KR20070098849A - 지질 치료를 위한 오메가-3 지방산 및 이상지질혈증 제제 - Google Patents

지질 치료를 위한 오메가-3 지방산 및 이상지질혈증 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이상지질혈증 제제 및 오메가-3 지방산의 유효량을 대상에게 투여하는 것에 의한 혈액 지질 치료용 조성물 및 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 복합 이상지질혈증, 관상동맥심질환(CHD), 혈관 질환, 죽상동맥경화(artherosclerotic) 질환 및 관련된 병을 가진 환자의 치료, 및 심장혈관 및 혈관 질병(vascular events)의 예방 또는 감소를 위한 이상지질혈증 제제 및 오메가-3 지방산의 조합의 단일 투여 또는 단위 투여량을 사용한다.

Description

지질 치료를 위한 오메가-3 지방산 및 이상지질혈증 제제{OMEGA-3 FATTY ACIDS AND DYSLIPIDEMIC AGENT FOR LIPID THERAPY}
본 발명은 2004년 12월 6일자로 출원된 출원번호 제60/633,125호, 2005년 3월 8일자로 출원된 출원번호 제60/659,099호 및 2005년 7월 18일자로 출원된 출원번호 제60/699,866호의 가출원의 우선권을 주장한다. 상기 가출원의 기재는 참고로서 본 명세서에 도입된다.
본 발명은 고중성지방혈증, 관상동맥심질환(CHD), 혈관 질환, 죽상동맥경화(artherosclerotic) 질환 및 관련된 병을 가진 환자의 치료, 및 심장혈관 및 혈관 질병(vascular events)의 예방 또는 감소를 위한 이상지질혈증 제제(dyslipidemic agent) 및 오메가-3 지방산의 조합의 단일 투여 또는 단위 투여량(unit dosage)을 사용한 방법에 관한 것이다.
인간에서, 콜레스테롤 및 트리글리세라이드는 혈류에서 지단백질 복합체의 일부이며, 초원심분리를 통해 고밀도 지단백질(HDL), 중간-밀도 지단백질(IDL), 저밀도 지단백질(LDL) 및 초저밀도 지단백질(VLDL) 분획으로 분리할 수 있다. 콜레스 테롤 및 트리글리세라이드는 간에서 합성되고, VLDL로 통합되어, 혈장으로 방출된다. 높은 수준의 총 콜레스테롤(total-C), LDL-C, 및 아포지단백질 B(LDL-C 및 VLDL-C에 대한 막 복합체)는 인간의 죽상동맥경화증을 촉진하고, HDL-C와 그 수송 복합체, 아포지단백질 A의 감소된 수준은 죽상동맥경화증의 진전(development)과 연관되어 있다. 또한, 인간에서 심장혈관 이환률(morbidity) 및 사망률은 total-C 및 LDL-C의 수준과 비례하고 HDL-C의 수준과 반비례하여 상이할 수 있다. 또한, 연구가들은 비-HDL 콜레스테롤이 고중성지방혈증, 혈관 질환, 죽상동맥경화 질환 및 관련된 병의 중요한 지표임을 발견했다. 사실, 최근 비-HDL 콜레스테롤의 감소는 NCEP ATP Ⅲ에서 치료 목표로서 설정되었다.
이상지질혈증 제제(dyslipidemic agent) 및 오메가-3 지방산과 같은, 제제들은 후심근경색증(MI) 및 고콜레스테롤혈증과 고중성지방혈증의 성인 내인성 고지혈증을 치료하기 위해서 사용되어 왔는데, 이들은 일반적으로 "심장혈관 질병(cardiovascular events)"으로 분류된다.
이상지질혈증 제제는 HMG CoA 억제제(statins), 콜레스테롤 흡수 억제제, 니아신(niacin) 및 니코틴아미드와 같은 유도체, 피브레이트, 담즙산 제거제(bile acid sequestrant), MTP 억제제, LXR 작용제 및/또는 길항제 및 PPAR 작용제 및/또는 길항제를 통상적으로 포함한다.
스타틴(statin)은, 3-하이드록시-3-메틸 글루타릴 코엔자임 A(HMG- CoA) 리덕타아제 억제제이고, 예를 들어, 고지혈증 및 관절경화증을 치료하기 위해 사용되어 왔다. 전형적으로, 스타틴 단일요법(monotherapy)은 특히 환자가 허용가능한 LDL-C 수준에 있지 않을 때에, 콜레스테롤 수준을 치료하기 위해 사용되어 왔다. 스타틴은 효소 HMG-CoA 리덕타아제를 억제하는데, 상기 효소는 체내에서 콜레스테롤 생성의 속도를 조절한다. 스타틴은 이미 혈중에 존재하는 LDL-콜레스테롤을 제거하는 간의 능력을 증가시키고 콜레스테롤의 생성을 느리게 하는 것에 의해 콜레스테롤을 저하시킨다. 따라서, 스타틴의 주 효능은 LDL-콜레스테롤 수준을 저하시키는 것이다. 스타틴은 CHD 위험을 약 1/3로 감소시키는 것으로 나타났다. 그러나 스타틴은 단지 TG-HDL 축(axis)에서만 적당한 효과를 가지는 것으로 나타난다.
에제티미베(ezetimibe) 및 MD-0727과 같은, 콜레스테롤 흡수 억제제는 콜레스테롤의 장 흡수를 선택적으로 억제하는 지질 저하 화합물(lipid-lowering compound)의 클래스이다. 에제티미베는 소장의 브러시 보더(brush border)에 작용하고, 장세포 내로의 소장 흡입으로부터 담즙 및 음식물의 콜레스테롤을 저하시킨다.
토르세트라피브(torcetrapib)와 같은, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP) 억제제는, 다른 것들 중에서, HDL 형태로부터 LDL 형태로 콜레스테롤을 이동시키는 CETP 분자를 억제한다. 따라서, 이러한 분자를 억제하는 것은 HDL 콜레스테롤 수준을 증가시키기 위한 전도유망한 접근법이다.
니아신(니코틴산 또는 3-피리딘카르복실산)은 고지혈증 및 죽상동맥경화증을 치료하기 위하여 종래부터 사용되어 오고 있다. 니아신은 총 콜레스테롤, LDL-C 및 트리글리세라이드를 감소시키고 또한 HDL-C를 증가시키는 것으로 알려져 있다. 니아신 요법은 또한 VLDL-C 및 LDL-C 분획의 주요 단백질 성분인, 아포지단백질 B (Apo B)의 혈청 수준을 저하시키는 것으로 알려져 있다. 그러나, 니아신 요법으로부터의 개별의 지질 및 지단백질 반응의 크기는 기초를 이루는(underlying) 지질 이상(abnormality)의 유형 및 심각성(severity)에 의해 영향을 받을 수 있다.
페노피브레이트, 베자피브레이트, 클로피브레이트 및 젬피브로질과 같은 피브레이트는 PPAR-알파 작용제이고, 트리글리세라이드에 풍부한 지단백질을 저하시키고, HDL을 증가키시며 또한 아테롬성-밀도 LDL(atherogenic-dense LDL)을 감소시키기 위해서 환자에서 사용된다. 피브레이트는 전형적으로 그러한 환자들에게 경구로 투여된다.
페노피브레이트 또는 2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸-프로파노산(propanoic acid), 1-메틸에틸 에스테르는 피브레이트 패밀리에 속하며, 혈중 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 수준을 저하시키는 효능에 기인하여 오랫동안 약용의 활성 성분으로 알려져 왔다. 페노피브레이트는 물에 매우 불용성인 활성 성분이고, 소화관에서 페노피브레이트의 흡수는 제한된다. 하루당 40 내지 300 mg의 페노피브레이트의 치료는 콜레스테롤혈증(cholesterolemia)의 20 내지 25% 감소 및 트리글리세라이드혈증(triglyceridemia)의 40 내지 50% 감소를 가능하게 한다.
콜레스티라민(cholestyramine), 콜레스티폴(colestipol) 및 콜레세베람(colesevelam)과 같은 담즙산 제거제는 담즙산에 결합하고, 소화계로부터 그들의 재흡수를 막으며, 콜레스테롤 수준을 감소시키는 약물 클래스이다. 담즙산 제거제의 유용한 효과는 LDL-콜레스테롤을 약 10 내지 20 퍼센트 낮추는 것이다. 제거제의 적은 투여로 LDL-콜레스테롤의 유용한 감소를 얻을 수 있다.
임플리타피드(implitapide)와 같은 MTP 억제제는 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 분비를 억제하는 것으로 알려져 있다.
간 X 수용체들(LXRs)은 특정의 옥시스테롤 리간드에 대응하여 지질 대사와 관련된 유전자의 발현을 조절하는 "콜레스테롤 센서" 이다(Repa 등, Annu . Rev . Cell Dev . Biol . 16: 459-481(2000)). LXR 작용제 및 길항제는 이상지질혈증(dyslipidemia) 및 죽상동맥경화증에 대한 잠재적인 치료제이다.
티아졸리딘디온류(thiazolidinediones) 피오그리타존(pioglitazone) 및 로시그리타존(losiglitazone)과 같은 PPAR-감마 작용제는 심장혈관 위험 및 죽상동맥경화증의 대리지표(surrogate marker)를 개선하는 것으로 알려져 왔다. 예를 들어, 티아졸리딘디온류는 C-반응성 단백질 및 경동맥 내막-중막 두께를 감소시킨다. 테사글리타자르(tesaglitazar), 나비글리티자르(naviglitizar) 및 무라글리타자르(muraglitazar)와 같은 비-티아졸리딘디온류는 듀얼 알파-감마 PPAR 작용제이다. 이러한 화합물들은 글루코스, 인슐린, 트리글리세라이드 및 유리 지방산을 낮추기 위해 사용된다.
메타글리다센(metaglidasen)과 같은 일부 PPAR-감마 작용제/길항제는 제2형 당뇨병의 치료를 위해 사용된다.
또한 어유(fish oil)로 일반적으로 언급되는, 마린 오일(marine oil)은 두 개의 오메가-3 지방산인, 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)의 우수한 공급원이며, 이들은 지질 대사를 조절하는 것으로 알려져 왔다. 오메가-3 지방산은 심장혈관 질환, 특히 경미한 고혈압, 고중성지방혈증에 대한 위험 인자 및 응고 인 자Ⅶ 인지질 복합체 활성에 유익한 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 오메가-3 지방산은 혈청 트리글리세라이드를 낮추고, 혈청 HDL-콜레스테롤을 증가시키고, 수축기와 확장기 혈압 및 맥박수를 낮추고, 또한 혈액 응고 인자 Ⅶ-인지질 복합체의 활성을 낮춘다. 또한, 오메가-3 지방산은 어떠한 심각한 부작용도 일으키지 않고, 뛰어난 내성이 있는 것으로 보인다.
오메가-3 지방산 중 그러한 형태의 하나는 DHA 및 EPA를 함유하는 어유로부터의 오메가-3, 장쇄, 폴리불포화 지방산의 농축물이며, 상표명 Omacor®로 판매된다. 오메가-3 지방산의 그러한 형태는 예를 들어, 미국 특허 제5,502,077호, 제5,656,667호 및 제5,698,594호에 기재되어 있고, 각각은 참조로서 본 명세서에 도입된다.
복합 이상지질혈증 또는 고콜레스테롤혈증을 가진 환자들은 종종 LDL 콜레스테롤의 혈중 수준이 190 mg/dl을 넘고, 트리글리세라이드 수준은 200 mg/dl 이상이다. 단일-약물 요법 및 식이요법의 사용은, 트리글리세라이드의 수반하는 증가와 함께 또는 없이, 복합 이상지질혈증 또는 고콜레스테롤혈증을 가진 환자에게서 목표로 한 수치에 도달하기에 충분한 정도로 항상 LDL 콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 감소시키는 것은 아니다. 이러한 환자들에서, 이상지질혈증 제제 및 오메가-3 지방산의 상보적인 조합 요법이 바람직할 것이다.
연구들은 어유 및 스타틴 요법의 효과를 시험하였다. 한 연구는 어유 및 로바스타틴(lovastatin)이 혈장 LDL 콜레스테롤 및 VLDL 콜레스테롤을 증가시키는 것 을 밝혀냈다. Saify 등, Pakistan J. of Pharm . Sci .(2003) 16(2): 1-8. Nakamura 등은 고지혈증을 가진 환자에서 정제된 EPA 및 스탄틴의 효과를 조사하였다. 2.07 mmol/l(약 182 mg/dl)의 기준선(baseline) 트리글리세라이드 수준을 가지고 있고, 이미 5-20mg/일 프라바스타틴(pravastatin) 또는 5 mg/일 심바스타틴(simvastatin)으로 치료했던 환자들을 추가로 3달간 900 또는 1800 mg/일로, 정제된 (>90%) EPA 에틸 에스테르로 치료하였다. 기준선 단일요법과 비교하여, 조합 치료는 트리글리세라이드 수준을 유의하게 감소시키고, HDL-C 수준을 유의하게 증가시킨 것으로 보고되었다. LDL-C 수준은 보고되지 않았다. Nakamura 등, Int . J. Clin . Lab Res . 29:22-25 (1999).
Davidson 등은 결합된 고지혈증을 가진 환자들에서 마린 오일 및 심바스타틴의 효과를 조사하였다. 274.7 mg/dl 내지 336.8 mg/dl의 기준선 트리글리세라이드 수준을 갖고 있는 환자들을 12주간 10mg/일 심바스타틴 및 위약, 7.2g/일 마린 오일 (SuperEPA® 1200) 및 위약, 또는 심바스타틴 및 SuperEPA®의 조합으로 치료하였다. 연구에서 사용된 7.2g의 마린 오일에 있는 오메가-3 지방산의 함량은 3.6g이었으며, EPA/DHA 비율은 1.5였다. 마린 오일 단독과 비교하여, 조합 치료는 HDL-C 수준을 유의하게 증가시키는 것으로 나타났다. 또한, 트리글리세라이드 및 비-HDL-C 수준은 조합 치료로 유의하게 감소하였다. 그러나, 비-HDL-C 수준은 심바스타틴 단독보다 조합 치료로 덜 감소된 것으로 보고되었다. Davidson 등, Am J Cardiol (1997) 80: 797-798.
Hong 등은 관상동맥심질환 및 복합 이상지질혈증을 가진 환자에서 어유 및 심바스타틴의 효과를 조사하였다. 292.8 mg/dl 또는 269.5 mg/dl의 기준선 트리글리세라이드 수준을 갖고 있는 환자들을 처음에는 6-12주간 10-20 mg/일 심바스타틴으로 치료하였다. 그 후 환자들을 심바스타틴 및 위약 또는 심바스타틴 및 3 g/일 어유(Meilekang™)로 치료하였다. 기준선 및 위약과 비교하여, 조합된 치료는 트리글리세라이드 수준을 유의하게 감소시켰다. 또한, 기준선과 비교하여, 조합된 치료는 HDL-C 수준을 매우 증가시켰고, LDL-C 수준을 매우 감소시켰다. 그러나, HDL-C 수준 및 LDL-C 수준의 변화는 통계적으로 유의하지 않았다. Hong 등, Chin . Med . Sci. J. 19:145-49 (2004).
Contacos 등은 복합 고지혈증을 가진 환자에게서 어유 및 프라바스타틴의 효과를 조사하였다. 4.6 내지 5.5 mmol/l(404 내지 483 mg/dl)의 기준선 트리글리세라이드 수준을 갖고 있는 환자들을 처음에는 6주간 40 mg/일 프라바스타틴, 6 g/일 어유(Himega™, 3 g의 오메가-3 지방산을 함유하며, EPA/DHA 비는 2:1임), 또는 위약으로 치료하였다. 그 후, 추가 12주 동안 모든 환자들을 프라바스타틴 및 어유로 치료하였다. 프라바스타틴으로의 최초의 치료는 LDL-C 수준을 유의하게 감소시켰다. 프라바스타틴 및 어유의 조합된 치료 역시 트리글리세라이드 및 LDL-C 수준을 유의하게 감소시켰다. 그러나, 프라바스타틴 단일요법에 대한 어유의 첨가는 단지 LDL-C 수준에서 큰 증가를 가져왔는데, 이는 통계적으로 유의하지 않았다. 어유 단독으로의 치료는 트리글리세라이드 수준을 유의하게 감소시켰지만, LDL-C 수준은 증가시켰다. 어유 단독과 비교하여(그러나 기준선과 비교한 것은 아님), 이 그룹에 대한 조합된 치료는 LDL-C 수준을 유의하게 감소시켰다. Contacos 등, Arterioscl . Thromb. 13:1755-62 (1993).
Singer는 결합된 고지혈증을 가진 환자에게서 어유 및 플루바스타틴(fluvastatin)의 효과를 조사하였다. 258 mg/dl의 기준선 트리글리세라이드 수준을 갖고 있는 환자들을 처음에는 2달간 40 mg/일 플루바스타틴으로 치료하고, 그 후 2달간 3 g/일 어유(18% EPA 및 12% DHA)로 추가로 치료하였다. 그 후, 최종 2 달간 플루바스타틴 요법 단독으로 유지하였다. 플루바스타틴 단일요법은 트리글리세라이드 및 LDL-C 수준을 유의하게 감소시키고, 또한 HDL-C 수준을 유의하게 증가시킨 것으로 나타났다. 플루바스타틴 단독과 비교하여, 조합 치료는 트리글리세라이드 및 LDL-C 수준을 유의하게 감소시켰으며, 트리글리세라이드 및 LDL-C 수준의 추가적인 많은 감소를 가져왔다. 비록 조합된 치료로 인한 HDL-C 수준의 증가가 통계적으로 유의적이지는 않았지만, 단일요법과 비교하여 조합 치료는 HDL-C 수준을 크게 증가시켰다. Singer, Prost . Leukotr . Ess . Fatty Acids 72:379-80 (2005).
Liu 등은 고지혈증을 가진 환자에게서 어유 및 심바스타틴의 효과를 조사하였다. 1.54 내지 1.75 mmol/l (약 136 내지 154 mg/dl)의 기준선 트리글리세라이드 수준을 갖고 있는 환자들을 12주간 10 mg/일 심바스타틴, 9.2 g/일 어유(Eskimo-3), 또는 심바스타틴 및 Eskimo-3의 조합으로 치료하였다. 상기 어유는 18% EPA, 12% DHA, 및 총 38%의 오메가-3 지방산을 함유하였다. 기준선과 비교하여 조합된 치료는 트리글리세라이드 및 LDL-C 수준을 유의하게 감소시켰고, HDL-C 수준을 유의하게 증가시켰으며, 심바스타틴 단독과 비교하여 트리글리세라이드 수준을 유의 하게 저하시켰다. Liu 등, Nutrition Research 23 (2003) 1027- 1034.
추가의 연구는 신장 이식 후 이상지질혈증에서 석식 후 저-용량 프라바스타틴 및 어유의 조합된 치료가 신장 이식 후 지질 프로파일을 변경시키는데 보다 효과적인 것으로 결론을 내렸다. Grekas 등, Nephron (2001) 88: 329-333. 한 항목은 하루에 3-7 mg 어유 및 스타틴의 조합을 포함하는, 이상지질혈증에 대한 조합 약물 요법을 개괄하고 있다. 상기 연구는 스타틴 단독으로 치료한 환자와 비교하여 조합 요법이 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, 및 아포지단백질 E 수준의 감소를 더욱 증대시킬 수 있음을 나타낸다. Alaswad 등, Curr . Atheroscler . Rep. (1999) 1 : 44-49. 또다른 연구에서, 음식물의 어유 및 로바스타틴의 조합이 초저밀도 지단백질 (VLDL) 및 저밀도 지단백질 (LDL) 모두를 감소시키는 것을 발견했다. Huff 등, Arterosclerosis and Thrombosis, 12(8): 901-910 (August 1992).
추가의 연구는 오메가-3 지방산의 투여와 조합한 스타틴의 효과를 시험하였고, 오메가-3 지방산이 풍부한 식이요법이 심바스타틴의 콜레스테롤-저하 효과를 증가시키고, 심바스타틴의 공복(fasting) 인슐린-상승 효과를 중화하며, 베타카로틴 및 ubiquinol-10의 혈청 수준을 감소시키지 않는 것으로 결론을 내렸다. Jula 등, JAMA 287 (5) 598-605 (February 6, 2002). 추가의 연구는 EPA와 DHA 및 스타틴(예를 들어, 심바스타틴)를 이용한, 티오바르비투르산(thiobarbituric acid)-말론디알데히드 복합체(TBA-MDA)의 증가가 이러한 결과에 영향을 미치지 않음을 나타냈다. Grundt 등, Eur . J of Clin . Nutr . (2003) 57: 793-800.
미국 특허 제 6,720,001호는 약물, 수성 상, 오일 상 및 유화제를 갖는 다기 능 약물의 전달을 위한 안정화된 약학적 수중유 에멀전을 개시하고 있다. 가능한 다기능 약물의 리스트 중에 스타틴이 청구되고, 오일 상에 대한 7개의 선택적인 성분 중 하나로서 어유가 청구된다. 또한, 미국 특허 출원공개 제2002/0077317호는 스타틴 및 폴리불포화 지방산(PUFAs) (EPA 및 DHA)의 조성물을 청구하고 있는 반면, 미국 특허 출원공개 제2003/0170643호는 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴 및 세리바스타틴과 같은 스타틴과 어유의 조합을 사용하여 ER-후 분비-전 단백질분해(PERPP)를 자극함으로써 아포B 및/또는 아포B-함유 지단백질 및/또는 아테롬성(atherogenic) 지단백질 성분의 혈장 농도를 낮추는 치료제를 투여하여 환자를 치료하는 방법을 청구하고 있다.
연구는 또한 스타틴 및 농축된 오메가-3 지방산, 특히 Omacor® 오메가-3 산의 효과를 조사하였다. 예를 들어, Hansen 등은 고콜레스테롤혈증을 가진 환자에게서 어유 농축물((6g/일 Omacor® 오메가-3 산)과 조합된 로바스타틴(40 mg/일)의 효과를 조사하였다. 1.66 mmol/l (약 146 mg/dl)의 기준선 트리글리세라이드 수준을 갖는 환자들을 6주간 6g/일 Omacor®로 치료하고, 이어서 추가의 6주간 40mg/일 로바스타틴으로 치료하고, 최종 6주간 Omacor® 및 로바스타틴 양자의 조합으로 치료하였다. 로바스타틴 단일요법은 HDL-C 수준에서 유의한 증가, 및 트리글리세라이드 와 LDL-C 수준에서 유의한 감소를 가져왔다. 조합 치료 후, 트리글리세라이드 및 LDL-C 수준은 더욱 유의하게 감소하였다. Hansen 등, Arteriosclerosis and Thrombosis 14(2): 223-229 (February 1994).
Nordoy 등은 고지질혈증(hyperlipemia)을 가진 환자에서 아토르바스타틴 및 오메가-3 지방산의 효과를 조사하였다. 3.84 mmol/l (약 337 mg/dl) 또는 4.22 mmol/l (약 371 mg/dl)의 기준선 트리글리세라이드 수준을 갖는 환자들을 5주간 10 mg/일 아토르바스타틴으로 치료하였다. 그 후, 추가 5주 동안, 아토르바스타틴 치료를 2g/일 Omacor® 또는 위약으로 보충했다. 기준선과 비교하여, 아토르바스타틴 단일요법은 HDL-C 수준을 유의하게 증가시켰고, 트리글리세라이드 및 LDL-C 수준을 유의하게 감소시켰다. 아토르바스타틴 단독과 비교하여, 조합 치료는 HDL-C 수준을 더욱 증가시켰다. 또한 아토르바스타틴 단일요법과 비교하여, 조합 치료로 트리글리세라이드 및 LDL-C 수준이 수적으로 약간 감소하였다; 그러나, 상기 감소는 유의적이지 않았으며, 트리글리세라이드 및 LDL-C 수준의 수적인 감소는 "아토르바스타틴 + 위약" 그룹에 의해 경험된 감소보다 적었다. 지방산이 HDL-C를 더욱 증가시키고 수축기 혈압을 저하시켰기 때문에, 상기 연구는 스타틴(예를 들어, 아토르바스타틴) 치료에 오메가-3 지방산을 첨가하는 것이 결합된 고지질혈증을 치료하는 것에 대한 효율적인 대안인 것으로 결론을 내렸다. Nordoy 등, Nutr . Metab . Cardiovasc . Dis . (2001) 11:7-16.
Salvi 등은 가족력의 고콜레스테롤혈증을 가진 환자에게서 Omacor® 및 심바스타틴의 효과를 조사하였다. 1.355 mmol/l (약 119 mg/dl)의 기준선 트리글리세라이드 수준을 갖고 있고, 이미 20-40 mg/일 심바스타틴으로 치료했던 환자들을 4주 간 6 g/일 Omacor®로 추가로 치료했다. 기준선 단일요법과 비교하여, 조합 치료는 2주 후 트리글리세라이드 및 LDL-C 수준을 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다. Salvi 등, Curr . Ther . Res . 53:717-21 (1993). 그에 더하여 또다른 연구는 이미 심바스타틴을 복용하고 있었던 만성 CHD 및 타입 Ⅱb 고지혈증을 가진 대상을 치료하기 위한 오메가-3 지방산 (2 g Omacor® 오메가-3 산 하루 2번)의 효과를 조사하였다. 상기 연구는 Omacor® 오메가-3 산이 심바스타틴을 복용하는 환자들에게서 혈청 트리글리세라이드 수준을 낮추는데 효과적인 것으로 결론을 내렸다. Bhatnagar 등, Eur. Heart J Supplements (2001) 4 (Suppl. D): D53-D58.
Chan 등은 금식 상태에서 연구된 이상지질혈증을 가진 비만의, 인슐린-내성인 남성들에서 아토르바스타틴(40 mg/일) 및 어유(4 Omacor® 오메가-3 산 캡슐, 밤에 경구로 4g/일)의 조합된 치료를 연구하였다. 1.7 내지 2.0 mmol/l (약 150 내지 170 mg/dl)의 기준선 트리글리세라이드 수준을 갖고 있는 환자들을 40 mg/일 아토르바스타틴 및 위약; 4 g/일 Omacor® 및 위약; 아토르바스타틴 및 Omacor®의 조합; 또는 위약들의 조합으로 6주간 치료하였다. 위약 그룹과 비교하여, 조합 치료는 트리글리세라이드, 비-HDL-C 및 LDL-C 수준를 유의하게 감소시켰고, HDL-C를 유의하게 증가시켰다. Chan 등, Diabetes, 51 : 2377-2386 (Aug. 2002). 다른 논문은 이상지질혈증 및 인슐린 내성을 가진 비만의 남성에서 아토르바스타틴 (40 mg/일) 및 어유(밤에 4 g/일 Omacor® 오메가-3 산)의 효과를 조사하였다. 치료 그룹은 밤에 위약, 아토르바스타틴, Omacor® 오메가-3 산, 또는 이들의 조합을 받았다. 상기 논문은 스타틴 및 어유의 조합 치료가 비만 남성에서 이상지질혈증을 고치기 위한 최적의 접근이 될 수 있는 것으로 결론을 내렸다. Chan 등, Eur . J of Clin . Invest . (2002) 32: 429- 436. 또다른 논문은 이상지질혈증을 가진 비만 환자에서 혈장 고-감도 C-반응성 단백질 농도에 대한 아토르바스타틴(40 mg/일) 및 어유(밤에 4 g/일 Omacor® 오메가-3 산)의 효과를 조사하였다. 상기 눈문은 비록 어유 보충이 혈장 hs-CRP에 영향을 미치는 것은 아니지만, 스타틴에 대한 어유의 첨가가 혈장 트리글리세라이드의 감소 및 HDL-C의 증가를 강화시키는 것에 의해 지질-조절 효과를 더욱 최적화할 수 있는 것으로 결론을 내렸다. Chan 등, Clinical Chemistry (2002) 48(6): 877-883.
Nordoy 등은 결합된 고지질혈증을 가진 환자들에서 오메가-3 지방산(4g/일 Omacor® 오메가-3 산을 통해 3.6 g/일) 및 심바스타틴(20 mg/일)의 효과를 조사하였다. 상기 연구는 지방산으로 보충하는 것이 지혈 위험 인자를 감소시키고 식후 고지질혈증을 유의하게 감소시키는 것으로 결론을 내렸다. Nordoy 등, Arterioscler. Thromb . Vase . Biol . (2000) 20:259-265.
Nordoy 등은 또한 고지혈증을 가진 환자를 심바스타틴 및 오메가-3 지방산으로 치료하는 것에 대한 효능 및 안정성을 조사하였다. Nordoy 등, J. of Internal Medicine, 243:163-170 (1998). 2.76 mmol/l (약 243 mg/dl) 또는 3.03 mmol/l (약 266 mg/dl)의 기준선 트리글리세라이드 수준을 가진 환자들을 20 mg/일 심바스타틴 또는 위약으로 5주간 치료하고, 이어서 모든 환자들을 20 mg/일 심바스타틴으로 추가로 5주간 치료하였다. 그 후, 추가 5주간, 환자들을 4 g/일 Omacor® 또는 위약으로 추가로 치료하였다. 심바스타틴과 함께 오메가-3 지방산의 투여는 혈청 의 총 콜레스테롤의 적당한 감소 및 트리글리세롤 수준의 감소를 가져왔다. 기준선 단일요법과 비교하여, Omacor®의 첨가로, HDL- C 수준은 약간 감소하였으며, 또한 LDL-C 수준은 약간 증가하였다.
Durrington 등은 만성 관상동맥심질환 및 지속적인 고중성지방혈증을 가진 환자에게서 Omacor® 오메가-3 산 및 심바스타틴의 조합의 효율성, 안전성, 및 내구성(tolerability)을 연구하였다. 2.3 mmol/l을 넘는 평균 기준선 트리글리세라이드 수준(평균 환자 혈청 트리글리세라이드 수준은 4.6 mmol/l이었다)을 갖는 환자들을 24주간 이중 맹검 실험으로, 10-40 mg/일 심바스타틴 및 2 g/일 Omacor® 또는 위약으로 치료하고, 그 후 두 그룹을 공개 연구에서 추가 24주간 Omacor®를 받게 했다. 기준선 단일요법과 비교하여, 조합 치료는 12주 이내에 트리글리세라이드 수준을 유의하게 감소시켰다. 특히, 심바스타틴 및 Omacor® 오메가-3 산을 받는 환자들에서 혈청 트리글리세라이드 수준은 20-30% 감소했다. 또한, 이러한 환자들에서 VLDL 콜레스테롤 수준은 30-40% 감소했다. 비록 12주 및 24주에서 수적인(통계적으로 유 의하지 않음) 감소가 있었지만, 기준선 단일요법과 비교하여, LDL-C 수준은 단지 48주 후 유의하게 감소했다. Durrington 등, Heart , 85:544-548 (2001 ).
미국 특허 제6,096,338호, 미국 특허 제6,267,985호, 미국 특허 제6,667,064호, 미국 특허 제6,720,001호, 미국 특허출원공개 제2003/0082215호, 미국 특허출원공개 제2004/0052824호, WO 99/29300 및 WO 2001/021154에는 페노피브레이트와 같은, 활성 성분을 가진 트리글리세라이드 또는 소화가능한 오일을 함유하는 조성물, 캐리어 시스템 및 수중유 에멀젼이 기재되어 있다.
미국 특허 제6,284,268호는 수성 용액으로 희석했을 때 수중유 마이크로에멀젼 또는 에멀젼을 형성할 수 있고, 오메가-3 지방산 오일 및 시클로스포린(cyclosporin)과 같이 물에 잘 녹지 않는 약학적 제제를 함유하는 자가 유화형 예비농축물(preconcentrate) 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 '268호 특허 제형(formulation)은 자가 유화형 조성물을 달성하기 위해서, 많은 양의 계면활성제(용매 시스템의 중량 기준으로, 일반적으로 50% w/w보다 높음), 및 10% w/w 미만의 친수성 용매 시스템을 사용한다. 제형 19는, 284 mg의 어유 (어유를 포함하여, 용매 시스템의 중량 기준으로 약 23% w/w), 663 mg의 계면활성제 시스템(용매 시스템의 중량 기준으로 약 55% w/w), 273 mg의 친수성 용매 시스템(용매 시스템의 중량 기준으로 약 22% w/w), 및 100 mg의 페노비브레이트를 함유하는, '268호 특허의 청구범위의 범주 외에 있는 자가 유화형 예비농축물 제품을 기재하고 있다. '268호 특허에는 대량의 계면활성제의 사용 없이, 주로 어유에 기초한 용매 시스템을 가지는 페노피브레이트 제형에 대한 어떠한 기재 또는 제안도 없다. 또한 '268호 특허 에는 임의의 치료를 위해 대상에게 자가 유화형 예비농축물 페노피브레이트 제품을 투여하는 것에 관한 어떠한 기재도 없다. 다만, '268호 특허는 페노피브레이트를 단순히 거기에 기재된 자가 유화형 조성물의 용해 특성을 예시하기 위해 사용하는 것으로 보인다.
젬피브로질(gemfibrozil) 및 클로피브레이트(clofibrate)와 같은, 다른 피브레이트와 오메가-3 지방산의 조합은 고지혈증 및 고지단백질혈증의 치료에서 어떠한 극적인 상승 작용도 생성하지 않은 것으로 나타났다. Saify 등, Pakistan J. of Pharm. Sci. (2003) 16(2): 1-8; Pennacchiotti 등, Lipids (2001) 26(2): 121-127; Wysynski 등, Human and Experimental Toxicology (1993) 12: 337-340을 참조한다.
이상지질혈증 제제(dyslipidemic agent) 및 오메가-3 지방산의 조합 제품(combination product)에 대해서, 특히 예를 들어 단위 투여량에서, 이상지질혈증 제제 및 오메가-3 지방산의 농축된 양의 단일 투여를 제공하는 조합 제품에 대해서, 기술분야에는 충족되지 않은 요구가 있다. 또한, 단위 투여량 제품 또는 단일 투여의 투여 방법에 대해서 기술분야에는 충족되지 않은 요구가 있다.
본 발명은 기술분야에서의 이러한 요구를 충족할 뿐만 아니라, 이상지질혈증 제제 및 오메가-3 지방산의 단위 투여량의 투여를 제공함에 의해 관상동맥심질환, 혈관 질환, 및 관련 장애, 질병, 및/또는 증상의 효과적인 약학적 치료를 제공할 수 있다.
본 발명의 일부 구현예는 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 복합 이상지질혈증, 혈관 질환, 죽상동맥경화 질환 및 관련된 병의 치료, 및 심장혈관 및 혈관 질병의 예방 또는 감소에 이상지질혈증 제제 및 오메가-3 지방산의 조합을 이용한 방법을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 이상지질혈증 제제 및 오메가-3 지방산의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 혈액 지질 치료의 방법을 포함하며, 여기서 대상은 200 내지 499 mg/dl의 기준선(baseline) 트리글리세라이드 수준을 갖고, 또한 여기서 이상지질혈증 제제 단독으로 치료하는 것과 비교하여, LDL-C의 증가 없이 대상의 트리글리세라이드 수준 및 비-HDL-C 수준은 대상에게 투여 후 감소된다.
본 발명에 따른 일부 구현예는 이상지질혈증 제제 및 오메가-3 지방산의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상의 혈액 지질 치료의 방법을 포함하며, 여기서 이상지질혈증 제제 단독으로 치료하는 것과 비교하여, 대상의 HDL-C 수준은 증가하고 또한 대상의 LDL-C 수준은 감소된다.
다른 구현예에서, 이상지질혈증 제제 및 오메가-3 지방산은, 예를 들어 이상지질혈증 제제 및 오메가-3 지방산을 포함하는 단위 투여량의, 조합 제품으로서 단일의 약학적 조성물로서 투여된다.
바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 미국 특허 제5,502,077호, 제5,656,667호 및 제5,698,594호에 기재된 바와 같이, Omacor® 오메가-3 지방산을 포함한다. 다른 바람직한 구현예에서 약학적 조성물은 조성물의 총 지방산 함량 대비 적어도 40 중량%의 농도로 존재하는 오메가-3 지방산을 포함한다.
또다른 바람직한 구현예에서 오메가-3 지방산은 조성물의 총 지방산 함량 대비 적어도 50 중량%의 EPA 및 DHA를 포함하고, EPA 및 DHA는 EPA: DHA가 99:1 내지 1:99, 바람직하게는 1:2 내지 2:1의 중량비로 존재한다.
본 발명의 변형에서, 이상지질혈증 제제는 이에 한정되는 것은 아니지만, 심바스타틴, 로수보스타틴(rosuvostatin), 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴 및 플루바스타틴을 포함하는 스타틴이다. 바람직한 구현예에서 오메가 3-지방산과 조합되어 사용되는 스타틴은 심바스타틴이다.
본 발명의 한 측면에서, 조합 제품은 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 복합 이상지질혈증, 혈관 질환, 죽상동맥경화 질환 및 관련된 병의 치료, 및 심장혈관 및 혈관 질병의 예방 또는 감소에 사용된다. 본 발명의 또다른 구현예는 이상지질혈증 제제 및 오메가-3 지방산의 조합된 투여를 포함하는 고중성지방혈증의 치료, 트리글리세라이드 및 고혈압의 감소를 위한 방법이다.
예를 들어, 본 발명의 방법 및 조성물은 치료되는 대상의 LDL-C 수준을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 대상의 트리글리세라이드 수준은 감소될 수 있다. 예를 들어, 대상의 트리글리세라이드 수준은 기준선과 비교하여, 적어도 10%, 바람직하게는 약 10% 내지 약 65%, 약 15% 내지 약 55%, 또는 약 20% 내지 약 50% 저하될 수 있다. 다른 구현예에서, 대상의 비-HDL-C 수준은 감소될 수 있다. 예를 들어 대상의 비-HDL-C 수준은 기준선과 비교하여, 적어도 10%, 바람직하게는 약 15% 내지 약 65%, 약 25% 내지 약 60% 또는 약 30% 내지 약 55% 저하될 수 있다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서 이상지질혈증 제제 및 오메가-3 지방산의 조합을 대상에게 최초로 투여하기 전 대상의 혈청에 있는 트리글리세라이드 수준은 약 200 내지 약 499 mg/dl이다.
본 발명은 또한 여기에 나타낸 임의의 치료 방법에 유용한 약제의 제조를 위한 이상지질혈증 제제 및 오메가-3 지방산의 유효량의 사용을 포함한다.
본 발명의 다른 특징 및 장점은 다음의 시험 또는 본 발명의 실행에 의해 습득함으로써 기술분야에서의 당업자에게 명백하게 될 것이다.
바람직한 구현예의 상세한 설명
본 발명은 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 복합 이상지질혈증, 혈관 질환, 죽상동맥경화 질환 및 관련된 병의 치료, 및 심장혈관 및 혈관 질병의 예방 또는 감소를 위한 이상지질혈증 제제 및 오메가-3 지방산, 바람직하게는 농축된 오메가-3 지방산 및 하나 이상의 이상지질혈증 제제와 하나 이상의 오메가-3 지방산을 포함하는 조합 제품 또는 단위 투여량의 이용에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 대상에게 조합 제품의 투여를 포함하는, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 복합 이상지질혈증, 혈관 질환, 죽상동맥경화 질환 및 관련된 병의 치료, 및 심장혈관 및 혈관 질병의 예방 또는 감소를 위한 신규의 조합 제품을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 투여는 바람직하게는 Omacor® 오메가-3 산의 형태의 오메가-3 지방산, 및 이상지질혈증 제제를 포함하며, 여기서 오메가-3 지방산은 이상지질혈증 제제의 투여와 동시에, 예를 들면 단일의 고정된 투여량의 약학적 조성물로 또는 동시에 투여되는 별개의 조성물로서 투여된다.
다른 바람직한 구현예에서, 투여는 오메가-3 지방산 및 이상지질혈증 제제를 포함하고, 여기서 오메가-3 지방산은 이상지질혈증 제제의 투여와 별개이지만, 수반 치료 요법(concomitant treatment regime)으로 투여된다. 예를 들어, 이상지질혈증 제제는 오메가-3 지방산의 매일 섭취와 함께 매주 투여될 수 있다. 본 발명의 상세한 설명의 이익을 얻는 기술분야에서의 당업자들은 오메가-3 지방산 및 이상지질혈증 제제의 투여에 대한 정확한 투여량 및 스케쥴이 예를 들어, 투여의 경로 및 병의 심각성과 같은 많은 인자에 따라 상이할 것임을 이해할 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 이상지질혈증 제제 및 오메가-3 지방산의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상의 혈액 지질 치료의 방법을 포함하며, 여기서 상기 대상은 200 내지 499 mg/dl의 기준선 트리글리세라이드 수준을 갖고, 또한 여기서 이상지질혈증 제제 단독으로 치료하는 것과 비교하여, 대상에게 투여 후 대상의 트리글리세라이드 수준 및 비-HDL-C 수준은 LDL-C의 증가 없이, 감소된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 이상지질혈증 제제 및 오메가-3 지방산의 유효량을 대상군(subject group)에게 투여하는 것을 포함하는 대상군의 혈액 지질 치료의 방법을 포함하며, 여기서 상기 대상군은 200 내지 499 mg/dl의 기준선 트리글리세라이드 수준을 갖고, 또한 여기서 대상군에게 투여 후, 이상지질혈증 제제 단독으로 치료된 대조군과 비교하여 통계적으로 유의한 양의 LDL-C의 증가 없이, 이상지질혈증 제제 단독으로 치료된 대조군과 비교하여 대상군의 트리글리세라이드 수준 및 비-HDL-C 수준은 통계적으로 유의한 양으로 감소된다.
본 발명에 따른 또다른 구현예는 이상지질혈증 제제 및 오메가-3 지방산의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상의 혈액 지질 치료의 방법을 포함하며, 여기서 이상지질혈증 제제 단독으로 치료하는 것과 비교하여, 대상의 HDL-C 수준은 증가하고, 대상의 LDL-C 수준은 감소된다. 바람직하게는 HDL-C 수준은 적어도 5% 증가하고, 바람직하게는 약 5% 내지 약 30%, 바람직하게는 적어도 10%, 더욱 바람직하게는 적어도 15% 증가한다.
어구 "이상지질혈증 제제 단독으로 치료하는 것과 비교하여"는 동일한 대상의 치료, 또는 상이한 처리군의 비교가능한 대상(예를 들어, 특정 혈액 단백질, 콜레스테롤 또는 트리글리세라이드 수준에 관하여 동일한 클래스 내에 있는 대상)의 치료를 의미하는 것일 수 있다.
본 발명은 현재 공지이거나 또는 앞으로 공지될 이상지질혈증 제제를 일반적으로 안전한 것으로 인식되는 양으로 포함할 수 있다. 바람직한 이상지질혈증 제제는 스타틴, 이에 한정되는 것은 아니지만 에제티미베, 니아신, 및 니코틴아미드와 같은 유도체 등의 콜레스테롤 흡수 억제제, 이에 한정되는 것은 아니지만 토르세트라피브와 같은 CETP 억제제, 이에 한정되는 것은 아니지만 페노피브레이트, 벤자피브레이트, 클로피브레이트 및 젬피브로질과 같은 피브레이트, 이에 한정되는 것은 아니지만 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 콜레세베람과 같은 담즙산 제거제, 이에 한정되는 것은 아니지만 여기에 참고로 도입된 WO 00/38725 및 Science, 282, 23 October 1998, pp. 751-754에 기재된 MTP 억제제, LXR 작용제 및/또는 길항제, 및 이에 한정되는 것은 아니지만 티아졸리딘디온류, 비-티아졸리딘디온류 및 메타글리다센과 같은 PPAR 작용제 및 길항제(이에 한정되는 것은 아니지만 예를 들어 PPAR-알파, PPAR-감마, PPAR-델타, PPAR-알파/감마, PPAR-감마/델타, PPAR-알파/델타, 및 PPAR-알파/감마/델타 작용제, 길항제 및 부분적 작용제 및/또는 길항제)를 포함하는 HMG CoA 억제제를 포함한다. 현재 널리 사용되는 6개의 스타틴 : 아토르바스타틴, 로수바스타틴(rosuvastatin), 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 및 심바스타틴이 있다. 제7의 스타틴인 세리바스타틴(cerivastatin)은 이 글을 쓰고 있는 시점에서 미국시장에서 사라졌다. 그러나, 기술분야에서의 당업자들은 만일 세리바스타틴이 궁극적으로 안전하고 효과적인 것으로 판단되는 경우 본 발명의 일부 구현예와 관련하여 세리바스타틴이 사용될 수 있음을 생각해낼 수 있다.
일반적으로, 이상지질혈증 제제의 효과는 용량 의존성이며, 예를 들어, 용량이 높아질수록 약학적 효과도 커진다. 그러나, 각 이상지질혈증 제제의 효과는 상이하고, 따라서 한 이상지질혈증 제제의 약학적 효과의 수준이 다른 이상지질혈증 제제의 약학적 효과의 수준과 반드시 직접적으로 연관된다고 할 수는 없다. 그러나, 기술분야에서의 당업자들은 경험 및 병의 심각성에 근거하여, 특정의 대상에게 제공될 정확한 투여량을 알 것이다.
여기에서 사용된, 용어 "오메가-3 지방산"은 천연 또는 합성 오메가-3 지방산, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 유도체, 컨주게이트(예를 들어, Zaloga 등의 미국 특허출원 공개 제2004/0254357호, 및 Horrobin 등의 미국 특허 제 6,245,811호 참조, 각각은 여기에 참고로서 도입됨), 전구체 또는 그들의 염 및 그들의 혼합물을 포함한다. 오메가-3 지방산 오일의 예로는 이에 한정되는 것은 아니지만 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 및 α-리놀렌산과 같은 오메가-3 폴리불포화, 장쇄 지방산; 모노-, 디- 및 트리글리세라이드와 같은 글리세롤과 오메가-3 지방산의 에스테르; 및 지방산 메틸에스테르 및 지방산 에틸에스테르와 같은 1차, 2차 또는 3차 알콜 및 오메가-3 지방산의 에스테르를 포함한다. 바람직한 오메가-3 지방산 오일은 EPA 또는 DHA와 같은 장쇄 지방산, 그들의 트리글리세라이드, 그들의 에틸 에스테르 및 그들의 혼합물이다. 오메가-3 지방산 또는 그들의 에스테르, 유도체, 컨주게이트, 전구체, 염 및 그들의 혼합물은 순수한 형태로 사용되거나, 또는 어유, 바람직하게는 정제된 어유 농축물과 같은 오일의 성분으로서 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 오메가-3 지방산의 상업적인 예들은 인크로메가(lncromega) F2250, F2628, E2251, F2573, TG2162, TG2779, TG2928, TG3525 및 E5015(Croda International PLC, 요크서, 영국), 및 EPAX6000FA, EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG, K85TG, K85EE, K80EE 및 EPAX7010EE(Pronova Biocare a.s., 1327 Lysaker, 노르웨이)를 포함한다.
바람직한 조성물은, 그 전체로서 본 명세서에 참고로 도입된, 미국 특허 제5,502,077호, 제5,656,667호 및 제5,698,694호에 기재된 바와 같은 오메가-3 지방산을 포함한다.
다른 바람직한 조성물은 적어도 40중량%, 바람직하게는 적어도 50중량%, 더 바람직하게는 적어도 60중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 70중량%, 가장 바람직하게는 적어도 80중량%, 또는 적어도 90중량%의 농도로 존재하는 오메가-3 지방산을 포함한다. 바람직하게는, 오메가-3 지방산은 적어도 50중량%의 EPA 및 DHA, 더 바람직하게는 적어도 60중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 70중량%, 가장 바람직하게는 적어도 80%, 예를 들면 약 84중량%의 EPA 및 DHA를 포함한다. 바람직하게는 오메가-3 지방산은 약 5 내지 약 100중량%, 더 바람직하게는 약 25 내지 약 75중량%, 더욱 바람직하게는 약 40 내지 약 55중량%, 및 가장 바람직하게는 약 46중량%의 EPA를 포함한다. 바람직하게는 오메가-3 지방산은 약 5 내지 약 100중량%, 더 바람직하게는 약 25 내지 약 75중량%, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 60중량%, 및 가장 바람직하게는 약 38중량%의 DHA를 포함한다. 다른 언급이 없다면, 상기의 모든 백분율은 조성물의 총 지방산 함량 대비 중량에 의한 것이다.
EPA:DHA 비는 99:1 내지 1:99, 바람직하게는 4:1 내지 1:4, 더 바람직하게는 3:1 내지 1:3, 가장 바람직하게는 2:1 내지 1:2이다. 오메가-3 지방산은 순수한 EPA 또는 순수한 DHA를 포함할 수 있다.
오메가-3 지방산 조성물은 알파 토코페롤과 같은 화학적 산화방지제, 대두유 및 부분적으로 수소화된 야채 기름과 같은 오일, 분획된 코코넛 오일과 같은 윤활제, 레시틴 및 이들의 혼합물을 선택적으로 포함한다.
오메가-3 지방산의 가장 바람직한 형태는 Omacor® 오메가-3 산(K85EE, Pronova Biocare A.S., Lysaker, 노르웨이)이고, 바람직하게는 하기의 특성을 포함한다(투여 형태(dosage form) 당):
Figure 112007049345679-PCT00001
이상지질혈증 제제 및 농축된 오메가-3 지방산의 조합 제품은 기술분야에 공지된 바와 같이, 캡슐, 정제, 음용수, 또는 기타 고형의 경구용 투여 형태에 분산될 수 있는 분말, 액체, 소프트 겔 캡슐 또는 캡슐에 있는 경구용 액체와 같은 다른 편리한 투여 형태로 투여할 수 있다. 일부 구현예에서, 캡슐은 경질 젤라틴을 포함한다. 조합 제품은 또한 주사 또는 주입에 적합한 액체에 함유될 수 있다.
본 발명의 활성 성분은 또한 하나 이상의 비-활성 약학적 성분(일반적으로 여기서 "부형제(excipient)"로도 알려짐)과 조합하여 투여될 수 있다. 비-활성 약학적 성분은 예를 들어, 가용화하고, 현탁하고, 진하게 하고, 희석하고, 유화하고, 안정화시키고, 보존하고, 보호하고, 착색하고, 착향하고, 안전하고 편리하며, 또한 기타 사용을 위해 적합하게 활성 성분을 적절하고 효능이 있는 제제(preparation)로 형성하는 역할을 한다. 그에 따라, 비-활성 성분은 콜로이드성 실리콘 이산화물, 크로스포비돈, 락토스 모노하이드레이트, 레시틴, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 탈크, 이산화티탄 및 크산텀 고무(xanthum gum)를 포함할 수 있다.
부형제는 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 글리세롤 및 긴 지방산의 폴리에틸렌글리콜 에스테르의 혼합물, 폴리에톡시화 피마자유, 글리세롤 에스테르, 올레오일 마크로골 글리세라이드, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 폴리에틸렌-폴리프로필렌글리콜 코폴리머 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트와 같은 계면활성제, 에탄올, 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌글리콜과 같은 공용매(cosolvent), 및 코코넛 오일, 올리브유 또는 잇꽃유(safflower oil)와 같은 오일을 포함한다. 계면활성제, 공용매, 오일 또는 그들의 조합의 사용은 일반적으로 약학 기술분야에서 공지이고, 기술분야에서의 당업자들이 이해하는 바와 같이, 본 발명 및 그 구현예와 관련하여 어떠한 적절한 계면활성제도 사용할 수 있다.
이상지질혈증 제제 및 농축된 오메가-3 지방산의 조합 제품은 오메가-3 지방산 오일에 있는 이상지질혈증 제제의 용해성에 의해 보조될 수 있다. 따라서, 조합 제품은 계면활성제, 공용매, 오일 또는 그들의 조합과 같은 많은 양의 용해제를 필요로 하지 않는다. 바람직하게는, 활성 성분은 (오메가-3 지방산 오일 이외의) 대량의 용해제를 사용하지 않고 투여된다. 바람직한 구현예에서, 오메가-3 지방산 이외의 용해제는 만일 존재하는 경우, 투여 형태에서 용매 시스템의 총 중량을 기준으로 50% w/w 미만의 양으로, 바람직하게는 40% 미만, 더 바람직하게는 30% 미만, 더욱 바람직하게는 20% 미만, 더더욱 바람직하게는 10% 미만, 및 가장 바람직하게는 5% 미만의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 용매 시스템은 오메가-3 지방산 오일 이외의 어떠한 용해제도 전혀 함유하지 않는다. 여기에 기재된 "용매 시스템(solvent system)"은 오메가-3 지방산 오일을 포함한다. 다른 바람직한 구현예에서, 오메가-3 지방산 오일 대 다른 용해제의 중량비는 적어도 0.5 대 1, 더 바람직하게는 적어도 1 대 1, 더욱 바람직하게는 적어도 5 대 1 , 및 가장 바람직하게는 적어도 10 대 1이다.
다른 바람직한 구현예에서, 만일 존재하는 경우, 용매 시스템에 사용된 친수성 용매의 양은 투여 형태(들)에서 용매 시스템의 총 중량을 기준으로 20% w/w 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 및 가장 바람직하게는 5% 미만이다. 일정 구현예에서, 용매 시스템에 사용된 친수성 용매의 양은 1 내지 10% w/w이다.
바람직한 구현예에서, 오메가-3 지방산 오일은 투여 형태(들)에서 용매 시스템의 총 중량을 기준으로 적어도 30% w/w의 양으로, 더 바람직하게는 적어도 40%, 더욱 바람직하게는 적어도 50%, 및 가장 바람직하게는 적어도 60%의 양으로 존재한다. 일정 구현예에서, 그 양은 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%가 될 수 있다.
투여 형태(dosage form)는 상온(약 23℃ 내지 27℃)에서 적어도 1개월, 바람직하게는 적어도 6개월, 더 바람직하게는 적어도 1년, 및 가장 바람직하게는 적어도 2년의 기간 동안 안정하다. "안정함(stable)"이란, 용해된 이상지질혈증 제제가 감지할 수 있을 정도로 용액으로부터 방출되지 않는 것을 의미하며, 예를 들어 그 양은 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만이다.
농축된 오메가-3 지방산은 약 0.1 g 내지 약 10 g, 더 바람직하게는 약 1 g 내지 약 6 g, 및 가장 바람직하게는 약 2 g 내지 약 4 g의 양으로 매일 투여될 수 있다.
이상지질혈증 제제는 단일-투여 제품으로서 종래의 최대-강도(full-strength) 용량보다 많거나, 동등하거나, 또는 적은 양으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 이상지질혈증 제제는 단일-투여 제품으로서 종래의 최대-강도 용량의 10-100%, 바람직하게는 약 25-100%, 가장 바람직하게는 약 50-80%의 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 한 구현예에서, 스타틴은 일반적으로 오메가-3 지방산의 그램 당 약 0.5 mg 내지 80 mg, 더 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 40 mg, 및 가장 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 20 mg의 양으로 존재할 수 있다. 하루 용량은 약 2 mg 내지 약 320 mg, 바람직하게는 약 4 mg 내지 약 160 mg의 범위이다.
본 발명의 일부 변형에서, 이상지질혈증 제제 및 오메가-3 지방산의 조합은 단일 투여 또는 단위 투여량으로 제형화될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 스타틴은 하기 그룹에서 선택되어 사용될 수 있다: 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 및 심바스타틴.
프라바스타틴은, Princeton, NJ 소재의 Bristol-Myers Squibb에 의해 제조된 Pravachol®로 시장에 알려져 있으며, 친수성이다. 프라바스타틴은 음식 없이, 예를 들어 공복에서 가장 잘 흡수된다. 농축된 오메가-3 지방산과의 조합된 투여에서, 프라바스타틴의 투여량은 농축된 오메가-3 지방산의 투여량당 바람직하게는 2.5 내지 80 mg, 바람직하게는 5 내지 60, 및 더 바람직하게는 10 내지 40 mg이다. 한 변형에서, 프라바스타틴을 사용한 조합 제품은 취침시간에 또는 취침시간 부근, 예를 들면 오후 10시에 투여된다.
로바스타틴은, Whitehouse Station, NJ 소재의 Merck에 의해 Mevacor®란 명칭으로 시판되며, 소수성이다. 프라바스타틴과는 달리, 로바스타틴은 식사와 함께 섭취되어야 하며 따라서, 일부 구현예에서, 농축된 오메가-3 지방산 및 로바스타틴의 조합 제품은 음식과 함께 섭취되어야 한다. 농축된 오메가-3 지방산과의 조합된 투여에서, 로바스타틴의 투여량은, 농축된 오메가-3 지방산의 투여량당 바람직하게는 2.5 내지 100 mg, 바람직하게는 5 내지 80 mg, 및 더 바람직하게는 10 내지 40 mg이다.
심바스타틴은, Whitehouse Station, NJ 소재의 Merck에 의해 Zocor®이라는 명칭으로 시판되며, 소수성이다. 농축된 오메가-3 지방산과의 조합된 투여에서, 심바스타틴의 투여량은, 농축된 오메가-3 지방산의 투여량당 바람직하게는 하루 1 내지 80 mg, 바람직하게는 2 내지 60 mg, 및 더 바람직하게는 5 내지 40 mg이다.
아토르바스타틴은, New York, NY 소재의 Pfizer에 의해 Lipitor®이라는 명칭으로 시판되며, 소수성이고, 합성 스타틴으로 알려져 있다. 농축된 오메가-3 지방산과의 조합된 투여에서, 아토르바스타틴의 투여량은, 농축된 오메가-3 지방산의 투여량당 바람직하게는 2.5 내지 100 mg, 바람직하게는 5 내지 80 mg, 및 더 바람직하게는 10 내지 40 mg이다.
플루바스타틴은, New York, NY 소재의 Novartis에 의해 Lescol®이라는 명칭으로 시판되며, 친수성이고, 합성 스타틴으로 알려져 있다. 농축된 오메가-3 지방산과의 조합된 투여에서, 플루바스타틴의 투여량은, 농축된 오메가-3 지방산의 투여량당 5 내지 160 mg, 바람직하게는 10 내지 120 mg, 및 더 바람직하게는 20 내지 80 mg이다.
로수바스타틴은, Wilmington, DE 소재의 Astra Zeneca에 의해 Crestor®이라는 명칭으로 시판된다. 농축된 오메가-3 지방산과의 조합된 투여에서, 로수바스타틴의 투여량은, 농축된 오메가-3 지방산의 투여량당 1 내지 80 mg, 바람직하게는 2 내지 60 mg, 및 더 바람직하게는 5 내지 40 mg이다.
이상지질혈증 제제 및 농축된 오메가-3 지방산의 하루 투여량은 1 내지 10 투여로 함께 투여될 수 있으며, 바람직한 투여의 회수는 하루 1 내지 4번, 더 바람직하게는 하루 1 내지 2번이다. 투여는, 이상지질혈증 제제 및 농축된 오메가-3 지방산의 단위 투여량을 제공하는 다른 형태의 투여도 사용될 수 있지만, 바람직하게는 경구 투여이다.
일부 구현예에서, 종래 기술에서의 제형과 비교하여, 종래의 최대-강도 용량으로서 하나 또는 양자의 투여로, 본 발명의 제형은 각 활성 성분의 개선된 효율성을 제공한다. 다른 구현예에서, 종래 기술에서의 제형과 비교하여, 본 발명의 제형은, 각각의 활성 성분의 효율성을 여전히 유지하거나 또는 심지어 개선시키면서, 이상지질혈증 제제 및/또는 오메가-3 지방산의 저하된 투여량을 제공할 수 있다.
이상지질혈증 제제 및 농축된 오메가-3 지방산의 본 조합은 두 약물 단독의 예측되는 결합된 효과 또는 첨가 효과보다 더욱 큰 효과를 제공할 수 있다. 또한, 두 약물의 결합된 효과 또는 첨가 효과는 대상의 혈중 트리글리세라이드의 최초 수준에 의존할 수 있다. 예를 들어, 대상의 트리글리세라이드 수준은 일반적으로 150 mg/dL 미만인 경우 정상이고, 약 150-199 mg/dL인 경우 높은 쪽 경계선이며, 약 200-499 mg/dL인 경우 높고, 500 mg/dL 이상인 경우 매우 높다. 본 발명은 48주 이내에, 바람직하게는 24주 이내에, 더 바람직하게는 12주 이내에, 및 가장 바람직하게는 6주, 4주, 또는 2주 이내에, "매우 높은" 트리글리세라이드 수준을 "높은" 또는 "높은 쪽 경계선" 수준으로 감소시키기 위해 사용할 수 있다. 본 발명은 또한 48주 이내에, 바람직하게는 24주 이내에, 더 바람직하게는 12주 이내에, 및 가장 바람직하게는 6주, 4주 또는 2주 이내에, "높은" 트리글리세라이드 수준을 "높은 쪽 경계선" 또는 "정상" 수준으로 감소시키기 위해 사용할 수 있다.
따라서, 두 활성 성분의 조합된 치료는, 본 발명의 신규한 조합 제품을 통해 또는 독립적으로, 두 활성 성분의 감소된 투여량으로 효율성을 유지하거나 또는 표준의 투여량으로 증가된 효율성을 제공하는, 활성 성분의 효과에 있어서 예상치 못한 증가를 가져올 수 있다. 약물 또는 다른 활성 성분의 개선된 생체이용률 또는 효율성이 하루 투여량의 적절한 감소를 제공하는 것은 관행상 잘 받아들여진다. 부형제(예를 들어, 계면활성제)의 감소 및 더 적은 투여량의 결과로서, 어떠한 바람직하지 못한 부작용 또한 감소할 수 있다.
이상지질혈증 제제 및 농축된 오메가-3 지방산의 조합의 단일 투여의 사용은 이상지질혈증 제제 및 농축된 오메가-3 지방산의 효능의 개선에 의해 종래 기술의 한계를 극복하고, 또한 오메가-3 지방산 및 이상지질혈증 제제의 복합 투여에 비해 더 적은 부형제 및 개선된 효율성으로 치료를 가능하게 한다.
이상지질혈증 제제 및 농축된 오메가-3 지방산의 조합의 투여는 약학 및 의약 기술분야에 더 높은 이익 및 장점의 결과를 달성한다. 조합된 치료 및 조합 제품의 증가된 효능은 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 복합 이상지질혈증, 혈관 질환, 죽상동맥경화 질환 및 관련된 병에 대한 신규하고 더욱 효과적인 약학적 치료, 심장혈관 및 혈관 질병의 예방 또는 감소를 제공한다.
상이한 기준선 트리글리세라이드(TG) 수준을 가진 환자들의 지질 파라미터, 즉, 트리글리세라이드 수준(TG), 총 콜레스테롤, 고밀도 지단백질(HDL), 저밀도 지단백질(LDL) 및 초저밀도 지단백질(VLDL)에서, 하루 4 그램의 Omacor® 오메가-3 지방산의 효과를 평가하였다. 경구 투여를 위한 액체-충전된(liquid-filled) 겔 캡슐로 Omacor® 오메가-3 지방산을 제공하였다. 오메가-3 지방산의 에틸 에스테르의 적어도 900 mg이 함유된 Omacor®의 각각의 1 그램 캡슐은, 주로 에이코사펜타엔산(EPA)(약 465 mg) 및 도코사헥사엔산(DHA)(약 375 mg)을 포함한다. 표 1에 나타낸 바와 같이, Omacor® 오메가-3 지방산의 효율성은 치료하는 환자의 기준선 TG 수 준에 의존한다.
[표 1] 단일요법으로서 Omacor® 투여 후 환자의 지질 파라미터에 있어서 퍼센트 변화.
Figure 112007049345679-PCT00002
심바스타틴과 동시 투여된 Omacor® 오메가-3 지방산의 효과를 20명의 환자의 연구에서 평가하였다. 200 내지 499 mg/dL의 기준선 트리글리세라이드 수준을 확립하기 위해 환자들을 처음에 40 mg의 심바스타틴으로 치료하였다. 기준선 트리글리세라이드 수준을 확립한 후, 환자들을 하루 4 그램의 Omacor® 오메가-3 지방산 및 40 mg의 심바스타틴의 조합으로 8주 이상 치료하였다.
표 2 및 표 3에서 나타낸 바와 같이, Omacor® 오메가-3 지방산 및 심바스타틴의 조합의 투여는 기준선(심바스타틴만으로 치료)에 비해 치료된 환자의 혈청의 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, 비-HDL 콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤을 감소시켰다. 또한, Omacor® 오메가-3 지방산 및 심바스타틴의 조합의 투여는 위약에 비해 치료된 환자의 HDL 콜레스테롤 수준을 증가시켰다. 놀랍게도, Omacor® 만으로 치료 한 것과 비교하여, LDL 콜레스테롤 수준의 증가 없이, 비-HDL 콜레스테롤 수준이 감소되었다.
[표 2] 정중(Median) 기준선 및 200-499 mg/dL의 TG 수준을 가진 환자의 4주 후 지질 파라미터의 기준선으로부터의 퍼센트 변화
Figure 112007049345679-PCT00003
[표 3] 정중 기준선 및 200-499 mg/dL의 TG 수준을 가진 환자의 8주 후 지질 파라미터의 기준선으로부터의 퍼센트 변화
Figure 112007049345679-PCT00004
본 발명에 따라서 하기 제형을 제조할 수 있다.
제형 1 :
Figure 112007049345679-PCT00005
제형 2:
Figure 112007049345679-PCT00006
제형 3:
Figure 112007049345679-PCT00007
제형 4:
Figure 112007049345679-PCT00008

Claims (33)

  1. 이상지질혈증 제제(dyslipidemic agent) 및 천연 또는 합성의 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 유도체, 컨주게이트, 전구체 또는 그들의 염, 또는 그들의 혼합물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상의 혈액 지질 치료의 방법으로서, 여기서 상기 대상은 200 내지 499 mg/dl의 기준선(baseline) 트리글리세라이드 수준을 갖고, 또한 여기서 이상지질혈증 제제 단독으로 치료하는 것과 비교하여, 대상에게 투여 후, LDL-C의 증가 없이 대상의 트리글리세라이드 수준 및 비-HDL-C 수준이 감소하는, 혈액 지질 치료의 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 이상지질혈증 제제는 HMG CoA 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, CETP 억제제, 니아신 및 유도체, 피브레이트, 담즙산 제거제(bile acid sequestrant), MTP 억제제, LXR 작용제 및/또는 길항제, 및 PPAR 작용제, 길항제 및/또는 부분적 작용제/길항제로 구성된 그룹에서 선택되는 것인, 혈액 지질 치료의 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 이상지질혈증 제제는 HMG CoA 억제제로 구성된 그룹에서 선택되는 것인, 혈액 지질 치료의 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 오메가-3 지방산은 조성물의 총 지방산 함량 대비 40 중량% 이상의 농도로 존재하는 것인, 혈액 지질 치료의 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 오메가-3 지방산은 조성물의 총 지방산 함량 대비 80 중량% 이상의 농도로 존재하는 것인, 혈액 지질 치료의 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 오메가-3 지방산은 조성물의 총 지방산 함량 대비 50 중량% 이상의 EPA 및 DHA를 포함하는 것인, 혈액 지질 치료의 방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 오메가-3 지방산은 조성물의 총 지방산 함량 대비 80 중량% 이상의 EPA 및 DHA를 포함하는 것인, 혈액 지질 치료의 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 오메가-3 지방산은 조성물의 총 지방산 함량 대비 약 5 중량% 내지 약 95 중량%의 EPA를 포함하는 것인, 혈액 지질 치료의 방법.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 오메가-3 지방산은 조성물의 총 지방산 함량 대비 약 40 중량% 내지 약 55 중량%의 EPA를 포함하는 것인, 혈액 지질 치료의 방법.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 오메가-3 지방산은 조성물의 총 지방산 함량 대비 약 5 중량% 내지 약 95 중량%의 DHA를 포함하는 것인, 혈액 지질 치료의 방법.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 오메가-3 지방산은 조성물의 총 지방산 함량 대비 약 30 중량% 내지 약 60 중량%의 DHA를 포함하는 것인, 혈액 지질 치료의 방법.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 오메가-3 지방산은 오메가-3 폴리불포화, 장쇄 지방산, 글리세롤과 오메가-3 지방산의 에스테르, 1차, 2차 또는 3차 알콜 및 오메가-3 지방산의 에스테르, 또는 그들의 혼합물을 포함하는 것인, 혈액 지질 치료의 방법.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 오메가-3 지방산은 EPA 및 DHA를 EPA:DHA가 99:1 내지 1:99인 비율로 포함하는 것인, 혈액 지질 치료의 방법.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 오메가-3 지방산은 EPA 및 DHA를 EPA:DHA가 2:1 내지 1:2인 비율로 포함하는 것인, 혈액 지질 치료의 방법.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 오메가-3 지방산은 상기 이상지질혈증 제제의 투여와 별도로 투여되는 것인, 혈액 지질 치료의 방법.
  16. 청구항 1에 있어서, 상기 오메가-3 지방산 및 상기 이상지질혈증 제제가 단위 용량 형태(unit dose form)로 함께 투여되는 것인, 혈액 지질 치료의 방법.
  17. 청구항 1에 있어서, 상기 이상지질혈증 제제는 심바스타틴을 포함하는 것인, 혈액 지질 치료의 방법.
  18. 청구항 1에 있어서, 상기 대상의 LDL-C 수준이 감소되는 것인, 혈액 지질 치료의 방법.
  19. 청구항 1에 있어서, 상기 대상의 트리글리세라이드 수준이 기준선 대비 약 10% 내지 약 65% 감소되는 것인, 혈액 지질 치료의 방법.
  20. 청구항 1에 있어서, 상기 대상의 비-HDL-C 수준이 기준선 대비 약 10% 내지 약 55% 감소되는 것인, 혈액 지질 치료의 방법.
  21. 청구항 1에 있어서, 상기 대상의 트리글리세라이드 수준 및 비-HDL-C 수준이 치료의 48주가 되기 전에 감소되는 것인, 혈액 지질 치료의 방법.
  22. 이상지질혈증 제제 및 천연 또는 합성의 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 유도체, 컨주게이트, 전구체 또는 그들의 염, 또는 그들의 혼합물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상의 혈액 지질 치료의 방법으로서, 여기서 이상지질혈증 제제 단독으로 치료하는 것 과 비교하여, 상기 대상의 HDL-C 수준은 증가하고, 상기 대상의 LDL-C 수준은 감소하는, 혈액 지질 치료의 방법.
  23. 청구항 22에 있어서, 상기 이상지질혈증 제제는 HMG CoA 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, CETP 억제제, 니아신 및 유도체, 피브레이트, 담즙산 제거제, MTP 억제제, LXR 작용제 및/또는 길항제, 및 PPAR 작용제, 길항제 및/또는 부분적 작용제/길항제로 구성된 그룹에서 선택되는 것인, 혈액 지질 치료의 방법.
  24. 청구항 22에 있어서, 상기 이상지질혈증 제제는 HMG CoA 억제제로 구성된 그룹에서 선택되는 것인, 혈액 지질 치료의 방법.
  25. 청구항 22에 있어서, 상기 대상은 200 내지 499 mg/dl의 기준선 트리글리세라이드 수준을 갖는 것인, 혈액 지질 치료의 방법.
  26. 청구항 22에 있어서, 상기 대상의 HDL-C 수준은 약 5% 내지 약 25% 증가된 것인, 혈액 지질 치료의 방법.
  27. 천연 또는 합성의 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 유도체, 컨주게이트, 전구체 또는 그들의 염, 또는 그들의 혼합물 및 HMG CoA 억제제를 포함하는 고정된 투여 형태(dosage form)를 포함하는 대상의 혈액 지질 치료용 조성물.
  28. 청구항 27에 있어서, 이상지질혈증 제제가 HMG CoA 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, CETP 억제제, 니아신 및 유도체, 피브레이트, 담즙산 제거제, MTP 억제제, LXR 작용제 및/또는 길항제, 및 PPAR 작용제, 길항제 및/또는 부분적 작용제/길항제로 구성된 그룹에서 선택되는 것인, 혈액 지질 치료용 조성물.
  29. 청구항 27에 있어서, 이상지질혈증 제제가 HMG CoA 억제제로 구성된 그룹에서 선택되는 것인, 혈액 지질 치료용 조성물.
  30. 청구항 27에 있어서, 상기 조성물은 용매 시스템의 총 중량 기준으로 용해제를 25% w/w미만의 양으로 포함하는 용매 시스템을 포함하는 혈액 지질 치료용 조성물.
  31. 청구항 27에 있어서, 상기 오메가-3 지방산은 오메가-3 폴리불포화, 장쇄 지방산, 글리세롤과 오메가-3 지방산의 에스테르, 1차, 2차 또는 3차 알콜 및 오메가-3 지방산의 에스테르, 또는 그들의 혼합물을 포함하는 것인 혈액 지질 치료용 조성물.
  32. 청구항 29에 있어서, 상기 HMG CoA 억제제는 심바스타틴을 포함하는 것인, 혈액 지질 치료용 조성물.
  33. 이상지질혈증 제제 및 천연 또는 합성의 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 유도체, 컨주게이트, 전구체 또는 그들의 염, 또는 그들의 혼합물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 대상군(subject group)에게 투여하는 것을 포함하는 대상군의 혈액 지질 치료의 방법으로서, 여기서 상기 대상군은 200 내지 499 mg/dl의 기준선 트리글리세라이드 수준을 갖고, 또한 여기서 이상지질혈증 제제 단독으로 치료된 대조군과 비교하여 통계적으로 유의한 양의 LDL-C의 증가 없이, 이상지질혈증 제제 단독으로 치료된 대조군과 비교하여 대상군에게 투여 후 대상군의 트리글리세라이드 수준 및 비-HDL-C 수준이 통계적으로 유의한 양으로 감소하는 혈액 지질 치료의 방법.
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