CN1929832A - 二甲双胍和奥利司他在肥胖症的治疗或预防中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及二甲双胍和奥利司他在肥胖症的治疗或预防中的应用。本发明还涉及二甲双胍和奥利司他在治疗肥胖症患者中的应用。

Description

二甲双胍和奥利司他在肥胖症的治疗或预防中的应用

技术领域

本发明涉及二甲双胍和奥利司他在治疗肥胖症患者中的应用。

背景技术

四氢泥泊司他汀(tetrahydrolipstatin，“THL”)是胰脂肪酶的抑制剂，并以通用名“奥利司他”为人们所知。THL作为药物、特别是作为抗肥胖剂的用途、以及含有THL作为活性剂的药物组合物在美国专利4,598,089中得以描述。奥利司他的制备过程在美国专利4,983,746中得以描述。含有奥利司他和西布曲明的药物组合物在WO 99/33450中得以描述。

二甲双胍是一种主要因其抗高血糖活性为人们所知的双胍，并被广泛应用于非胰岛素依赖性糖尿病的治疗中；二甲双胍还能与胰岛素组合施用给患者。

发明内容

然而，目前发现二甲双胍显示了对奥利司他的抗肥胖功效的增强作用。

目前令人惊讶的发现共同施用二甲双胍和奥利司他在肥胖或超重受试者中导致有益作用。

因此，共同施用二甲双胍和奥利司他能显著改善肥胖或超重受试者的体重控制。更具体地，通过组合施用二甲双胍和奥利司他来控制或降低肥胖或超重受试者的体重可以获得协同效应。

因此，本发明涉及一种治疗或预防肥胖症的方法，该方法包括共同施用有效剂量的二甲双胍和奥利司他。

在另一实施方式中，本发明包括一种治疗或预防肥胖症的方法，该方法包括共同施用有效剂量的二甲双胍和奥利司他，其中二甲双胍的有效剂量的范围为每天约100mg至约3000mg。

在另一实施方式中，奥利司他的有效剂量的范围为每天约50mg至约1440mg。

在另一实施方式中，在包括共同施用有效剂量的二甲双胍和奥利司他的用于治疗或预防肥胖症的方法中，二甲双胍和奥利司他是同时施用的。

在用于治疗或预防肥胖症的方法的另一实施方式中，二甲双胍和奥利司他是顺序施用的。

在另一实施方式中，本发明包括对已用奥利司他治疗的患者的肥胖症进行治疗或预防的方法，该方法包括对患者施用有效剂量的二甲双胍。如上所述，二甲双胍和奥利司他是同时或顺序施用的。

在另一实施方式中，本发明包括治疗或预防肥胖症的方法，该方法进一步包括共同施用有效剂量的贝特类药物和/或他汀类药物。贝特类药物和/或他汀类药物可以同时或顺序施用。

在另一实施方式中，本发明包括二甲双胍、奥利司他和药用载体在用于治疗或预防肥胖症的药物制备中的应用。

如本发明的说明书所述，因为当奥利司他与二甲双胍共同施用时，能更有效地控制体重，所以二甲双胍和奥利司他的应用带来了有益的意想不到的结果。

如在本申请中所使用的，“共同施用”是指在至多约三到约四个小时的时间段里，对同一患者施用两种或者更多的化合物。例如，共同施用包括(1)同时施用第一和第二化合物；(2)施用第一化合物，然后在施用第一化合物后约2小时施用第二化合物；和(3)施用第一化合物，然后在施用第一化合物后约4个小时施用第二化合物。如此处所描述，本发明包括对患者共同施用二甲双胍和奥利司他。

二甲双胍可通过商业途径获得，例如作为Glucophage850。从化学上来说，二甲双胍是1，1-二甲基双胍。

根据本发明，二甲双胍可以以游离碱或以其药用盐之一的形式施用，所述药用盐例如盐酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐(embonate)、氯代苯氧基醋酸盐、羟基乙酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、天冬氨酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、对氯苯氧基异丁酸盐、甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、环己烷羧酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十六酸盐、十八酸盐、苯磺酸盐、三甲氧基苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、金刚烷羧酸盐、乙醛酸盐(glycoxylate)、谷氨酸盐、吡咯烷酮羧酸盐、萘磺酸盐、1-葡萄糖磷酸盐、硝酸盐、亚硫酸盐、连二硫酸盐或磷酸盐。

在这些盐中，盐酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐和氯代苯氧基醋酸盐是更特别优选的。

二甲双胍的药用盐从本质上来说已知都是通过二甲双胍与相应酸进行反应的方式制得的。

奥利司他可作为Xenical通过商业途径获得，并被指示与适度低热量饮食联合用于治疗身体质量指数(BMI)大于或等于30kg/m²的肥胖患者或具有相关风险因素的超重患者(BMI≥28kg/m²)。

从化学上来说，奥利司他是[2S-[2α(R^*)，3β]]-N-甲酰-L-亮氨酸1-[(3-己基-4-氧-2-氧杂环丁烷基)甲基]十二烷基酯。也可称为具有(3S，4S)-3-己基-4-[(2S)-2-羟基-十三烷基]-2-氧杂环丁酮的N-甲酰-L-亮氨酸酯，或者是(-)-四氢泥泊司他汀。

具体实施方式

根据本发明，制剂被规定为活性化合物与作为载体的囊化材料的制备物，从而提供了其中活性组分(具有或不具有其它载体)被载体包围的囊，由此载体与活性组分相关联。该类制剂包括片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和糖锭剂(lozenge)等可用作适于口服的固体剂型。

“有效剂量”在本发明中被定义为用以预防或改善被诊治的疾病或机体紊乱的不良状况或症状的化合物的量。本领域的普通技术人员可以通过使用已知技术和通过在类似状况下获得的观察结果很容易地确定对患者的欲施用量和对受试者的施用频率。在决定有效剂量时，主治诊断医师考虑许多因素，这些因素包括但不局限于，所用化合物的作用效力和持久性；待诊治的疾病的特性和严重性以及被诊治的患者的性别、年龄、体重、一般健康状况和个体反应，和其他相关状况。

至于奥利司他，有效剂量范围为每天约50mg至约1440mg，优选范围为每天约120mg至约720mg，更优选范围为每天约120mg至360mg，以单剂量或多剂量施用，优选一日三次。优选奥利司他以餐前口服。

至于二甲双胍，有效剂量范围为每天约100mg至约3000mg，优选范围为每天约500mg至约2550mg，以单剂量或多剂量施用，优选一日二次或三次。优选二甲双胍以进餐过程中或进餐结束时口服。

本发明涉及二甲双胍和奥利司他的共同施用对超重或肥胖受试者(即BMI≥28kg/m²的受试者)产生有益效果的意想不到的发现。

根据一个优选实施方式，本发明在于提供了共同施用的二甲双胍和奥利司他在治疗患有非胰岛素依赖性糖尿病和肥胖症的患者亚群中的应用。

根据一个显著的优选实施方式，本发明在于提供了共同施用的二甲双胍和奥利司他在治疗仅患有肥胖症但不患有糖尿病的患者亚群中的应用。

因此，根据优选实施方式，本发明涉及二甲双胍、奥利司他和药用载体在药物制备中的应用，所述药物用于控制或降低患有非胰岛素依赖性糖尿病的肥胖或超重患者的体重，其中二甲双胍用于加强奥利司他的抗肥胖功效。

根据进一步优选实施方式，本发明涉及二甲双胍、奥利司他和药用载体在药物制备中的应用，所述药物用于控制或降低不患有糖尿病的肥胖或超重患者的体重，其中二甲双胍用于加强奥利司他的抗肥胖功效。

根据本发明，可以将二甲双胍和奥利司他同时或顺序施用。在本发明的优选实施方式中，同时施用二甲双胍和奥利司他，更优选以包含二甲双胍和奥利司他的同一制剂进行同时施用。

因此，根据另一实施方式，本发明涉及包含二甲双胍、奥利司他和药用载体的药物组合物。应理解，该组合物含有治疗有效剂量的各活性化合物。

表述“治疗有效”是指化合物用于预防或改善机体紊乱的严重性的能力，且同时避免与其他可替代治疗法通常相关的不利副作用。表述“治疗有效”可理解为等同于表述“对治疗、预防或抑制是有效的”，且两者都意指限制各化合物在用于联合疗法时的量，以达到使控制体重或治疗肥胖得以改善的目标。

在药物组合物中各化合物的相对量是可变化的并可以为如上描述的量。可以药物组合物来提供如上描述的二甲双胍和奥利司他，使得各化合物的优选量通过单一剂量形式提供，例如单一注射或单一胶囊，或者至多两个或两个以上的剂量形式(dosage form)。

如上所述，本发明的一个实施方式涉及一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的二甲双胍和奥利司他以及至少一种药用载体、辅剂或稀释剂和其他根据需要的活性化合物的组合。

因此，根据另一实施方式，本发明的药物组合物还包括其他活性化合物例如贝特类药物和/或他汀类药物。

在本发明的框架内，贝特类药物被定义为PPARα激动剂(过氧化物酶体增殖物激活受体α激动剂)，包括纤维酸(fibric acid)衍生物和这些纤维酸衍生物的药用盐和酯。纤维酸衍生物降低了富含甘油三酸酯的脂蛋白如VLDL的水平，提高了HDL水平，并对LDL有可变的作用。对VLDL水平的作用似乎主要是由于脂蛋白脂肪酶活性的提高，特别是在肌肉中。这导致VLDL甘油三酸酯成分水解的增强和VLDL分解代谢的增强。纤维酸剂也可改变VLDL的组成，例如，通过降低apoC-III的肝合成，所述apoC-III为脂蛋白脂肪酶活性的抑制剂。还报道这些化合物可能通过抑制脂肪酸合成和促进脂肪酸氧化来降低肝内VLDL甘油三酸酯合成。

贝特类药物可从吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、氯贝特、环丙贝特、苄氯贝特、比尼贝特、塞普咯贝特(ciplofibrate)、克利贝特、依托贝特、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、双贝特、益多酯、纤维酸衍生物(例如非诺贝酸或氯贝酸)或所述纤维酸衍生物的可药用盐或酯组成的组中选择。

优选的贝特类药物是非诺贝特、非诺贝酸或非诺贝酸的药用盐或酯。

在本发明的优选实施方式中，贝特类药物为非诺贝特。在此使用的术语非诺贝特表示(2-[4-(4-氯苯甲酰)苯氧基]-2-甲基-丙酸，1-甲基乙酯)或者其盐。

贝特类药物可以具有小的颗粒尺寸，例如，贝特类药物颗粒的平均粒度小于约20μm，更优选小于约10μm。贝特类药物能被微粉化或与表面活性剂共微粉化。

贝特类药物的有效剂量范围为每天约10mg至约3000mg，以单剂量或多剂量施用，优选范围为每天约50mg至约1200mg，更优选范围为每天约50mg至约300mg，本领域熟练技术人员将会理解和意识到给定贝特类药物的有效剂量将随该贝特类药物的效用而变化。

在本发明的框架内，他汀类药物被定义为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A)是对胆固醇生物合成中的限速反应(甲羟戊酸)进行催化的微粒体酶。HMG-CoA还原酶抑制剂抑制HMG-CoA还原酶，因此抑制或影响胆固醇的合成。胆固醇合成的抑制可导致血液胆固醇水平的降低。

他汀类药物可从洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、伊伐他汀和罗苏伐他汀组成的组中选择。他汀类药物可以为选自由氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、三氟醋酸盐、醋酸盐、钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和诸如四甲基铵离子等铵阳离子组成的组中的盐形式。

他汀类药物的有效剂量范围依据所使用的特定他汀类药物为每天约0.1mg至约100mg。

本发明的组合物优选肠内或肠胃外施用(肠胃外施用包括皮下施用、肌内施用、皮内施用、乳房内施用、静脉内施用或本领域内已知的其他施用方法)，或口服更佳，但其他给药途径，如直肠施用也并未排除在外。

对于从本发明化合物制备口服药物组合物，惰性的药用载体可以为固体或液体。固态形式制剂包括粉剂、片剂、包衣片剂、糖衣剂、锭剂(troche)、糖锭剂、分散性颗粒剂、胶囊剂和袋剂(sachet)。口服用组合物可按照药组合物制备领域内的任何已知方法制备。

固体载体可以是一种或多种可用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或药片崩解剂的物质；其也可以是囊化材料。

在粉剂中，载体是精细粉碎的固体，其与精细粉碎的活性组分混合。在片剂中，活性化合物和具有必需粘合性质的载体以适当的比例混合并按所需求的形状和尺寸进行压制。

合适的载体包括，例如，惰性稀释剂，如碳酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。

本发明也包括二甲双胍、奥利司他与作为载体的囊化材料的制剂，从而提供其中二甲双胍和奥利司他(具有或不具有其他载体)被载体所包围的囊，该载体因此与二甲双胍和奥利司他相关联。在某种近似意义上，袋剂也同样被包括其中。片剂、粉剂、袋剂和胶囊剂能被用作适宜口服施用的固体剂型。

片剂可以无包衣包裹或按已知技术进行包衣包裹以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，并因此在更长时间里提供持续作用。例如，可以采用单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等时间延迟材料。

口服用制剂也可以硬明胶胶囊形式提供，其中活性化合物与惰性固体稀释剂(如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或以软明胶胶囊形式提供，其中活性化合物以本身形式存在，或与水或与例如花生油、液体石蜡或橄榄油等油介质混合。

可以制备水性悬浮液，该水性悬浮液包含与适于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性化合物。所述赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素，藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂，例如天然存在的磷脂如卵磷脂、氧化烯与脂肪酸的缩合物如聚氧乙烯硬脂酸酯、氧化烯与脂肪酸的缩合物如聚氧乙烯硬脂酸酯、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合物如十七乙烯氧基十六醇、氧化乙烯与来自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯或氧化乙烯与来自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合物如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。

水性悬浮液也可包含一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种染色剂、一种或多种调味剂、一种或多种甜味剂。

油性悬浮液可以通过将活性化合物悬浮在omega-3脂肪酸、诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油等蔬菜油或诸如液态石蜡等矿物油中而制得。油性悬浮液可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。

可加入甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂，其可通过加入抗坏血酸等抗氧化剂来进行保存。

通过加入水而适宜制备水性悬浮液的分散性粉剂和颗粒剂提供了与分散或润湿剂、悬浮剂和一种或几种防腐剂混合的活性化合物。适宜的分散或润湿剂和悬浮剂可以上文中已提到的分散或润湿剂和悬浮剂为例。额外的赋形剂，如甜味剂、调味剂和着色剂也可存在。

包含新组合的糖浆剂和酏剂可与甜味剂一起制得。这样的制剂也可包含镇痛剂、防腐剂、调味和着色剂。

液体形式的制剂包括适宜口服的溶液、悬浮液和乳液。口服水溶液可通过将活性化合物溶解在水中并按所需加入适宜的调味剂、着色剂、稳定剂和增稠剂而制得。乙醇、丙二醇和其他可药用的非水溶剂也可加入以改善活性化合物的溶解性。口服水性悬浮液也可通过将精细粉碎的活性化合物与诸如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物制剂领域内已知的其他悬浮剂等粘性材料一同分散在水中制得。

优选药物组合物为单位剂量形式。在这种形式下，制剂被分为包含适当量活性化合物的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂、包含单独剂量的制剂的包装，比如，装在小瓶或安瓿中的包装的片剂、胶囊剂和粉剂。单位剂量形式也可以是胶囊剂，扁囊剂或片剂本身，或者其也可以是适当数量的任何这些包装形式。

为二甲双胍研制的制剂也可用于包含二甲双胍和奥利司他的本发明的药物组合物。这样的二甲双胍制剂在如下专利中得以描述：胃滞留剂(WO 9855107和WO 9907342)、控释的二甲双胍组合物(WO 0236100)、以单元核控释(WO 9947125)、使用400mg或更少的二甲双胍的治疗(US6,100,300)、二甲双胍的新型盐(WO 9929314)、两相控释传送系统(WO9947128)、二甲双胍制剂(WO 9608243)、控释(WO 0103964和WO0239984)、二甲双胍片剂(WO 03004009)、持续释放组合物(WO02067905)、控释组合物(WO 0211701)、胃滞留剂(WO 0006129)、用于改善传送的固体载体(WO 0137808)、用于持续释放组合物的包衣(WO02085335)、改进释放的组合物(WO 03002151)、二甲双胍的液体制剂(WO 0247607)、控释装置(WO 02094227)、二甲双胍快释片剂(JP2002326927)。在这些制剂中，优选一日一次的二甲双胍制剂。

本发明的组合物也可肠胃外施用(或者皮下施用，或者静脉施用，或者肌内施用，或者胸骨内施用，或者通过以无菌可注射水溶液或油性(olagenous)悬浮液形式的输注技术进行施用)。这样的悬浮液可根据已知技术使用如上文提到的适宜的分散或润湿剂和悬浮剂，或其他可接受的物质制备。无菌可注射制剂可以是位于无毒可肠胃外使用的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，比如1，3-丁二醇的溶液。在这些可被采用的适宜载体和溶剂中，水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液可被提及。另外，无菌的不挥发性油也通常用作溶剂或悬浮介质。为这个目的，任何温和的不挥发性油都可被采用，所述不挥发性油包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，n-3聚不饱和脂肪酸也可被用于注射剂的制备。

本发明的组合物也可采用喷雾器用的气雾剂或溶液的形式通过吸入施用，或者以通过将药物与适当的非刺激性赋形剂混合制成栓剂的形式通过直肠施用，该栓剂常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠内融解以释放药物。这样的材料包括可可油和聚乙二醇。

所述组合物优选为控释组合物。

日剂量能在很宽的范围内变化，并可根据每个特定案例进行调整以满足个体需要。通常，对于成人施用，适当的日剂量已在前文描述，尽管如此，在有利的情况下，也可超过所述认为是优选的剂量范围。日剂量可单剂或多剂施用。

欲施用的各化合物的量将依赖于许多因素，包括患者年龄、病情严重性和患者的既往病史。每单位剂量通常包含(1)约100mg至1000mg的二甲双胍和/或(2)约50mg至约720mg，优选约120mg至约360mg的奥利司他。典型的单位剂量优选含有500mg、850mg或1000mg的二甲双胍(850mg为特别优选)和/或120mg的奥利司他。然而，应理解包含剂量与上述优选剂量生物等价的二甲双胍和/或奥利司他的制剂在本发明的范围之内。例如，含有一剂与Glucophage850制剂的剂量生物等效的二甲双胍的制剂包含在所附权利要求中。

当药物组合物包含贝特类药物时，每单位剂量通常含有约10mg至约1000mg，优选约50mg至600mg，更优选约50mg至约200mg的贝特类药物。当药物组合物包含他汀类药物时，每单位剂量通常含有约0.1mg至100mg的他汀类药物，例如0.1mg、0.3mg、0.8mg、1mg、2mg、5mg、10mg、20mg、40mg或80mg的他汀类药物。

本发明进一步涉及适用于实施上述治疗方法的试剂盒。在一个实施方式中，所述试剂盒包含(i)一单位剂量或多单位剂量的二甲双胍，(ii)一单位剂量或多单位剂量的奥利司他，(iii)可选的一单位剂量或多单位剂量的贝特类药物，和(iv)可选的一单位剂量或多单位剂量的他汀类药物，以足以实现本发明方法的量同时或顺序施用。

实施例

利用以下实施例来示例性描述本发明，该实施例不是解释为限制本发明，而仅仅是示例性描述本发明的一些优选特性。

实施例：二甲双胍和奥利司他的共同施用对体重的作用

该研究被设计来评估二甲双胍和奥利司他的组合对体重的作用。

归纳于表1中的本研究的数据说明(1)在单独用二甲双胍处理的小鼠或单独用奥利司他处理的小鼠与喂食标准饮食的小鼠间观察到显著差别(在处理过的小鼠中没有观察到体重正常化)，同时(2)在用二甲双胍和奥利司他的组合处理的小鼠和喂食标准饮食的小鼠间没有观察到显著差别(处理过的小鼠的体重正常化)。

因此，当奥利司他和二甲双胍组合施用时，可以得到更好的体重控制效果。

方法：

动物：将体重约20克的C57BL/6EOPS雄性小鼠用于研究。C57BL/6EOPS小鼠为正常小鼠，当喂食高脂肪饮食时其变肥胖和并发高血糖。它们五只一组放入单独的笼子，置于温度、湿度和光线可控的房间(21℃～23℃±2℃，12小时-12小时白天-黑夜循环)。给它们喂食标准实验室饮食或高脂肪饮食，并可自由饮用水。在适应环境后，将它们根据体重随机分为20只一组。

实验组包括：

·第一组：喂食标准饮食的小鼠

·第二组：喂食高脂肪饮食的小鼠，并用混在饮食中的奥利司他2mg/kg口服(p.o.)处理

·第三组：喂食高脂肪饮食的小鼠，并用混在饮食中的二甲双胍100mg/kg口服处理

·第四组：喂食高脂肪饮食的小鼠，并用混在饮食中的奥利司他2mg/kg(口服)和二甲双胍100mg/kg(口服)处理。

研究开始时记录体重，并在处理后一周和三周分别记录体重。

统计：所有数据均以平均值±平均标准误差(s.e.m.)表示。数据均进行以基线校正的协方差分析，并进行了Turkey-Kramer调整以进行多重比较。P＜0.1被视为显著(与标准饮食相比)。

表1

处理	一周后体重增加(g)	三周后体重增加(g)
			标准饮食	+0.23±0.12	+2.1±0.19
奥利司他，2mg/kg	+3.2±0.48***	+5.5±0.63***
			二甲双胍，100mg/kg	+1.3±0.14**	+3.5±0.25*
奥利司他，2mg/kg+二甲双胍，100mg/kg	+0.99±0.14°	+2.8±0.21°

^*p＜0.1；^**p＜0.05；^***p＜0.0001；°＝不显著

Claims (14)

1.二甲双胍、奥利司他和药用载体在用于肥胖症治疗的药物制备中的应用。

2.如权利要求1所述的应用，其中二甲双胍为药用盐形式。

3.如权利要求2所述的应用，其中所述盐选自盐酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、氯代苯氧基醋酸盐、羟基乙酸盐、棕榈酸盐、天冬氨酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、对氯苯氧基异丁酸盐、甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、环己烷羧酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十六酸盐、十八酸盐、苯磺酸盐、三甲氧基苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、金刚烷羧酸盐、乙醛酸盐、谷氨酸盐、吡咯烷酮羧酸盐、萘磺酸盐、1-葡萄糖磷酸盐、硝酸盐、亚硫酸盐、连二硫酸盐和磷酸盐。

4.如权利要求1～3所述的应用，其中二甲双胍为药用盐形式，所述药用盐选自盐酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐和氯代苯氧基醋酸盐。

5.如权利要求1～4任一项所述的应用，其中二甲双胍和奥利司他是同时或顺序施用的。

6.如权利要求1～5任一项所述的应用，其中二甲双胍的有效剂量范围为每天约100mg至约3000mg。

7.如权利要求1～6任一项所述的应用，其中奥利司他的有效剂量范围为每天约50mg至约1440mg。

8.含有二甲双胍、奥利司他和药用载体的药物组合物。

9.如权利要求8所述的药物组合物，其中二甲双胍为药用盐形式。

10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述盐选自盐酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、氯代苯氧基醋酸盐、羟基乙酸盐、棕榈酸盐、天冬氨酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、对氯苯氧基异丁酸盐、甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、环己烷羧酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十六酸盐、十八酸盐、苯磺酸盐、三甲氧基苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、金刚烷羧酸盐、乙醛酸盐、谷氨酸盐、吡咯烷酮羧酸盐、萘磺酸盐、1-葡萄糖磷酸盐、硝酸盐、亚硫酸盐、连二硫酸盐和磷酸盐。

11.如权利要求8～10任一项所述的药物组合物，其中二甲双胍为药用盐形式，该药用盐选自盐酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐和氯代苯氧基醋酸盐。

12.如权利要求8～11任一项所述的药物组合物，该药物组合物含有约100mg～约1000mg的二甲双胍。

13.如权利要求8～12任一项所述的药物组合物，该药物组合物含有约50mg～约720mg的奥利司他。

14.如权利要求8～13任一项所述的药物组合物，该药物组合物含有500mg、850mg或1000mg的二甲双胍和120mg奥利司他。