CN1838949B - 包含二甲双胍和他汀的组合的药物组合物 - Google Patents

包含二甲双胍和他汀的组合的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1838949B
CN1838949B CN2004800241498A CN200480024149A CN1838949B CN 1838949 B CN1838949 B CN 1838949B CN 2004800241498 A CN2004800241498 A CN 2004800241498A CN 200480024149 A CN200480024149 A CN 200480024149A CN 1838949 B CN1838949 B CN 1838949B
Authority
CN
China
Prior art keywords
metformin
purposes
salt
tablet
fland
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2004800241498A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1838949A (zh
Inventor
吉恩-路易斯·朱尼安
阿兰·埃德加
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fournier Laboratories Ireland Ltd
Original Assignee
Fournier Laboratories Ireland Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fournier Laboratories Ireland Ltd filed Critical Fournier Laboratories Ireland Ltd
Publication of CN1838949A publication Critical patent/CN1838949A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1838949B publication Critical patent/CN1838949B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含：(i)二甲双胍，选择性地为一种其药学上可接受的盐形式，(ii)他汀，选择性地为一种其药学上可接受的盐形式，以及选择性的一种或一种以上的药学上可接受的赋形剂，所述药物组合物适用于治疗高血糖症、非胰岛素依赖性糖尿病、血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症和肥胖症。

Description

包含二甲双胍和他汀的组合的药物组合物
技术领域
本发明涉及用于治疗患有血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、高血糖症、肥胖症以及相关疾病的患者的治疗上有效的组合物和方法，该组合物和方法包含二甲双胍与羟基甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂或他汀(statin)(例如普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀或氟伐他汀)的组合，该组合是被一起配制的以同时提供被吸收到需要治疗的患者的血液中的治疗有效量的羟基甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂和治疗有效量的二甲双胍。本发明的组合物对降低与非胰岛素依赖性糖尿病有关的高血糖和对治疗血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症和/或肥胖症是有用的。 
背景技术
在人类中，胆固醇和甘油三酯(TG)是血流中脂蛋白复合物的一部分，可以通过超速离心而将其分离成高密度脂蛋白(HDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)部分。胆固醇和甘油三酯在肝内合成，加入到VLDL中，并释放到血浆中。高水平的总胆固醇(Total-C)、LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)和载脂蛋白B(apo-B，LDL-C的膜复合物的组分)促进人类的动脉粥样硬化，水平降低的HDL-C(高密度脂蛋白胆固醇)和它的转运复合物载脂蛋白A与动脉粥样硬化的发展有关。人类的心血管发病率和死亡率与Total-C和LDL-C的水平呈正向变化，而与HDL-C的水平呈反向变化。 
口服的他汀是用在患者中以降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的羟基甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。作为其补充的是口服的贝特(fibrate)，贝特用在患者中以降低富含甘油三酯的脂蛋白、增加高密度脂蛋白(HDL)和降低致动脉粥样化的密度LDL。服用他汀或贝 特的患者经常食用脂肪含量低和脂肪含量变化的食物。 
HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A)是在胆固醇的生物合成中催化限速反应(甲羟戊酸盐)的微粒体酶。根据本发明，他汀是抑制HMG-CoA还原酶的HMG-CoA还原酶抑制剂，因此可以抑制或干扰胆固醇的合成。抑制胆固醇合成可以导致血胆固醇水平的降低。 
已发现大量天然或合成获得的或合成改性的化合物可以抑制HMG-CoA还原酶。这些化合物形成一类对本发明的实践有用的物质。在传统中，这些物质已用来治疗患有高胆固醇血症的个体。 
二甲双胍主要是因为它的抗高血糖活性而为人所知，并广泛用在非胰岛素依赖性糖尿病的治疗中。在胰岛素依赖性糖尿病的情况中，也将二甲双胍与胰岛素组合施用于患者。 
令人惊奇的是，本发明人发现二甲双胍与他汀的组合显著改善了患有非胰岛素依赖性糖尿病的糖尿病患者的高血糖症。更具体地，二甲双胍和他汀的组合施用获得了协同效应。在现有技术中还没有记载二甲双胍和他汀的组合。 
发明内容
因此，本发明涉及一种药物组合物，该组合物包含(i)二甲双胍和(ii)他汀作为活性成分，该活性成分与一种或一种以上的药学上可接受的赋形剂相组合。 
所述组合物尤其适合于降低非胰岛素依赖性糖尿病患者的高血糖和改善胰岛素抗性。该组合物还可以用于非血脂异常症患者或血脂异常症患者。 
具体实施方式
本发明的组合物包括可商购获得的他汀，例如在美国专利No.4,231,938中公开的洛伐他汀和莫维诺林，在美国专利No.4,346,227中公开的普伐他汀和普伐他汀钠，在EP 0 114 027和美国专利No.4,739,073中公开的氟伐他汀、氟伐他汀钠和XU 62-320，在美国专利No.5,273,995 中公开的阿托伐他汀，在EP 304063中公开的也称作NK-104的伊伐他汀，在美国专利No.3,983,140中公开的美伐他汀，在美国专利No.4,448,784和No.4,450,171中公开的罗苏伐他汀、维乐他汀(velostatin)、塞瓦停(synvinolin)和辛伐他汀，以及在美国专利No.5,622,985、5,135,935、5,356,896、4,920,109、5,286,895、5,262,435、5,260,332、5,317,031、5,283,256、5,256,689、5,182,298、5,369,125、5,302,604、5,166,171、5,202,327、5,276,021、5,196,440、5,091,386、5,091,378、4,904,646、5,385,932、5,250,435、5,132,312、5,130,306、5,116,870、5,112,857、5,102,911、5,098,931、5,081,136、5,025,000、5,021,453、5,017,716、5,001,144、5,001,128、4,997,837、4,996,234、4,994,494、4,992,429、4,970,231、4,968,693、4,963,538、4,957,940、4,950,675、4,946,864、4,946,860、4,940,800、4,940,727、4,939,143、4,929,620、4,923,861、4,906,657、4,906,624、RE 36,520和美国专利No.4,897,402中公开的西立伐他汀、皮替伐他汀(pitivastatin)以及大量的其它物质，在此通过参考的方式引入这些专利所公开的内容。本发明并不限于这些他汀。 
洛伐他汀是一种无活性内酯，为白色、非吸湿性结晶粉末，分离自土曲霉(Aspergillus terreus)菌株，其不溶于水，微溶于乙醇、甲醇和乙腈。洛伐他汀在口服摄入后水解为相应的(β)-羟基酸。该代谢物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂。当制成用于口服的美降脂(MevacorTM)时，药片可以包含10mg～40mg的洛伐他汀以及诸如纤维素、乳糖、硬脂酸镁、淀粉等药学上可接受的赋形剂和作为防腐剂的丁基化的羟基茴香醚。当单独服用时，洛伐他汀可以治疗相关的高脂血症，例如降低血浆的Total-C、LDL-C、Total-C/HDL-C比和LDL-C/HDL-C比以及提高HDL-C，并一定程度上降低VLDL-C和血浆甘油三酯(TG)。美降脂可以将Total-C和LDL-C降低到目标水平，并降低患有原发性高胆固醇血症(IIa和IIb型)的患者中升高了的Total-C和LDL-C水平。可能是由于胆固醇主要在夜间合成的原因，在晚上提供单独日剂量要比在早晨提供相同的剂量更有效。美降脂的推荐初始剂量优选与膳食一起提供。可以与晚餐一起提供20mg/天的单剂量。优选在5 ℃～30℃(41℉～86℉)贮藏。 
氟伐他汀(也称为氟伐他汀钠)是合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，为白色至浅黄色的吸湿性粉末，可溶于水、乙醇和甲醇。当制成用于口服的来适可(LescolTM)时，胶囊可以包含20mg～40mg的氟伐他汀以及例如明胶、硬脂酸镁、微晶纤维素、预胶化的淀粉、氧化铁红、十二烷基硫酸钠、滑石、二氧化钛、氧化铁黄等药学上可接受的赋形剂和其它成分。氟伐他汀钠可以降低Total-C、LDL-C和载脂蛋白B，并在不同程度地提高HDL-C的同时将甘油三酯(TG)降低到一定程度。口服后，氟伐他汀被快速而完全地吸收，不到1小时就达到峰浓度。与食物一起施用虽然降低了吸收的速度，但不影响吸收的程度。已显示氟伐他汀钠可以在治疗患有原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常症(Frederickson型IIa和IIb)的患者的升高的总胆固醇(Total-C)、LDL-C、TG和Apo B的水平中作为膳食的辅助物。氟伐他汀钠还被推荐作为治疗策略的一部分用于减缓冠状心脏疾病患者中的冠状动脉粥样硬化的进程，以将总胆固醇和LDL胆固醇降低到目标水平。 
阿托伐他汀(或阿托伐他汀钙2∶1)为白色至乳白色的三水合物晶体粉末，不溶于pH等于或低于4的水溶液，极微溶于蒸馏水、pH为7.4的磷酸盐缓冲液和乙腈，微溶于乙醇，任意溶于甲醇。当制成用于口服的立普妥(LipitorTM)时，药片可以包含10mg～80mg的阿托伐他汀以及药学上可接受的赋形剂，例如碳酸钙，USP；小烛树蜡，FCC；交联羧甲基纤维素钠，NF；羟丙基纤维素，NF；乳糖一水合物，NF；硬脂酸镁，NF；微晶纤维素，NF；Opadry White YS-1-7040(羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、滑石、二氧化钛)：聚山梨醇酯80，NF；和二甲基硅油乳液。阿托伐他汀可以降低患有纯合和杂合家族性高胆固醇血症、非家族型高胆固醇血症和混合型血脂异常症患者的Total-C、LDL-C和apo B。阿托伐他汀还可以降低VLDL-C和TG，并引起HDL-C和载脂蛋白A-1不同程度的提高。阿托伐他汀可以降低Total-C、LDL-C、VLDL-C、apo B、TG和非HDL-C，而且可以提高患有孤立性高甘油三酯血症患者的HDL-C。阿托伐他汀可以降低患有血β脂蛋白异常症的患者的中密度脂蛋白胆固醇(IDL-C)。食物会降低采用Cmax和AUC进行评定的药物的吸收速度和程度，但是，阿托伐他汀不管与还是不与食物一起提供，其对LDL-C的降低作用都是相似的。阿托伐他汀可以在一天中的任何时间与或不与食物一起作为单剂量施用。阿托伐他汀可以降低患有高胆固醇血症和混合型血脂异常症的患者中的Total-C、LDL-C、VLDL-C、apo B和TG和可以提高HDL-C。 
辛伐他汀为白色至乳白色的非吸湿性晶体粉末，其几乎不溶于水，任意溶于氯仿、甲醇和乙醇。辛伐他汀由土曲霉发酵产物合成而来。口服摄入后，辛伐他汀(无活性的内酯)被水解为相应的(β)-羟基酸形式，所述(β)-羟基酸是3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂。当制成用于口服的ZocorTM时，药片可以包含5mg～80mg的辛伐他汀和例如纤维素、羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、氧化铁、乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石、二氧化钛等药学上可接受的赋形剂以及包括可作为防腐剂添加的丁基化羟基茴香醚在内的其它成分。当辛伐他汀在即将食用低脂肪餐食前施用时，未显示出进食-禁食效果。辛伐他汀可以降低Total-C、LDL-C、Total-C/HDL-C比和LDL-C/HDL-C比以及降低TG和提高HDL-C。 
西立伐他汀(或西立伐他汀钠)为白色至乳白色的吸湿性无定形粉末，其溶于水、甲醇和乙醇，极微溶于丙酮。西立伐他汀钠是合成的对映体纯的酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的竞争性抑制剂，所述还原酶在胆固醇的生物合成中的早期限速步骤中，催化HMG-CoA至甲羟戊酸盐的转化。对胆固醇生物合成的抑制可以降低肝细胞中胆固醇的水平，由此刺激LDL受体的合成和促进细胞LDL粒子的吸收。这可导致血浆中胆固醇浓度的降低。当制成拜可(BaycolTM)时，用于口服的西立伐他汀钠药片可包含0.2mg～0.8mg的西立伐他汀钠并且可以与或不与食物一起服用。其它药片成分可以包括药学上可接受的赋形剂，例如甘露醇、硬脂酸镁、氢氧化钠、交联聚维酮、聚维酮、氧化铁黄、甲基羟基丙基纤维素、聚乙二醇和二氧化钛。在患有高胆固醇血症的患者中，西立伐他汀钠可以降低血浆总胆固醇、LDL-C、载脂蛋 白B、VLDL-C和血浆甘油三酯的水平，增加血浆HDL-C和载脂蛋白A-1。西立伐他汀的全身接触(曲线下的面积，AUC)和Cmax对食物作用不敏感，但每天一次的0.2mg的剂量比每天两次的0.1mg的剂量更有效。当对饱和脂肪和胆固醇的饮食性限制和单独的非药物措施的反应不够充分时，西立伐他汀钠可以作为餐食的有效辅助物以降低患有原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常症(Fredrickson型IIa和IIb)的患者中的升高的Total-C、LDL-C、apo B和TG和提高HDL-C水平。 
普伐他汀(或普伐他汀钠)为白色至乳白色的细粉末或结晶粉末。普伐他汀是相对极性的亲水化合物，在pH为7.0时的分配系数(辛醇/水)为0.59。普伐他汀可溶于甲醇和水(＞300mg/mL)，微溶于异丙醇，几乎不溶于丙酮、乙腈、氯仿和醚。当制成用于口服的PravacholTM时，药片可以包含10mg～40mg的普伐他汀。无活性成分可以包括药学上可接受的赋形剂，例如交联羧甲基纤维素钠、乳糖、氧化镁、硬脂酸镁、微晶纤维素和聚维酮。10mg的片剂还可以包含红氧化铁，20mg的药片还可以包含黄氧化铁，而40mg的片剂还可以包含Green Lake Blend(D&CYellow No.10-铝色淀和FD&C Blue No.1-铝色淀的混合物)。 
伊伐他汀是HMG-CoA还原酶的抑制剂，可以以含有约1mg～约20mg，优选约2mg～约10mg的药片给药。 
罗苏伐他汀是HMG-CoA还原酶的抑制剂，可以以含有约4mg或5mg～约10mg或20mg的药片给药，当制成CrestorTM时，报道的每日剂量最高达80mg。 
在本发明中，优选的他汀是对口服有用的那些他汀。根据本发明，他汀可以以一种其药学上可接受的盐的形式进行施用。所述盐例如可以由化合物中带负电的取代基(例如羧酸根)与阳离子形成。适当的阳离子包括但不限于钠离子、钾离子、镁离子、钙离子以及诸如四甲基铵离子等铵阳离子。在这些盐中，钠和钙是更为优选的。 
如果在本发明的组合物中使用洛伐他汀，其量为10mg/天～40mg/天，更优选为20mg/天。如果使用氟伐他汀，其量为20mg/天～40mg/天。如果使用阿托伐他汀，其量为10mg/天～80mg/天，更优选为10mg/ 天～40mg/天。如果使用辛伐他汀，其量为5mg/天～50mg/天，更优选为5mg/天～20mg/天。如果使用西立伐他汀，其量为0.1mg/天～0.8mg/天，更优选为0.1mg/天～0.3mg/天。如果使用普伐他汀，其量为10mg/天～40mg/天，更优选为20mg/天。如果使用伊伐他汀，其量为1mg/天～20mg/天，更优选为2mg/天～20mg/天。如果使用罗苏伐他汀，其量为4mg/天～80mg/天，更优选为10mg/天～20mg/天。 
对于各具体的他汀，在本发明的组合物中所使用的他汀的量为前述的量。该量可根据所使用的具体的他汀，在0.1mg～100mg之间选择。 
根据本发明，二甲双胍可以以其一种药学上可接受的盐的形式施用，所述盐例如盐酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧基乙酸盐、乙醇酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、天冬氨酸盐、甲烷磺酸盐、马来酸盐、对氯苯氧异丁酸盐、甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、环己烷羧酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十六烷酸盐、十八烷酸盐、苯磺酸盐、三甲氧基苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、金刚烷羧酸盐、乙醛酸盐、谷氨酸盐、吡咯烷酮羧酸盐、萘磺酸盐、1-葡萄糖磷酸盐、硝酸盐、亚硫酸盐、连二硫酸盐或磷酸盐。 
在这些盐中，尤其更优选的是盐酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐和氯苯氧基乙酸盐。 
二甲双胍的药学上可接受的盐以本身已知的方式通过二甲双胍对相应的酸进行作用而获得。 
二甲双胍的每天一次的量通常为200mg～2000mg。最为常见的组合物包含500mg～850mg的二甲双胍，并且每天服用两次或三次。 
因此，如果本发明的组合物包含500mg～850mg并且每天服用多于一次，那么他汀的量将进行相应的调整。 
二甲双胍的量和他汀的量一起提供足以组成有效组合量的组合剂量或组合量。所述有效量可以是血糖或血脂异常或疾病的抑制性治疗量或足以实现预防的量。 
本文所使用的“有效量”是指对患者施用的剂量或有效量。欲对患者施用的剂量或有效量和对受试者的施用频率可以由本领域普通技术人 员通过采用已知技术和通过观测在类似条件下获得的结果而容易地进行确定。在确定有效量或剂量中，负责此事的诊断医生要考虑许多因素，这些因素包括但不限于：所使用化合物的效力和作用持续时间，待治疗疾病的性质和严重性，以及待治疗的患者的性别、年龄、体重、总体健康状况和个体反应以及其它相关的情况。 
本发明的组合物包含治疗有效量的各种活性成分。因此他汀的量或其药学上可接受的一种盐的量与二甲双胍的量或其药学上可接受的一种盐的量之比是可以变化的。他汀或其药学上可接受的盐与二甲双胍或其药学上可接受的盐的比可以在1∶2～1∶20000之间变化。优选施用于受试者的他汀量和二甲双胍量的重量比为在约1∶2～约1∶2000，优选地在约1∶4～约1∶2000，更优选在约1∶5～约1∶2000的范围内。如果本发明的药物组合物每天服用多于一次，或如果一天只服用一次，本发明组合物中的他汀与二甲双胍的比将发生改变。 
用语“治疗有效”表示物质在避免通常与其它选择疗法有关的不利的副作用的同时，预防、降低所治疗的疾病的严重性的能力。用语“治疗有效的”应该理解为等效于用语“对治疗、预防或抑制有效”，两者都旨在对用于所述组合疗法的各物质的量进行定量，该量会实现改善非胰岛素糖尿病的严重性的目的。 
二甲双胍量是足以形成所述组合的有效量。优选地，所述的量足以提供所述组合的治疗有效量。在本文中“治疗有效量”还可以描述为所述组合的高血糖症治疗或预防有效量，或描述为高胆固醇血症或血脂异常症或疾病的抑制性治疗有效量或预防有效量。 
二甲双胍和他汀的组合可以以据信处于本发明范围内的新的治疗组合物的形式提供。治疗组合物中各组分的相对量可以变化并可以为上面所述的量。上述二甲双胍和他汀可以在治疗组合物中提供，以便各组分的优选量以例如单剂量、单注射或单胶囊或通过多达两次或两次以上的单剂量形式提供。 
当所述新的组合与药学上可接受的载体一起提供时，形成了药物组合物。本发明的药物组合物涉及适用于预防或治疗高血糖症、非胰岛素 依赖性糖尿病、高脂血症、血脂异常症、高胆固醇血症或肥胖症的组合物。该药物组合物包含药学上可接受的载体、他汀和二甲双胍。 
药学上可接受的载体包括但不限于生理盐水、林格氏液(Ringer’s)、磷酸盐溶液或缓冲液、缓冲盐水和本领域已知的其它载体。药物组合物还可以包含稳定剂、抗氧化剂、着色剂和稀释剂或任意的药学赋形剂。 
本发明的方法和组合可用于但不限于预防、抑制和治疗高血糖症、非胰岛素依赖性糖尿病、血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、肥胖症和心血管疾病。 
如上所述，本发明的一个实施方案包括药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的二甲双胍和他汀的组合，并联合至少一种药学上可接受的载体、辅剂或稀释剂，并且如果需要，还联合其它活性成分。 
在对二甲双胍和他汀的用途进行定义中，用语“组合治疗”和“一起施用”表示旨在包括以基本上同时的方式共施用这些物质，例如具有固定比例的这些活性物质的单个胶囊或剂量装置，或可以一起同期服用的多个独立胶囊或剂量装置。 
本发明的组合物优选肠内给药或胃肠外给药(胃肠外给药包括皮下给药、肌内给药、皮内给药、乳房内给药、静脉内给药以及本领域已知的其它施用方法)，或最好还是口服，尽管也不排除其它给药途径例如直肠给药。 
为了由本发明的化合物制备的口服药物组合物，惰性的药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、包衣片剂、糖锭剂、含片剂、锭剂、分散颗粒剂、胶囊剂和袋剂。用于口服用途的组合物可以根据本领域已知的任意制备药物组合物的方法进行制备。 
固体载体可以是也可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或药片崩解剂的一种或一种以上的物质；固体载体还可以是胶囊形成材料。 
在粉剂中，载体是细碎的固体，其与一种或一种以上细碎的活性成分一起存在于混合物中。在片剂中，一种或一种以上活性成分与具有必 要的粘合性能的载体以适当的比例混合，并压制成所需的形状和大小。 
适当的载体例如可以是惰性稀释剂，例如碳酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。 
本发明还包括二甲双胍和他汀并以胶囊形成材料作为载体的制剂，以提供二甲双胍和他汀(存在或不存在其它载体)被载体所包被的胶囊，因而该载体与二甲双胍和他汀相联合。以类似的方式，还包括袋剂。片剂、粉剂、袋剂和胶囊剂可以用作适合于口服的固体剂型。 
通过已知技术可以不对片剂进行包衣或对片剂进行包衣，以延缓胃肠道中的崩解和吸收，并因此在较长时间内提供持续的作用。例如，可以采用例如延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。 
用于口服的制剂可以以硬明胶胶囊形式存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或以软明胶胶囊形式存在，其中活性成分以其本身的形式存在，或与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。 
可以制备水性悬浮液，该水性悬浮液包含与适合于制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性化合物。所述赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂，包括诸如卵磷脂等天然存在的磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或烯化氧与脂肪酸的缩合物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合物(例如十七烷亚乙基氧基十六烷醇)，或环氧乙烷与来自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)，或环氧乙烷与来自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。 
水性悬浮液还可以包括一种或一种以上的防腐剂(例如乙基对羟基苯甲酸酯或正丙基对羟基苯甲酸酯)、一种或一种以上的着色剂、一种或一种以上的调味剂、一种或一种以上的甜味剂。 
可以通过将活性化合物悬浮在ω-3脂肪酸、植物油(例如花生油、 橄榄油、芝麻油、椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中制成油性悬浮液。所述油性悬浮液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡和十六烷醇。 
可以添加甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。该制剂可以通过添加诸如抗坏血酸等抗氧化剂来进行防腐。 
通过加水，适合于制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供了与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或一种以上的防腐剂混合的活性化合物。适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂的例子已经在上面提及。也可以存在另外的赋形剂(excipient)，例如甜味剂、调味剂和着色剂。 
包含新的组合的糖浆剂和酏剂可以采用甜味剂来制备。该制剂还可以包括缓和剂、防腐剂以及调味和着色剂。 
已研制出的二甲双胍制剂可以用于包含二甲双胍和他汀的本发明药物组合物。所述二甲双胍制剂在以下专利中描述：胃滞留剂(WO9907342)、控释二甲双胍组合物(WO 0236100)、用单芯来进行控释(WO9947125)、用等于或小于400mg的二甲双胍所进行的治疗(US6,100,300)、二甲双胍的新盐(WO 9929314)、双相控释递送系统(WO9947128)、二甲双胍制剂(WO 9608243)、胃滞留剂(WO 9855107)、控释(WO 0103964和WO 0239984)、二甲双胍片剂(WO 03004009)、持续释放组合物(WO 02067905)、控释组合物(WO 0211701)、胃滞留剂(WO0006129)、用于经改进的递送的固体载体(WO 0137808)、持续释放组合物的包衣(WO 02085335)、调节释放组合物(WO 03002151)、二甲双胍的液体制剂(WO 0247607)、控释装置(WO 02094227)、二甲双胍快速释放片剂(JP 2002326927)。 
在这些制剂中，优选每天一次的二甲双胍制剂。 
液体形式的制剂包括适合于口服的溶液、悬浮液和乳液。用于口服的水性溶液可以通过将活性成分溶解在水中并根据需要添加适当的调味剂、着色剂、稳定剂和增稠剂来制备。为了改善活性成分的溶解性，可以添加乙醇、丙二醇和其它药学上可接受的非水性溶剂。用于口服用途的水性悬浮液可以通过将细碎的活性化合物和诸如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和在药物制剂领域已知的其它悬浮 剂一起分散在水中来制备。 
优选地，药物制剂为单位剂型。在这种剂型中，该制剂被分为包含适量的活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，包含有分装量制剂的所述包装例如是在小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊剂和粉剂。单位剂型还可以是胶囊剂、扁囊剂或片剂本身，或者是适当数量的任何这些包装形式。 
本发明的组合也可以以无菌可注射水性或油性悬浮液的形式进行胃肠外给药，所述胃肠外给药为皮下给药或静脉内给药或肌内给药或胸骨内给药或通过输注技术给药。所述悬浮剂可以根据已知技术采用上述适当的分散剂、湿润剂和悬浮剂或其它可接受的物质进行配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可以采用的是水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油是常规采用的溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用包括合成的单甘油酯或二甘油酯在内的任何刺激性小的不挥发性油。另外，n-3聚不饱和脂肪酸在可注射制剂中也是有用的。 
本发明的组合还可以以气雾剂或用于喷雾器的溶液的形式通过吸入进行给药，或以通过将活性成分和适当的非刺激性赋形剂混合而制得的栓剂形式进行直肠给药，所述赋形剂在常温是固体，但在直肠温度是液体，因此在直肠中溶化而释放药物。所述材料可以是可可油和聚乙二醇。 
优选地，本发明的组合物是控释组合物。 
日剂量可以在很宽的限度内变化，并在各个特定情况中根据个体的需要而进行调整。通常，对于成人施用，适当的日剂量已经在上面描述，但是如果是作为应急之计，可以超出所述确定作为优选的极限值。日剂量可以作为单剂量或分开的剂量进行给药。 
本发明进一步包括适合用于实施上述治疗方法的试剂盒。在一个实施方案中，试剂盒包括用于同时给药的第一剂量形式和第二剂量形式，它们的量足以实施本发明的方法，所述第一剂量形式含有一种或一种以上的上述确定形式的二甲双胍，所述第二剂量形式含有一种或一种以上 的上述确定的他汀。 
以下实施例描述本发明的实施方案。考虑本文所公开的本发明的说明书或实践，处于本文中权利要求范围内的其它实施方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。应当认为本说明书连同实施例仅是示例性的，本发明的范围和精神由实施例之后的权利要求来进行说明。 
实施例1 
采用动物模型来证明协同作用。采用Zucker肥胖(fa/fa)大鼠作为非胰岛素依赖性糖尿病(NIDD)的模型。从甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(HDL C)、葡萄糖和胰岛素方面来评价单独的洛伐他汀、单独的二甲双胍以及洛伐他汀+二甲双胍组合的作用。对大鼠进行连续5天的治疗。在开始治疗之前的3天和开始治疗后的5天收集血样，以测定甘油三酯、总胆固醇、HDL C、葡萄糖和胰岛素水平。 
程序如下： 
分为4个组，每组8只大鼠： 
-载体组， 
-口服接受剂量为1mg/kg/天的洛伐他汀的组， 
-口服接受剂量为50mg/kg每天两次的二甲双胍的组， 
-口服接受剂量为1mg/kg/天的洛伐他汀+50mg/kg每天两次的二甲双胍的组。 
统计分析包括单因素方差分析之后与载体组进行多重比较(Dunnett’s t检验)，以评价所得结果的显著性；其值表示为平均值±S.E.M(平均标准误差)。p＜0.05时则认为差异是显著的(*)。结果以毫摩尔/升(mM)或纳摩尔/升(nM)表示。 
结果记录在下表1中： 
表1：单独的洛伐他汀、单独的二甲双胍以及洛伐他汀+二甲双胍的组合经口给药5天对Zucker肥胖(fa/fa)大鼠中的血清生物标记物的作用。 
Figure G04824149820060308D000141
所得结果显示出洛伐他汀和二甲双胍对血糖的协同作用。 
单独使用二甲双胍导致血糖为7.73mM，而单独使用洛伐他汀导致血糖为8.21mM。二甲双胍和洛伐他汀的组合导致血糖为7.00mM。 
实施例2 
从甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(HDL C)、葡萄糖和胰岛素方面来评价单独的辛伐他汀、单独的二甲双胍以及辛伐他汀+二甲双胍组合的作用。 
本研究采用雄性10/11周龄的ZUCKER fa/fa大鼠(Charles River，法国)。将它们装在笼子中，每笼2只，置于温度(21℃～24.5℃)和相对湿度(45％～65％)的受到控制的房间内，采用12小时的光/暗周期，在 整个试验过程中，让其随意获取经过滤的自来水和标准颗粒化实验室鼠料(SAFE，法国)。适应环境后，根据它们的血甘油三酯将其随机地分成6个组，每组8只： 
第1组：载体 
第2组：辛伐他汀0.5mg/kg 
第3组：辛伐他汀1mg/kg 
第4组：二甲双胍50mg/kg(每天两次) 
第5组：辛伐他汀0.5mg/kg+二甲双胍50mg/kg(每天两次) 
第6组：辛伐他汀1mg/kg+二甲双胍50mg/kg(每天两次)。 
在连续5天的固定时间对大鼠进行每天1次(辛伐他汀)或两次(二甲双胍)的口服治疗。在第5组和第6组中，在第2次施用二甲双胍时施用辛伐他汀。在开始治疗之前的3天和开始治疗后的5天收集血样，以测定上述参数。 
结果记录在下表2中。该结果以毫摩尔/升(mM)或纳摩尔/升(nM)表示。 
其值表示为平均值±S.E.M，统计分析包括： 
-单因素方差分析(ANOVA)和之后进行的Dunnett’s t检验；与载体相比，如果p≤0.05时则认为差异是显著的(*)。 
-或者Student-Newman-Keuls检验，与辛伐他汀0.5mg/kg相比，如果P≤0.05则认为差异是显著的($)，或者与二甲双胍50mg/kg相比，P＜0.05则认为差异是显著的()。 
表2：单独的辛伐他汀、单独的二甲双胍以及辛伐他汀+二甲双胍组合经口给药5天对Zucker肥胖(fa/fa)大鼠中的血清生物标记物的影响。 
Figure G04824149820060308D000161
所得结果显示出辛伐他汀和二甲双胍对血糖的协同作用。 
单独使用二甲双胍导致血糖为9.23mM，而单独使用辛伐他汀导致血糖为9.44mM(0.5mg/kg)或8.35mM(1mg/kg)。二甲双胍和辛伐他汀的组合导致血糖为7.14mM(0.5mg/kg辛伐他汀)或7.46mM(1mg/kg辛伐他汀)。 
实施例3 
从甘油三酯、总胆固醇、非酯化脂肪酸(NEFA)、葡萄糖和胰岛素方面来评价单独的辛伐他汀、单独的二甲双胍以及辛伐他汀+二甲双胍组合的作用。 
本研究采用雄性12周龄的C57BL/Ks J Rj-db(db/db)小鼠(Janvier，法国)，其体重在30g～50g的目标范围内。将它们装在笼子中，每笼5只，置于温度(19.5℃～24.5℃)和相对湿度(45％～65％)受到控制的房间内，采用12小时的光/暗周期，在整个试验过程中，让其随意获取经过滤的自来水和经辐射的颗粒化实验室鼠料(ref.A04，SAFE，法国)。适应环境后，根据它们的同型(homogeneous)血糖进行随机分组，每组10只： 
第1组：载体 
第2组：二甲双胍150mg/kg 
第3组：辛伐他汀30mg/kg 
第4组：二甲双胍150mg/kg+辛伐他汀30ng/kg 
第5组：辛伐他汀300mg/kg 
第6组：二甲双胍150mg/kg+辛伐他汀300mg/kg。 
在连续5天的固定时间对小鼠进行每天1次的口服治疗。在开始治疗之前的3天和开始治疗后的5天收集血样，以测定上述参数。 
结果记录在下表3中。该结果以毫摩尔/升(mM)或纳摩尔/升(nM)表示。 
其值表示为平均值±S.E.M，统计分析包括单因素方差分析(ANOVA)和之后的Student-Newman-Keuls检验；与载体进行比较，如果p≤0.05则认为差异是显著的(*)，或者与辛伐他汀30mg/kg比较，如果P≤0.05则认为差异是显著的(°)。 
表3单独的辛伐他汀、单独的二甲双胍以及辛伐他汀+二甲双胍组合经口给药5天对雄性db/db小鼠中的血清生物标记物的作用。 
Figure G04824149820060308D000181
所得结果显示，辛伐他汀和二甲双胍的组合作用使得控制或降低血糖成为可能。 
单独使用二甲双胍导致血糖为23.03mM，而单独使用辛伐他汀导致血糖为25.95mM(30mg/kg)或21.18mM(300mg/kg)。二甲双胍和辛伐他汀的组合导致血糖为22.97mM(30mg/kg辛伐他汀)或17.12mM(300mg/kg辛伐他汀)。 

Claims (16)

1.二甲双胍、他汀和一种或一种以上药学上可接受的赋形剂在药物组合物制备中的用途，所述药物组合物用于控制或降低非胰岛素依赖性糖尿病受试者中的血糖。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述的他汀选自洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、伊伐他汀或罗苏伐他汀。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中所述的二甲双胍以选自下列的盐的形式存在：盐酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧基乙酸盐、乙醇酸盐、棕榈酸盐、天冬氨酸盐、甲烷磺酸盐、马来酸盐、对氯苯氧异丁酸盐、甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、环己烷羧酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十六烷酸盐、十八烷酸盐、苯磺酸盐、三甲氧基苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、金刚烷羧酸盐、乙醛酸盐、谷氨酸盐、吡咯烷酮羧酸盐、萘磺酸盐、1-葡萄糖磷酸盐、硝酸盐、亚硫酸盐、连二硫酸盐或磷酸盐。
4.如权利要求1或2所述的用途，其中所述的二甲双胍以选自下列的盐的形式存在：盐酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐或氯苯氧基乙酸盐。
5.如权利要求1或2所述的用途，其中所述的他汀以选自下列的盐的形式存在：钠离子盐、钾离子盐、镁离子盐、钙离子盐或者铵阳离子盐。
6.如权利要求5所述的用途，其中所述铵阳离子为四甲基铵离子。
7.如权利要求1或2所述的用途，其中所述的组合物包含0.1mg～100mg的他汀。
8.如权利要求1或2所述的用途，其中所述的组合物包含200mg～2000mg的二甲双胍。
9.如权利要求1或2所述的用途，其中所述的他汀与二甲双胍的重量比为1∶2～1∶20000。
10.如权利要求1或2所述的用途，其中所述的组合物为粉剂、片剂、糖锭剂、锭剂、分散颗粒剂、胶囊剂或袋剂形式。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述片剂为包衣片剂。
12.如权利要求10所述的用途，其中所述片剂为含片剂。
13.如权利要求1或2所述的用途，其中所述的组合物为溶液、悬浮液或乳液形式。
14.如权利要求1或2所述的用途，其中所述的药物组合物是控释组合物。
15.如权利要求1或2所述的用途，其中所述药物组合物通过口服施用。
16.二甲双胍和他汀在试剂盒制备中的用途，所述试剂盒包含a)二甲双胍或其药学上可接受的一种盐，和b)他汀或其药学上可接受的一种盐；所述试剂盒用于同时共施用二甲双胍和他汀以控制或降低非胰岛素依赖性糖尿病受试者中的血糖。
CN2004800241498A 2003-08-22 2004-08-20 包含二甲双胍和他汀的组合的药物组合物 Expired - Fee Related CN1838949B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03292077.9 2003-08-22
EP03292077A EP1510208A1 (en) 2003-08-22 2003-08-22 Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin
PCT/EP2004/009337 WO2005018626A1 (en) 2003-08-22 2004-08-20 Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and a statin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1838949A CN1838949A (zh) 2006-09-27
CN1838949B true CN1838949B (zh) 2012-04-04

Family

ID=34089747

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004800241498A Expired - Fee Related CN1838949B (zh) 2003-08-22 2004-08-20 包含二甲双胍和他汀的组合的药物组合物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20060240095A1 (zh)
EP (2) EP1510208A1 (zh)
JP (1) JP4875491B2 (zh)
CN (1) CN1838949B (zh)
AT (1) ATE446747T1 (zh)
AU (1) AU2004266070B2 (zh)
CA (1) CA2536187C (zh)
DE (1) DE602004023858D1 (zh)
ES (1) ES2334672T3 (zh)
NO (1) NO20060864L (zh)
PL (1) PL1660066T3 (zh)
WO (1) WO2005018626A1 (zh)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110117731A (ko) 2003-05-30 2011-10-27 랜박시 래보러터리스 리미티드 치환된 피롤 유도체와 ｈｍｇ―ｃｏ 억제제로서의 이의 용도
AU2006313430B2 (en) 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
WO2007070355A2 (en) * 2005-12-09 2007-06-21 Metaproteomics, Llc Anti-inflammatory botanical products for the treatment of metabolic syndrome and diabetes
FR2896158B1 (fr) * 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si Combinaison de derives de triazine et d'inhibiteurs de la hmg-coa reductase.
ATE552825T1 (de) 2006-04-26 2012-04-15 Rosemont Pharmaceuticals Ltd Flüssige orale zusammensetzungen
US8058312B2 (en) 2007-01-29 2011-11-15 Hanall Biopharma Co., Ltd. N, N-dimethyl imidodicarbonimidic diamide acetate, method for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same
TW200906383A (en) * 2007-08-02 2009-02-16 Handok Pharmaceuticals Co Ltd Sustained-release formulation comprising metformin acid salt
CA2706651A1 (en) * 2007-12-04 2009-06-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Tryptamine sulfonamides as 5-ht6 antagonists
WO2010093243A1 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Coöperatieve Mirzorg U.A., Arnhem Use of a combination of diazoxide and metformin for treating obesity or obesity related disorders
WO2010121014A1 (en) * 2009-04-17 2010-10-21 Bioscrip, Inc. Methods and compositions for treating type 2 diabetes and the metabolic syndrome
US20110245283A1 (en) * 2009-12-21 2011-10-06 Murata Glen H Methods for predicting the response to statins
US9005636B2 (en) 2009-12-30 2015-04-14 Bcworld Pharm Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising metformin and rosuvastatin
US20120178813A1 (en) 2011-01-12 2012-07-12 Thetis Pharmaceuticals Llc Lipid-lowering antidiabetic agent
CN105017092A (zh) * 2011-11-23 2015-11-04 黎波 二甲双胍与2，5-二羟基苯磺酸盐以及二甲双胍与2，5-二羟基苯磺酸盐的复方组合物
WO2013142314A1 (en) * 2012-03-19 2013-09-26 Althera Life Sciences, Llc Oral tablet formulation consisting of immediate release rosuv astatin and extended release metformin
US9382187B2 (en) 2012-07-10 2016-07-05 Thetis Pharmaceuticals Llc Tri-salt form of metformin
US8765811B2 (en) 2012-07-10 2014-07-01 Thetis Pharmaceuticals Llc Tri-salt form of metformin
KR20140013436A (ko) * 2012-07-24 2014-02-05 한미약품 주식회사 메트포르민 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합 제제
CN103054856A (zh) * 2012-12-30 2013-04-24 成都恒瑞制药有限公司 含有盐酸二甲双胍和阿托伐他汀钙的固体口服制剂
WO2015022613A1 (en) * 2013-08-11 2015-02-19 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
US20150073057A1 (en) * 2013-09-06 2015-03-12 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of diabetes
WO2015171516A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Thetis Pharmaceuticals Llc Compositions and methods relating to ionic salts of peptides
US9242008B2 (en) 2014-06-18 2016-01-26 Thetis Pharmaceuticals Llc Mineral amino-acid complexes of fatty acids
MX2016016830A (es) 2014-06-18 2017-07-07 Thetis Pharmaceuticals Llc Complejos de aminoacidos minerales de agentes activos.
WO2016060259A1 (ja) * 2014-10-17 2016-04-21 株式会社明治 ポリフェノール含有機能性経口組成物
DK3454907T3 (da) 2016-06-03 2020-10-19 Thetis Pharmaceuticals Llc Sammensætninger og fremgangsmåder relateret til salte af specialiserede pro-løsningsmediatorer af inflammation
CN114349665B (zh) * 2021-11-30 2023-06-09 潍坊博创国际生物医药研究院 二甲双胍焦谷氨酸晶体及其制备方法与应用

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5612114B2 (zh) * 1974-06-07 1981-03-18
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) * 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
WO1984002131A1 (en) 1982-11-22 1984-06-07 Sandoz Ag Analogs of mevalolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
US4940727A (en) * 1986-06-23 1990-07-10 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US5116870A (en) 1986-06-23 1992-05-26 Merck & Co., Inc. HMG-CoA reductase inhibitors
US5017716A (en) 1987-05-22 1991-05-21 E.R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorous-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method
US5091378A (en) * 1987-05-22 1992-02-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method
US4904646A (en) * 1987-05-22 1990-02-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-COA reductase inhibitors
CA1336714C (en) 1987-08-20 1995-08-15 Yoshihiro Fujikawa Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4997837A (en) * 1987-09-08 1991-03-05 Warner-Lambert Company 6-(((substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4906624A (en) 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4929620A (en) 1987-12-10 1990-05-29 Warner-Lambert Company 5-pyrimidinyl-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid compounds useful as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4900754A (en) 1987-12-21 1990-02-13 Rorer Pharmaceutical Corp. HMG-COA reductase inhibitors
US5001128A (en) 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US4994494A (en) 1987-12-21 1991-02-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US5001144A (en) 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US4939143A (en) 1987-12-21 1990-07-03 Rorer Pharmaceutical Corporation Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US4946864A (en) * 1988-02-01 1990-08-07 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US5021453A (en) * 1988-03-02 1991-06-04 Merck & Co., Inc. 3-keto HMG-CoA reductase inhibitors
DE68914495T2 (de) 1988-03-02 1994-10-27 Merck & Co Inc Antihypercholesterolemisches Mittel.
US4920109A (en) * 1988-04-18 1990-04-24 Merck & Co., Inc. Antifungal compositions and method of controlling mycotic infections
US5166171A (en) 1988-05-13 1992-11-24 Hoechst Aktiengesellschaft 6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and 6-thiphenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and the corresponding dihydroxycarboxylic acid derivatives, salts and esters, and in treating hypercholesterolemia
US4963538A (en) 1988-06-29 1990-10-16 Merck & Co., Inc. 5-oxygenated HMG-CoA reductase inhibitors
US4897402A (en) 1988-06-29 1990-01-30 Merck & Co., Inc. 5-oxa, 5-thia, 5-aza HmG-CoA reductase inhibitors
IT1226726B (it) * 1988-07-29 1991-02-05 Zambon Spa Composti attivi come inibitori della biosintesi del colesterolo.
US5196440A (en) * 1988-07-29 1993-03-23 Zambon Group S.P.A. Compounds active as inhibitors of the cholesterol biosynthesis
DE3832570A1 (de) * 1988-09-24 1990-03-29 Hoechst Ag 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte
US4906657A (en) 1988-12-21 1990-03-06 Warner-Lambert Company Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis
US4957940A (en) * 1988-12-21 1990-09-18 Warner-Lambert Company Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis
US4950675A (en) 1988-12-21 1990-08-21 Warner-Lambert Company Pyridine di-mevalono-lactones as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4923861A (en) 1989-02-07 1990-05-08 Warner-Lambert Company 6-(2-(2-(Substituted amino)-3-quinolinyl) ethenyl and ethyl) tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US5130306A (en) 1989-03-13 1992-07-14 Merck & Co., Inc. 5-Oxygenated HMG-COA reductase inhibitors
US5132312A (en) 1989-03-27 1992-07-21 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US4970231A (en) * 1989-06-09 1990-11-13 Merck & Co., Inc. 4-substituted HMG-CoA reductase inhibitors
US5102911A (en) * 1989-06-09 1992-04-07 Merck & Co, Inc. 4-Substituted HMG-CoA reductase inhibitors
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US4992429A (en) 1989-08-24 1991-02-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Novel HMG-COA reductase inhibitors
US5098931A (en) 1989-08-31 1992-03-24 Merck & Co., Inc. 7-substituted HMG-CoA reductase inhibitors
US4946860A (en) * 1989-11-03 1990-08-07 Rorer Pharmaceutical Corporation Benzothiopyranyl derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
IT1237793B (it) * 1989-12-21 1993-06-17 Zambon Spa Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi
US5025000A (en) * 1990-03-02 1991-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitor compounds
US5622985A (en) * 1990-06-11 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor
US5112857A (en) 1990-09-04 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Hmg-coa reductase inhibitor metabolites
US5182298A (en) * 1991-03-18 1993-01-26 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering agents
US5256689A (en) * 1991-05-10 1993-10-26 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5135935A (en) 1991-05-17 1992-08-04 Merck & Co., Inc. Squalene synthetase inhibitors
US5250435A (en) 1991-06-04 1993-10-05 Merck & Co., Inc. Mutant strains of Aspergillus terreus for producing 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexa-hydro-2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-hydroxy-1(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid),I)
US5202327A (en) 1991-07-10 1993-04-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors
DE4129353A1 (de) * 1991-09-04 1993-06-17 Wandel & Goltermann Eichleitung zum realisieren einstellbarer gruppenlaufzeiten
HU9203780D0 (en) 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
US5260332A (en) * 1992-02-07 1993-11-09 Merci & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5262435A (en) * 1992-02-10 1993-11-16 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5286895A (en) * 1992-02-19 1994-02-15 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5302604A (en) * 1992-03-09 1994-04-12 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds produced by directed biosynthesis
US5369125A (en) 1992-07-17 1994-11-29 Merck & Co., Inc. Cholesterol-lowering agents
US5283256A (en) 1992-07-22 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Cholesterol-lowering agents
US5317031A (en) 1992-10-19 1994-05-31 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
DE4432757A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Metformin und Verfahren zu deren Herstellung
TW438587B (en) * 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
JP4083818B2 (ja) 1997-06-06 2008-04-30 ディポメド，インコーポレイティド 高度可溶性薬物の制御された放出のための胃滞留性の経口薬物投与形
PT1003476E (pt) 1997-08-11 2005-05-31 Alza Corp Forma de dosagem de agente activo de libertacao prolongada adaptada para retencao gastrica
JP4278863B2 (ja) 1997-12-08 2009-06-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー メトホルミンの新規塩および方法
AU736951C (en) 1998-03-19 2003-02-20 Bristol-Myers Squibb Company Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method
US6099859A (en) 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US6100300A (en) 1998-04-28 2000-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Metformin formulations and method for treating intermittent claudication employing same
DE69831940T2 (de) 1998-07-30 2006-04-20 Merck Santé Tablette mit verlängerter Wirkstoffabgabe im Magen
GB0001662D0 (en) * 1999-02-06 2000-03-15 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
DE19932587A1 (de) * 1999-07-13 2001-01-18 Zahnradfabrik Friedrichshafen Radantrieb
US6491950B1 (en) 2000-08-07 2002-12-10 Kos Pharmaceuticals, Inc. Controlled release pharmaceutical composition
KR20030061392A (ko) 2000-11-03 2003-07-18 안드렉스 코포레이션 방출 조절성 메트포민 조성물
FR2816840B1 (fr) 2000-11-17 2004-04-09 Flamel Tech Sa Medicament a base de microcapsules d'anti-hyperclycemiant a liberation prolongee et son procede de preparation
IN192750B (zh) 2000-12-15 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd
WO2002067905A1 (en) 2001-02-27 2002-09-06 Kos Pharmaceuticals, Inc. A sustained release pharmaceutical formulation
CA2444569C (en) 2001-04-18 2011-01-04 Nostrum Pharmaceuticals Inc. A novel coating for a sustained release pharmaceutical composition
JP4848558B2 (ja) 2001-05-08 2011-12-28 トーアエイヨー株式会社 塩酸メトホルミン含有速放性錠剤
US6960357B2 (en) 2001-05-25 2005-11-01 Mistral Pharma Inc. Chemical delivery device
ITMI20011337A1 (it) 2001-06-26 2002-12-26 Farmatron Ltd Composizioni farmaceutiche orali a rilascio modificato del principio attivo
WO2003004009A1 (en) 2001-07-02 2003-01-16 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition
US20030171407A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Composition for reducing blood glucose and cholesterol

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ruth Kava.et al..糖尿病动物模型研究进展（二）.北京实验动物科学9 2.1992,9(2),41-43.
Ruth Kava.et al..糖尿病动物模型研究进展(二).北京实验动物科学9 2.1992,9(2),41-43. *
张松筠等.2型糖尿病模型db/db小鼠海马超微结构观察.中华内分泌代谢杂志17 2.2001,17(2),115-117.
张松筠等.2型糖尿病模型db/db小鼠海马超微结构观察.中华内分泌代谢杂志17 2.2001,17(2),115-117. *
曹明芬等.HbA1c及果糖胺测定的临床应用初探.铁道医学20 5.1992,20(5),288-289.
曹明芬等.HbA1c及果糖胺测定的临床应用初探.铁道医学20 5.1992,20(5),288-289. *
李红，张曼云.非肥胖的2型糖尿病血脂异常与胰岛素抵抗的关系.中国基层医药8 4.2001,8(4),315-316.
李红,张曼云.非肥胖的2型糖尿病血脂异常与胰岛素抵抗的关系.中国基层医药8 4.2001,8(4),315-316. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007503381A (ja) 2007-02-22
JP4875491B2 (ja) 2012-02-15
NO20060864L (no) 2006-04-07
PL1660066T3 (pl) 2010-06-30
WO2005018626A1 (en) 2005-03-03
AU2004266070B2 (en) 2010-03-18
EP1660066A1 (en) 2006-05-31
EP1510208A1 (en) 2005-03-02
CA2536187C (en) 2012-01-10
ES2334672T3 (es) 2010-03-15
US20060240095A1 (en) 2006-10-26
CA2536187A1 (en) 2005-03-03
ATE446747T1 (de) 2009-11-15
DE602004023858D1 (de) 2009-12-10
AU2004266070A1 (en) 2005-03-03
CN1838949A (zh) 2006-09-27
EP1660066B1 (en) 2009-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1838949B (zh) 包含二甲双胍和他汀的组合的药物组合物
US8258125B2 (en) HDL-boosting combination therapy complexes
JP2007528886A (ja) 肥満の治療又は予防用のメトホルミン及びオルリスタットの使用
KR20070098849A (ko) 지질 치료를 위한 오메가-3 지방산 및 이상지질혈증 제제
CN102512679A (zh) 包括s-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯和hmg coa还原酶抑制剂的组合
US11576915B2 (en) Method for treating pulmonary arterial hypertension and associated pulmonary arterial hypertension and daily dosing
AU2019382168A1 (en) A method for treating pulmonary arterial hypertension and associated pulmonary arterial hypertension
CN101795684A (zh) 他汀类化合物与抗肥胖药的组合
CN101193656B (zh) 甘油三酸酯降低剂
CA2534910C (en) Stable controlled release pharmaceutical compositions containing fenofibrate and pravastatin
TWI302457B (en) A pharmaceutical composition for improving blood lipid or reducing blood homocysteine
KR20230136627A (ko) 포유 동물에서 체중 감소를 유도하기 위한 외인성 케톤 에스테르의 용도
AU782188B2 (en) Antilipemic combinations comprising HMG-COA reductase inhibitors and carnitines
RU2005113980A (ru) Усиление метаболизма алкоголя
CN1473042A (zh) 药物组合物
CA2494916A1 (en) Medicinal composition for lowering blood lipid level
JPWO2006090756A1 (ja) 脂質代謝異常、肥満および糖尿病の新規な予防または治療剤およびそのための使用
BG107373A (bg) Нов състав, съдържащ бета-блокер и евентуално средство, понижаващо холестерола
AU2003254428B2 (en) Stable controlled release pharmaceutical compositions containing Fenofibrate and Pravastatin
CN101869566A (zh) 含有小剂量双胍类降糖药物和他汀类降脂药物的组合物及其用途
CN1816329A (zh) 包括s－[2－([[1－(2－乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2－甲基丙硫代酸酯和hmg coa还原酶抑制剂的组合
CN1905865A (zh) 治疗肥胖的组合物药物疗法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120404

Termination date: 20130820