，该其他种类矫色剂为姜黄素、胡萝卜素、叶黄素、红花黄色素、柠檬黄、日落黄和喹啉黄中的一种或多种组合。

实施例7：

本实施例的治疗骨关节炎的药物组合物通过如下工艺制备：

称取原料：25g氨基葡萄糖、6g硫酸软骨素、6g牛磺酸、0.4g阿斯巴甜、0.2g苯丙酸钾和0.1g姜黄素，并将前述各原料依次加入400g的去离子水中，混匀得到水溶液，使用pH调节剂将水溶液的pH调整至2.0-6.5。将调整pH后的水溶液先经过滤器粗滤以除去称取配置过程中带入的各种异物，得到澄清液，然后用0.22μm的微孔过滤膜精滤以除去微粒和细菌，精滤后得到药液。采用无菌灌装工艺，将所得药液灌封于瓶中，对灌封好的瓶装口服液进行灭菌操作杀灭在包装物和药液内的所有微生物，即得。

在本实施例7的七个平行实例中，均使用盐酸作为pH调节剂将水溶液的pH分别调整为2.0、2.5、3.0、3.5、4.5、5.5、6.5。这七个实例分别对应称为实施例7(pH＝2.0)、实施例7(pH＝2.5)、实施例7(pH＝3.0)、实施例7(pH＝3.5)、实施例7(pH＝4.5)、实施例7(pH＝5.5)以及实施例7(pH＝6.5)。

试验例2：pH值对氨基葡萄糖药物组合物稳定性影响的分析试验

检测方法：采用中国药典(2010年版)附录VD高效液相色谱法测定各样品中氨基葡萄糖的含量，以此判定药物的稳定性。色谱柱选用十八烷基硅烷键合硅胶柱C18(150mm*4.6mm，5μm)，乙腈-磷酸缓冲液(pH＝3)(40:60)为流动相，紫外检测器的波长设置为265nm，流速1.0ml/min，柱温为30℃，进样量为20μl，流速为1.0μl/min。

以实施例7中的七个平行实例作为分析pH值对氨基葡萄糖药物组合物稳定性影响的待测样本。将待测样本置于40℃的恒温箱中放置3个月，分别在0月、1月、2月、3月取样测定样品中的氨基葡萄糖的含量。以0月的绝对含量为基准，用1月、2月、3月的绝对值含量除以0月的绝对含量，即为1月、2月、3月的相对百分含量(％)。以该相对百分含量来评估比较对应实例的氨基葡萄糖药物组合物的稳定性。分析检测结果列于表3。

表3

根据表3内容绘制氨基葡萄糖的相对百分含量与pH值的关系图，结果如附图1所示。

分析表3和附图1可知，七个实例所得样品的氨基葡萄糖稳定性均较高。图1的折线图直观反映了pH值对氨基葡萄糖稳定性的影响。表3中的1月、2月和3月的氨基葡萄糖相对百分比含量数据表明，pH为3时，氨基葡萄糖的稳定性最好，pH过低或过高均对氨基葡萄糖的稳定性有不利影响。总结，pH值处于2.0-6.5时，氨基葡萄糖药物组合物较稳定，当pH值处于2.5-3.5时，氨基葡萄糖药物组合物的稳定性均有显著提高，尤其是pH值为3时，稳定性最佳，为最优选择。

实施例8：

本实施例的治疗骨关节炎的药物组合物通过如下工艺制备：

称取原料：25g氨基葡萄糖、6g硫酸软骨素、6g牛磺酸、0.4g阿斯巴甜、0.2g苯丙酸钾和0.1g姜黄素，并将前述各原料依次加入400g的去离子水中，混匀得到水溶液，使用pH调节剂将水溶液的pH调整至3.0。将调整pH后的水溶液先经过滤器粗滤以除去称取配置过程中带入的各种异物，得到澄清液，然后用0.22μm的微孔过滤膜精滤以除去微粒和细菌，精滤后得到药液。采用无菌灌装工艺，将所得药液灌封于瓶中，对灌封好的瓶装口服液进行灭菌操作杀灭在包装物和药液内的所有微生物，即得。

在本实施例8的八个平行实例中，使用不同的pH调节剂将水溶液的pH分别调整至3.0，该八个平行实例中所使用的pH调节剂分别为盐酸、柠檬酸、马来酸、醋酸、硫酸、乳酸、硼酸和磷酸。

试验例3：pH调节剂种类对氨基葡萄糖药物组合物稳定性影响的分析试验

检测方法：采用中国药典(2010年版)附录VD高效液相色谱法测定各样品中氨基葡萄糖的含量，以此判定药物的稳定性。色谱柱选用十八烷基硅烷键合硅胶柱C18(150mm*4.6mm，5μm)，乙腈-磷酸缓冲液(pH＝3)(40:60)为流动相，紫外检测器的波长设置为265nm，流速1.0ml/min，柱温为30℃，进样量为20μl，流速为1.0μl/min。

以实施例8中的八个平行实例所得药物组合物作为pH调节剂种类对氨基葡萄糖药物组合物稳定性影响的分析试验的待测样本。将各待测样本分别置于100℃达20分钟，经过高温快速处理后测定相应的氨基葡萄糖含量，初始样品的绝对含量为基准，高温处理样品的绝对含量除以初始样品的绝对含量，即为高温处理样品的相对百分含量(％)。以该相对百分含量来评估比较对应实例的氨基葡萄糖药物组合物的稳定性。分析检测结果列于表4。

表4

pH调节剂	盐酸	柠檬酸	马来酸	醋酸	硫酸	乳酸	硼酸	磷酸
									氨基葡萄糖相对百分含量(％)	92.09	91.99	91.83	90.96	90.02	87.19	86	85.19

分析表4可知，以盐酸作为pH调节剂的氨基葡萄糖药物组合物口服液中的氨基葡萄糖稳定性最好。以磷酸作为pH调节剂的氨基葡萄糖药物组合物口服液中的氨基葡萄糖稳定性最差。各种pH调节剂对氨基葡萄糖稳定性影响由好到坏，依次为盐酸、柠檬酸、马来酸、醋酸、硫酸、乳酸、硼酸、磷酸。显然的，盐酸、柠檬酸、马来酸、醋酸、硫酸对氨基葡萄糖的稳定性较好，并且盐酸对氨基葡萄糖的稳定性的促进效果最好，是同等条件下的最优选择。

本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其细节上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.治疗骨关节炎的药物组合物，其特征在于，由以下重量份的原料组成：25-40重量份的氨基葡萄糖、4-15重量份的牛磺酸、6-15重量份的软骨增强剂、将口服液的pH调整至2.5-3.5的pH调节剂盐酸、0.4-1.2重量份的矫味剂、0.2-0.8重量份的防腐剂、0.1-0.4重量份的矫色剂和260-500重量份的去离子水；其中，所述软骨增强剂为硫酸软骨素。

2.根据权利要求1所述的治疗骨关节炎的药物组合物，其特征在于：所述氨基葡萄糖为氨基葡萄糖硫酸钾盐、氨基葡萄糖硫酸钠盐、氨基葡萄糖盐酸盐中的一种。

3.根据权利要求1所述的治疗骨关节炎的药物组合物，其特征在于：所述矫味剂为甜菊糖苷、蛋白糖、阿斯巴甜、三氯蔗糖、糖精钠、果汁糖浆、阿力甜、甜蜜素、甘草、安赛蜜中的一种或多种；所述的防腐剂为苯甲酸、苯丙酸钾、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钠、山梨酸钾、脱氢乙酸、对羟基苯甲酸乙酯、双乙酸钠、丙酸钙和山梨酸钙中的一种或多种；所述矫色剂为焦糖色素、姜黄素、胡萝卜素、叶黄素、红花黄色素、柠檬黄、日落黄和喹啉黄中的一种或多种。

4.制备权利要求1-3任意一项所述治疗骨关节炎的药物组合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1、称量：称取各原料；

S2、配置：将氨基葡萄糖、牛磺酸、软骨增强剂、矫味剂、防腐剂和矫色剂依次加入去离子水中，混合均匀得到水溶液，使用pH调节剂将所述水溶液的pH调整至2.5-3.5；

S3、过滤：将pH调整完毕的水溶液依次经粗滤、微孔滤膜精滤操作后得到药液；

S4、灌装：将所述药液灌装并分封至多个容器内，灭菌即得。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：每个所述容器内药液的体积均为5ml-50ml。