KR102346790B1

KR102346790B1 - 콜히친과 메트포르민을 유효성분으로 하는 항비만 치료제

Info

Publication number: KR102346790B1
Application number: KR1020210055801A
Authority: KR
Inventors: 윤주호; 함선아
Original assignee: 주식회사 에이스바이오메드
Priority date: 2021-04-29
Filing date: 2021-04-29
Publication date: 2022-01-04
Also published as: CN115252595A; JP2022171501A; EP4082537A1; US20220347130A1

Abstract

본 발명은 비만증의 치료용 또는 치료 효과 증진용 복합제제에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 콜히친과 메트포르민을 주요 유효성분으로 포함하여 제조된 복합제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 콜히친과 메트포르민의 시너지 효과에 의해서 체내에 축적되어 있는 지방을 효율적으로 분해시켜 비만을 예방 또는 치료할 수 있는 우수한 약학 조성물로 사용될 수 있다.

Description

콜히친과 메트포르민을 유효성분으로 하는 항비만 치료제{Anti-obesity composition containing colchicine and metformin as effective agents}

본 발명은 비만증 치료용 또는 치료 효과 증진용 복합제제에 관한 것으로서, 상기 복합제제는 콜히친과 메트포르민을 주요 유효성분으로 포함하여 형성된다. 보다 구체적으로는 종래에 간 질환 등의 치료제로서 알려져 있는 콜히친과 메트포르민과 혼합하여 비만증 환자에게 투여하였을 때에 종래의 단독 투여되는 약물보다 우수한 약리효과를 나타내는 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 약물들의 함량을 구체적으로 한정하여 제조된 항비만 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

비만(obesity) 또는 비만증(adipositas)은 인체에 지방이 과도하게 축적되는 질병이다. 비만은 유전적, 대사적, 환경적, 그리고 행동학적인 복잡한 요인의 상호작용에 의해 발생하는 생물학적 현상으로서, 일반적으로 체중과다로 인식되고 있다. 의학적으로는 BMI(body mass index)가 30 이상(즉, 표준체중의 30% 이상)인 경우이거나 BMI가 27 이상인 경우 비만으로 분류하는데, 현대인들은 서구화된 식단과 적은 운동량으로 인하여 과체중 및 비만이 증가하고 있다.

세계 보건 기구(WHO)는 체질량 지수(BMI: Body Mass Index)가 30 이상인 경우를 비만증이라고 일컫는다. 대개 비만인은 체중이 정상치보다 무거운 것으로 인식되지만, 몸의 구성 성분 중 체지방 비율이 높은 것도 비만이라고 한다.

또한, 국제보건기구(World Health Organisation, WHO)에 따르면, 전 세계적으로 10억 이상의 성인이 과체중이고, 그 중 적어도 300만 명 이상이 임상적으로 비만이며, 매년 25,000명 이상이 과체중과 관련된 질환에 의해 사망하는 것으로 보고되었다. 특히 비만은 고혈압, 제2형 당뇨병, 암, 담낭질환, 고지혈증, 동맥경화 등과 같은 각종 성인병을 일으키는 중요한 요인으로 알려져 있으며, 이는 결과적으로 기대 수면의 저하를 불러온다.

비만의 원인을 유전적 원인으로만 보기는 어려우며, 에너지 균형을 파괴하는 유전적, 환경적 복합 요인이 비만의 중요 원인라는 인식이 확산되고 있다.

비만은 그 자체로도 건선, 튼살과 같은 외관상의 문제와 사회적 장애를 초래할 수 있으며, 무엇보다도 과다한 지방으로 인해 생기는 2차 합병증은 건강에 치명적이다.

또한 비만은 대사증후군의 중요한 인자로서 대사증후군과 뇌졸중, 심근경색 및 심혈관계 질환 사이에 직접적인 연관성이 잘 알려져 있다. 따라서 비만은 여러 대사장애를 유발하여 최종적으로는 심혈관계 및 뇌혈관계 질환 발생과 밀접하게 관련되어 있다고 할 수 있다. 즉 건강을 저해하는 다양한 의학적인 문제와 조기 사망의 증가를 유발하는 비만은 그 자체가 하나의 중요한 만성 질환이며 현대 사회의 건강상 가장 중요한 위협이다.

비만의 치료 방법으로서 생활 방식 수정을 통한 비 약물요법을 우선적으로 강조하는 것이 가장 바람직하다. 하지만 이러한 치료에도 불구하고 체중 감량이 성공적이지 못 할 경우에는 약물 치료 및 수술 치료를 고려하게 된다. 당뇨병의 약물치료 방법으로서 우리나라에서는 향정신성의약품으로 분류되는 식욕억제제 시장이 크게 확대되고 있다. 향정신성 식욕억제제 혹은 체중 감소를 목적으로 하는 성분 미상의 수입 약제의 규모는 파악조차 안 되고 있다. 한때 일본에서 중국산 다이어트식품의 섭취에 따른 사망이 보고되어 중국산 다이어트식품 섭취 주의 당부가 고시된 바 있었다. 더불어 향정신성의약품의 과용, 의존성 및 약물 오남용에 따른 안전성 문제가 꾸준히 제기되고 있어 이들 약제사용 기한의 준수 및 신중한 병용투여가 필요한 상황이다.

이에 따라 기존 비만 치료 약제가 가지는 한계점를 극복할 수 있는 새로운 효과적인 비만 치료 약제 개발에 많은 관심이 집중되고 있다. 하지만 비만의 병태 생리를 이루는 신경생물학적인 면은 매우 복잡하며, 이러한 복잡성은 어떠한 한 가지 경로만을 표적으로 하여 극적인 체중 감소를 유발할 가능성이 많지 않다는 의미를 내포한다. 즉 지속적으로 의미 있는 체중 감량을 위해서는 서로 다른 기전에 작용하는 다양한 약제들의 개발이 필요하다.

비만치료제는 중추신경계에 작용하여 식욕에 영향을 주는 약제, 중추 신경계 혹은 말초에 작용하는 열 생성 촉진제 및 위장관에 작용하여 흡수를 저하시키는 약제로 구분할 수 있다.

비만치료에 적용되는 대부분의 식욕 억제제는 주로 뇌의 식욕조절 신경전도물질인 노르에피네프린, 세로토닌, 도파민 등의 효용을 증가시켜 식욕억제를 유발하는 향정신성 식욕억제제이다.

현재 우리나라에서 사용 가능한 비만 약물에는, 단기간 사용에 대한 승인을 받은 약제로서, 펜터민(phentermine), 디에틸프로피온(diethylpropion), 펜디메트라진(phendimetrazine), 마진돌(mazindol)이 있고, 장기간 사용 승인을 받은 약제로, 오를리스타트(orlistat), 날트렉손/부프로피온 서방정(naltrexone ER/bupropion ER, NB), 펜터민/토피라메이트 캡슐(phentermine/topiramate CR, PHEN/TPM CR), 리라글루타이드(liraglutide)가 있다.

상기 약물 중 일부는 종양 발생의 위험이 있고, 또한 환자의 현재 상태에 따라서 체중을 증가시킬 수 있는 가능성도 있으므로, 비만을 치료하기 위한 약물을 선택할 때에는 환자의 건강상태 및 약물 복용 상태 등을 면밀히 분석한 후에 결정해야 한다.

상기와 같이 종래의 비만치료제들의 대부분은 향정신성 제제로서 환자의 건강상에 영향을 줄 수 있어서, 본 발명자들은 이러한 문제점을 해결할 수 있는 약물을 개발하던 중에 인체에 안정적인 성분으로 알려진 간 질환을 치료하기 위한 콜히친과 고지혈증을 치료하기 위한 약물로 알려진 메트포르민을 복합한 약물을 개발함으로써 환자의 건강상태에 영향을 주지 않고 비만을 치료할 수 있는 복합제제를 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.

한국공개특허공보 10-2020-0104238 한국공개특허공보 10-2009-0108230

본 발명은 상기와 같은 종래의 비만치료제의 문제점을 해결하기 위해 개발된 것으로서, 본 발명에서는 비만을 치료하기 위한 복합제제로서 간 질환이나 통풍관련 관절염 등의 치료제로서 널리 사용되는 콜히친과 고지혈증 등의 치료제로서 사용되는 메트포르민을 병용하여 복용할 때에 환자에 대한 향정신성 등의 문제가 발생하지 않고, 지방성 등으로부터 유발되는 비만을 해결할 수 있었다.

또한, 본 발명은 상기 콜히친과 메트포르민을 병용하여 인체에 복용할 때에 가장 적합한 효능을 나타내는 용량을 제공하는 것이다.

본 발명의 용어 ‘비만’이란, 에너지 불균형에 의하여 과다한 체지방을 가진 상태(condition) 또는 질환(disease)을 의미한다. 본 발명에 따른 약학 조성물을 개체에 투여함으로써 체중을 감량하여 비만을 예방 또는 치료할 수 있다.

본 발명의 용어 ‘예방’이란, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여로 비만의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.

본 발명의 용어 ‘치료’란, 본 발명의 약학 조성물을 투여함으로써, 비만의 증세가 호전되거나 이롭게 변경시키는 모든 행위를 의미한다.

본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 상기에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 상기 과제와 연관되는 다양한 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명에 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 명확하게 이해될 수 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 콜히친과 메트포르민을 주요 유효성분으로 포함하는 비만증을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 콜히친과 메트포르민을 주요 유효성분으로 포함하는 비만 치료 효과 증진용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 치료 효과 증진용 약학 조성물은 본 발명의 대상질환인 비만증을 예방 및 치료를 위한 치료 보조제와 동일한 개념이다.

본 발명의 약학적 조성물은, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 비만 치료 또는 예방용 약학 조성물의 형태로 제조될 수 있는데, 상기 담체는 비자연적 담체(non-naturally occuring carrier)를 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.

본 발명에서, 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.

상기 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 본 발명의 용어 ‘약제학적으로 유효한 양’이란 의학적 치료 또는 예방에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명의 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.

본 발명에서 제공하는 약학 조성물의 투여량은 사용목적, 질환의 중독도, 환자의 연령, 체중, 성별, 기왕력, 또는 유효성분으로서 사용되는 물질의 종류 등을 고려하여 통상의 기술자가 결정할 수 있으나, 본 발명의 약학 조성물은 사람을 포함하는 포유동물의 체중에 대하여 하루에 20 내지 1,000 ㎎/㎏, 보다 바람직하게는 50 내지 400 ㎎/㎏을 투여할 수 있고, 본 발명의 약학 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 내지 3회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다.

본 발명에서 제공하는 콜히친과 메트포르민을 유효성분으로 하는 약학 조성물은 상기 두 성분의 시너지 효과로 인하여 체내에 축적된 지방을 효율적으로 분해시켜 비만을 예방 또는 치료할 수 있다.

본 발명에서 제공하는 복합제제는 저용량으로 투여하여도 비만의 예방 또는 치료 효과를 효율적으로 증진시킬 수 있어서, 인류의 건강증진과 보건의료 등 관련산업의 발전에도 큰 일익을 담당할 것이다.

도 1은 고지방 식이에 의해 유도된 비만 쥐에 본 발명에서 제공하는 약물을 투여한 후 발생하는 체중의 변화를 나타낸다.
도 2는 고지방 식이에 의해 유도된 비만 쥐에 본 발명에서 제공하는 약물을 투여한 후 발생하는 쥐의 사료 섭취량을 나타낸다.
도 3은 고지방 식이에 의해 유도된 비만 쥐에 본 발명에서 제공하는 약물을 투여한 후 발생하는 부고환지방의 무게를 나타낸다.
도 4a 및 4b는 고지방 식이에 의해 유도된 비만 쥐에 본 발명에서 제공하는 약물을 투여한 후 발생하는 비만관련 유전자의 발현을 나타낸다.

본 발명에서 제공하는 콜히친과 메트포르민을 유효성분으로 포함하여 형성되는 복합제를 비만 쥐에 투여하는 경우, 비만 쥐에게서 비만을 개선하는 효과가 있음을 확인하고 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.

이하 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명에서 사용되는 주요 유효성분인 콜히친(colchicine)은 콜키쿰(colchicum) 속 식물에서 추출된 물질로서 비스테로이드성 항염증제가 통풍에 대한 치료효과가 원활히 나타나지 않을 때에 통풍에 대한 대체적 약물로서 주로 사용되는 약물이고, 가족성 지중해열, 심낭염, 베체트병 등의 치료에도 사용된다.

본 발명에서 사용되는 또 다른 유효성분인 메트포르민(metformin)은 바이구아니드계(biguanide) 약물로서 혈당개선효과가 있어서 주로 당뇨병 치료제로 사용되는 약물이다. 메트포르민의 작용기전은 정확하지는 않으나 미토콘드리아에서 일어나는 세포호흡을 억제하고 AMPK를 활성화시켜 글루카곤에 의해 유도되는 cAMP의 농도 상승을 막아 결과적으로 PKA의 활성을 억제하여 포도당의 생성을 억제한다고 알려져 있다.

본 발명의 발명자들은 콜히친과 메트포르민을 병용 형태로 투여하는 경우에 비만에 대한 치료 효능이 증진되는 것을 다양한 실험을 통하여 확인하였다.

본 발명의 일 실시예에서는 비만이 유도된 쥐에 콜히친 단독투여, 메트포르민 단독투여 및 콜히친과 메트포르민을 병용 투여하였을 경우의 쥐의 체중변화량을 대비하였을 때에 콜히친과 메트포르민을 병용 투여하였을 경우에 쥐의 체중감량 효과가 가장 크게 나타났다.

또한, 본 발명의 일 실시예에서는 비만이 유도된 쥐에 콜히친 단독투여, 메트포르민 단독투여 및 콜히친과 메트포르민을 병용 투여하였을 경우의 비만관련 유전자인 SREBP-1c 및 FAS(fatty acid synthase)의 발현양을 대비하였을 때에 콜히친과 메트포르민을 병용 투여하였을 경우에 상기 유전자의 발현양이 가장 크게 감소하는 것으로 나타났다.

SREBPs(sterol regulatory element binding proteins) 유전자는 지질의 항상성 및 대사를 조절하는 전사인자로서, 이들은 내인성 콜레스테롤, 지방산(FA), 트리아실 글리세롤(TG) 및 인지질 합성에 필요한 효소의 발현을 정밀하게 조절한다.

SREBPs에는 1a, 1c 및 2의 세 가지 종류가 있으며, SREBP-1a와 SREBP-1c는 주로 지방산 및 중성지방의 합성에 관여하고 SREBP-2는 콜레스테롤 대사에 관여하는 것으로 알려져 있다. 간조직에서는 SREBP-1c의 발현이 우세하며 간세포에서의 중성지방 합성과 관련된 FAS, ACC, stearoyl-CaP desaturase, ATP citrate lyase, malic enzyme과 같은 유전자의 발현을 조절한다.

인슐린저항성으로 인한 고인슐린혈증은 간의 SREBP-1c의 발현을 증가시킴으로써 지방산의 생합성을 증가시키고 결과적으로 간조직에 중성지방의 축적을 유발한다. 이러한 인슐린 저항성과 간에서 중성지방의 축적에 대한 SREBP-1c의 역할은 동물실험을 통해서 증명되었다. 고도 비만과 인슐린 저항성의 특징인 ob/ob mice에서 지방간 병변이 관찰되고 비만이 유도된 쥐에서 SREBP-1 유전자를 비활성화 시켰을 때 간조직에 중성지방의 축적이 약 50% 정도 감소함을 보고한 연구를 통해 SREBP-1c가 인슐린 저항성 동물 모델에서 지방간의 발생에 중요한 역할을 담당함을 알 수 있다.

SREBPs는 ER 스트레스, 염증, 자가포식 및 세포사멸과 같은 수많은 병인과정에 관여하며, 비만, 이상 지질혈증, 당뇨병 및 비알콜성 지방간 질환 등을 유발하는 것으로 알려져 있다.

본 발명에서 제공하는 복합제제를 투여하는 데에 있어서는 상기 콜히친은 5 내지 300 μg/kg 이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 50 내지 200 μg/kg 을 첨가하며, 상기 메트포르민은 50 내지 400 mg/kg 이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 100 내지 200 mg/kg 을 첨가한다.

상기 콜히친의 함량이 5 μg/kg미만일 경우에는 콜히친의 효능이 거의 발휘되지 않고, 그 함량이 300 μg/kg을 초과할 경우에는 복용시에 위장장애를 일으킨다는 부작용이 있다.

상기 메트포르민의 함량이 50 mg/kg 미만일 경우에는 효능이 발휘되지 않고, 그 함량이 400 mg/kg을 초과할 경우에는 복통, 설사, 구토 등의 부작용이 발생할 가능성이 있다.

또한, 본 발명에서 제공하는 비만증 치료용 약학 조성물에 있어서, 유효성분인 상기 콜히친과 메트포르민의 함량비는, 콜히친의 함량에 대하여 메트포르민의 함량은 1:1,000 내지 1:20,000을 포함할 수 있고, 더욱 바람직하게는 1:2,000 내지 1:5,000의 함량비로 포함하는 것이 좋다.

본 발명에서 사용되는 상이 용어인 '복합제제'라는 것은 본 발명에서 제공하는 약학 조성물을 의미한다.

본 발명의 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 바람직하게는 경구투여에 적합한 단위투여형의 제제로 제형화시켜 사용될 수 있다.

상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등이 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.

경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 또한, 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.

또한, 본 발명에서 제공하는 비만증 등을 치료하기 위한 상기 조성물에는 항산화제를 더 첨가할 수 있다. 상기 항산화제로서는 티아민(thiamin, 비타민 B1), 리보플라빈(riboflavin, 비타민 B2), 나이아신(niacin, 비타민 B3), 판토펜산(pantothenic acid, 비타민 B5), 피리독신(pyridoxine, 비타민 B6) 및 코발라민(cobalamin, 비타민 B12) 등의 비타민 B군의 화합물과 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E 및 N-acetylcysteine(NAC) 등이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, '약학적으로 유효한 양'은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별 및 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께, 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

실시예

실험 동물 준비 및 실험방법

6주령의 C57BL/6J 종 수컷 쥐를 저지방(Low Fat diet, LFD: 10 kcal% 지방 함유) 또는 고지방(High Fat diet, HFD: 60 kcal% 지방 함유) 사료를 12주가 자율 섭취하였다. 고지방 사료섭취로 비만이 유도된 쥐는 이후 12주 동안 고지방 사료를 추가 섭취하고, 이와 함께 콜히친 (Colchicine: 50, 100, 200 ㎍/kg)또는 메트포르민 (Metformin: 200 mg/kg)의 단독 투여 또는 콜히친과 메트포르민을 병용 투여하였다. 대조 약물인 제니칼 (Orlistat 성분)은 60 mg/kg로 단독 투여하였다. 모든 약물은 하루에 한번 구강투여 되었다.

상기 콜히친, 메트포르민 단독투여 및 콜히친과 메트포르민 병용 투여에 의한 비만이 유도된 쥐의 체중의 변화를 측정하였고, 이를 도 1에 제시하였다.

도 1에 나타난 바와 같이, 고지방 식이에 의해 유도된 체중증가가 콜히친 단독투여에 의해서는 변화가 없었고, 메트포르민 단독투여에서는 체중이 약간 감소 되는 것을 확인할 수 있었다. 이와 비교하여, 콜히친과 메트포르민의 병용투여에서는 비만이 유도된 쥐의 체중 감소가 상기 두 성분의 단독 투여보다 훨씬 높다는 것을 확인하였으며, 특히 메트포르민의 함량에 대하여 콜히친의 함량이 적은 경우에 비교적 체중감소 효과가 우수하였다.

이러한 효과는 대조약물인 제니칼과 비교하여 더욱 유의한 것으로 나타났다.

상기의 실험동물이 비만이 유도된 쥐에 상기의 약물을 투여한 후에 사료의 섭취량을 비교하였는데, 도 2에 제시된 바와 같이 각 약물별로 사료의 섭취량에는 그다지 큰 차이가 나타나지 않았다.

다음으로, 상기의 비만이 유도된 쥐에 상기의 약물을 투여한 후에 부고환지방의 무게를 측정하였고, 도 3에 그 결과를 제시하였다.

도 3에 나타난 바와 같이, 고지방 식이에 의해 증가된 비만이 유도된 쥐의 부고환 지방의 무게는 콜히친 단독투여에 의해서는 변화가 없었고, 메트포르민 단독투여에서는 약간 감소되는 것을 확인할 수 있다. 이와 비교하여, 콜히친과 메트포르민의 병용투여에서는 부고환 지방 무게가 더욱 감소되는 것을 확인하였고, 특히 메트포르민의 함량에 대하여 콜히친의 함량이 적은 경우에 비교적 상기 무게감소 효과가 우수하였으며, 대조약물인 제니칼보다 더 많이 감소되는 것을 확인하였다.

한편, 비만이 유도된 쥐에 상기의 약물을 투여한 후에 비만 관련 유전자인 SREBP-1c 및 FAS의 발현을 측정하였고, 그 결과를 도 4a 및 4b에 제시하였다.

도 4에 의하면, 고지방 식이에 의해 비만이 유도된 쥐의 부고환 지방에서 비만관련 유전자인 SREBP-1c 및 FAS 발현은 콜히친의 단독투여에 의해서는 변화가 없었고, 메트포르민의 단독투여에 의해서는 약간 감소되는 것을 확인할 수 있다. 이와 비교하여, 콜히친과 메트포르민 병용투여에서는 상기 비만이 유도된 쥐의 부고환 지방에서의 SREBP-1c 및 FAS 발현이 더욱 감소되는 것을 확인하였고, 특히 메트포르민의 함량에 대하여 콜히친의 함량이 적은 경우에 비교적 상기 유전자의 발현이 더욱 감소되는 것으로 나타났으며, 대조약물인 제니칼보다 더 많이 감소되는 것을 확인하였다.

마지막으로 비만이 유도된 쥐에 상기의 약물을 투여한 후에 나타나는 혈중 AST(aspartate aminotransferase)와 ALT(alanine transaminase)의 수치의 변화를 측정하여 이를 아래의 표 1에 제시하였다.

표 1에 나타난 바와 같이, 고지방 식이에 의해 증가된 혈중 AST, ALT 수치는 콜히친의 단독투여에 의해서는 변화가 없었고, 메트포르민의 단독투여에서는 약간 감소되는 것을 확인할 수 있다. 이와 비교하여, 콜히친과 메트포르민 병용투여에서는 혈중 AST, ALT 수치가 더욱 감소되는 것을 확인하였고, 이러한 효과는 메트포르민의 함량에 대하여 콜히친의 함량이 적은 경우에 상기 수치가 더욱 감소되는 것으로 나타났고, 대조약물인 제니칼보다 더 많이 감소되는 것을 확인하였다.

Group	ALT (U/L)	AST (U/L)
ND	32.55±1.03	35.41±1.51
HFD	305.16±2.05	408.58±1.36
HFD+Colchicine (50 ㎍/kg)	175.08±2.78	372.26±3.75
HFD+Colchicine (100 ㎍/kg)	164.5±2.11	346.91±3.90
HFD+Colchicine (200 ㎍/kg)	157.38±3.3	309.24±2.61
HFD+Metformin (200 mg/kg)	156.41±2.77	284.37±2.78
HFD+Metformin (200 mg/kg)+Colchicine (50 ㎍/kg)	54.98±1.84	61.44±2.65
HFD+Metformin (200 mg/kg)+Colchicine (100 ㎍/kg)	92.45±1.25	127.63±3.27
HFD+Metformin (200 mg/kg)+Colchicine (200 ㎍/kg)	125.50±3.43	153.41±3.42
HFD+Orlistat (60 mg/kg)	175.20±3.11	203.31±3.72

상기의 결과로부터 알 수 있듯이, 콜히친의 단독투여에 의해서는 비만이 유도된 쥐의 지방을 감소시키는 효과가 거의 없었고, 메트포르민 단독투여에 의해서는 미미한 효과를 보였으나, 콜히친과 메트포르민의 병용투여에 의해서는 상기의 효과과 유의적으로 나타나는데, 이는 상기 두 가지 약물이 명백한 시너지 효과를 나타내어 효율적으로 비만을 예방 내지는 치료할 수 있다는 것을 의미하여, 본 발명에서 제공하는 콜히친과 메트포르민을 혼합한 약학 조성물은 비만을 치료 또는 예방하기 위한 우수한 약학 조성물로 사용될 수 있다.

전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

본 발명은 산업상 이용가능하다.

Claims

비만증을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 약학 조성물은 콜히친과 메트포르민을 모두 포함하여 이루어지며,
상기 콜히친과 메트포르민의 함량비는 콜히친의 함량에 대하여 메트포르민의 함량이 1:1,000 내지 1:20,000인 것을 특징으로 하는 비만증 치료용 약학 조성물
제 1항에 있어서, 상기 약학 조성물에 포함되는 콜히친의 함량은 5 내지 300 μg/kg, 상기 메트포르민의 함량은 50 내지 400 mg/kg 인 것을 특징으로 하는 비만증 치료용 약학 조성물
제 1항에 있어서, 상기 약학 조성물에 포함되는 콜히친의 함량은 50 내지 200 μg/kg, 상기 메트포르민의 함량은 100 내지 200 mg/kg 인 것을 특징으로 하는 비만증 치료용 약학 조성물
삭제
제1항에 있어서, 상기 약학 조성물에 포함되는 콜히친과 메트포르민의 함량비는 콜히친의 함량에 대하여 메트포르민의 함량이 1:2,000 내지 1:5,000인 것을 특징으로 하는 비만증 치료용 약학 조성물
제1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 외용제, 좌제 및 주사용액으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 제형으로 제조되는 것을 특징으로 하는 비만증 치료용 약학 조성물
제1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 비만증 치료용 약학 조성물
제1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 티아민, 리보플라빈, 나이아신, 판토펜산, 피리독신, 코발라민, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E 및 N-acetylcysteine 으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 비만증 치료용 약학 조성물