CN105330575A - 一种用于治疗放疗、化疗引起的骨髓损伤的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种式I所示的化合物，本发明还提供了所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物、以及所述药物用于治疗放疗、化疗引起的骨髓损伤和辅助治疗再生障碍性贫血。
Description
技术领域
本发明属于医药领域。具体而言，本发明涉及用于预防和治疗一种用于预防及治疗放疗、化疗引起的骨髓损伤的新型化合物、所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物和药物组合物在制备预防和治疗放疗、化疗引起的骨髓损伤类药物中的用途。
背景技术
1、临床缺乏恶性肿瘤放化疗后的相关性骨髓抑制的防治药物
据不完全统计，每年新发恶性肿瘤患者人数在300万左右，放化疗仍然是目前治疗肿瘤的最常见方法。但是众所周知，放化疗导致骨髓抑制，由此导致严重贫血、出血和白细胞下降，严重影响了恶性肿瘤患者的治疗。因此，预防和治疗放化疗后的相关性骨髓抑制，可以大大提高恶性肿瘤患者的预后。因此，目前亟需具有预防和治疗放化疗相关骨髓抑制的药物。
2、临床缺乏促进造血干细胞移植后造血重建的药物
血液肿瘤一般包括急慢性白血病和淋巴瘤，而造血干细胞移植，是目前唯一可能治愈血液肿瘤的有效手段。但移植后骨髓造血重建失败和由于造血重建延迟而导致的感染、出血等是造血干细胞移植失败的最主要原因。因此，研发促进移植后造血重建的药物，是造血干细胞移植领域的当务之急。
3、目前缺乏有效防治核辐射骨髓损伤的有效药物
虽然核辐射损伤在和平年代并不常见，但国际上和国内核事故相关辐射事故并不少见且一旦发生，后果严重，尤其是辐射相关骨髓损伤导致严重贫血、出血和白细胞异常下降引起的感染。
4.缺乏有效治疗骨髓衰竭性疾病的药物
骨髓衰竭性疾病，是指各种原因导致的骨髓造血功能低下，进而导致的贫血、血小板减少、白细胞减少的疾病。临床上表现为疲乏无力、出血和感染等。患者由于严重的血细胞减少而危及生命，也可以由于轻度血小板减少而影响生活质量。目前造血干细胞移植被认为是唯一可能根治的有效手段，但由于供者来源限制，加之老年人无法施行造血干细胞移植，因此真正能够接受造血干细胞移植的骨髓衰竭性疾病的患者，仅占到全部患者的极其少数。因此，开发具有高效的促进骨髓造血重建的药物，是骨髓衰竭性疾病治疗领域的亟需。
5.保护骨髓造血微环境是防治骨髓造血衰竭的有效途径
研究表明，骨髓造血微环境对维持骨髓造血干细胞的增殖、分化具有重要作用。而目前所有针对骨髓损伤防治药物多数为生物制剂，如TPO受体激动剂等。依硫磷酸虽然具有一定的防护骨髓辐射损伤作用，但机制不明且为注射剂型，其发挥抗辐射损伤作用需在辐射发生前30分钟给药，并不具有辐射损伤的预防实用性。从目前已有的治疗骨髓损伤药物来看，保护骨髓微环境且兼有保护干细胞作用的药物是防治各种类型骨髓造血衰竭的有效途径。
目前有关促进骨髓造血功能的药物多是单系作用药物，如促进红细胞生成的促红细胞生成素(rhEPO)、促进血小板生成的促血小板生成素(rhTPO)和促进粒细胞生成的粒细胞集落刺激因子(G-CSF或GM-CSF)等。这些药物均为基因工程产品，为蛋白或多肽类药物，且作用仅限于某一个系统或系列。在使用一种药物时对其他类型的血细胞减少没有促进作用。这些蛋白或多肽类类药物容易产生抗体，且贮存不方便，需要在低温条件下保存，且有效期较短。而且在使用一段时间以后会因为人体产生抗体而发生继发性血细胞减少，如使用促红素之后出现的继发性纯红细胞再生障碍性贫血、使用血小板生成素后产生继发性血小板减少等。
而小分子化合物的优势在于，给药方便，可以在常温条件下长期保存，且用药后不会产生抗体。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种用于治疗放疗、化疗引起的骨髓损伤的新型化合物、所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物在制备一种用于治疗放疗、化疗引起的骨髓损伤药物中的用途。
本发明提供一种式(I)所示的化合物：
本发明提供的式(I)所示的化合物的制备方法包括以下步骤：
(1)二甲双胍无机酸盐与无机强碱反应，生成二甲双胍游离碱；
(2)步骤(1)得到的二甲双胍游离碱与甲磺酸反应，即得甲磺酸二甲双胍。
所述步骤(1)中二甲双胍无机酸盐为二甲双胍盐酸盐；
所述无机强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化锂中的一种或多种，优选氢氧化钠；
所述步骤(1)的反应温度为室温，优选25℃；
所述步骤(1)的反应时间为1-6小时，优选2-4小时；
所述步骤(1)中二甲双胍无机酸盐与无机强碱的摩尔比为1:3-1:5。
所述步骤(2)的反应温度为50-100℃，优选75-85℃；
所述步骤(2)的反应时间为1-6小时，优选2-4小时；
所述步骤(2)在乙醇和/或甲醇的反应溶剂中进行；
所述步骤(2)中二甲双胍游离碱与甲磺酸的摩尔比为1:1.2。
本发明提供的式(I)所示的化合物的制备方法包括以下步骤：
(1)将二甲双胍无机酸盐加入至无机强碱水溶液中，室温搅拌2-4小时，在55-65℃、0.09MPa下减压蒸馏，将水蒸出后加入选自甲醇的溶剂，过滤，滤液蒸干得到二甲双胍游离碱；
(2)将二甲双胍游离碱加入至含甲磺酸的反应溶剂中，在75-85℃的反应温度下搅拌2-4小时，冷凝，然后在55-65℃、0.09MPa下减压蒸馏，蒸出反应溶剂后加入选自乙醇的溶剂，加热至25-35℃，过滤，弃去滤液，将滤饼溶解于乙醇中抽滤得到甲磺酸二甲双胍。
本发明所述式(I)所示的化合物的制备方法制备的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗放疗、化疗引起的骨髓损伤和辅助治疗再生障碍性贫血。
本发明还提供一种药物组合物，该药物组合物包含本发明所述的化合物或本发明所述的制备方法制备的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。
本发明所述药物组合物为片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液。
与现有技术相比较，本发明的化合物至少具有以下技术效果：
本发明所述化合物具有治疗放疗、化疗引起的骨髓损伤的作用和辅助治疗再生障碍性贫血，因此可以制成相关药物。
目前有关促进骨髓造血功能的药物多是单系作用药物，如促进红细胞生成的促红细胞生成素(rhEPO)、促进血小板生成的促血小板生成素(rhTPO)和促进粒细胞生成的粒细胞集落刺激因子(G-CSF或GM-CSF)等。这些药物均为基因工程产品，为蛋白或多肽类药物，且作用仅限于某一个系统或系列。在使用一种药物时对其他类型的血细胞减少没有促进作用。这些蛋白或多肽类类药物容易产生抗体，且贮存不方便，需要在低温条件下保存，且有效期较短。而且在使用一段时间以后会因为人体产生抗体而发生继发性血细胞减少，如使用促红素之后出现的继发性纯红细胞再生障碍性贫血、使用血小板生成素后产生继发性血小板减少等。
本发明的化合物是一种小分子化合物。在使用过程中，对多系造血具有促进作用，包括粒系、红系和巨核细胞产生血小板等。不会产生抗体，也可以在室温条件下贮存，药物的有效期时间长。并且，除促进造血功能恢复外，尚有治疗糖尿病和抗肿瘤作用。
本发明提供的化合物以及包含其的药物组合物的优势在于，给药方便，可以在常温条件下长期保存，由于该药为小分子化合物，其同系物盐酸二甲双胍临床用药多年，无产生自身抗体的现象存在，本药用药后也不会产生抗体。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施例：
图1为本发明实施例3中正常对照组的塑料切片；
图2为本发明实施例3中辐射化疗模型组的塑料切片；
图3为本发明实施例3中经给药甲磺酸二甲双胍三周后的塑料切片；
图4为本发明实施例3中甲磺酸二甲双胍组给药三周后的塑料切片。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1
1、二甲双胍游离碱的合成：
取12克二甲双胍盐酸盐，置于250ml圆底烧瓶中，加入1MNaOH80ml，室温下搅拌3小时，经TLC(薄层色谱)检测，DCM:MeOH＝5:1时，rf值在0.4左右，后将250ml圆底烧瓶置于旋转蒸发仪，60℃下，减压蒸馏，压力为0.09MPa，将水蒸出，后加入甲醇100ml，蒸干后再加入甲醇50ml，经布氏漏斗抽滤，将反应液中生成的NaCl过滤掉，将滤液蒸干后得到二甲双胍游离碱。
2、甲磺酸二甲双胍的合成
将二甲双胍游离碱9.3克，置于250ml圆底烧瓶中，加入乙醇100ml和甲磺酸8ml，80℃下，搅拌3小时，冷凝，后置于旋转蒸发仪，60℃下，减压蒸馏，压力为0.09MPa将乙醇蒸出，后再加入50ml乙醇，加热至30℃，抽滤，弃去滤液，将滤饼溶解于20ml浓度为95％的乙醇溶液中，再抽滤，得产物6.6g，产率总41％。
本发明所述甲磺酸二甲双胍的分子质量为225，但其为甲磺酸盐，在液质联用上会游离，只能得到二甲双胍(分子质量为129)的分子。1HNMR(300MHz,D2O)δ2.83(s,3H),2.75(s,6H)。熔点M.P.＝193-195℃。
可以确定，本申请得到的产物即甲磺酸二甲双胍，其原因在于：
第一，实验中游离出来的二甲双胍为液体，且极易溶于甲醇/乙醇，而实验中用到的甲磺酸同样为极易溶于甲醇/乙醇的液体。在实验中，二甲双胍的甲醇/乙醇溶液为无色澄清，当加入甲磺酸后，可以观察到迅速产生白色沉淀，符合化合物溶解性变化：成盐后仅在水溶液中溶解性良好，而在无水甲醇/乙醇中溶解性差。
第二，最终产物经熔点测试，经比对也证实为该结构，单体的二甲双胍及甲磺酸均为液体，无熔点。
第三，H1-NMR中的甲磺酸的甲基氢和二甲双胍上的两个甲基氢成固定数量比例，如果为两个单体则不会呈现比例关系。
实施例2
1、二甲双胍游离碱的合成：
取11克二甲双胍盐酸盐，置于250ml圆底烧瓶中，加入1M氢氧化钾80ml，室温下搅拌2小时，经TLC(薄层色谱)检测，DCM:MeOH＝5:1时，rf值在0.4左右，后将250ml圆底烧瓶置于旋转蒸发仪，55℃下，减压蒸馏，压力为0.09MPa，将水蒸出，后加入乙醇100ml，蒸干后再加入乙醇50ml，经布氏漏斗抽滤，将反应液中生成的氯化钾过滤掉，将滤液蒸干后得到二甲双胍游离碱。
2、甲磺酸二甲双胍的合成
将二甲双胍游离碱8.3克，置于250ml圆底烧瓶中，加入乙醇100ml和甲磺酸8ml，75℃下，搅拌4小时，冷凝，后置于旋转蒸发仪，55℃下，减压蒸馏，压力为0.09MPa将乙醇蒸出，后再加入50ml乙醇，加热至25℃，抽滤，弃去滤液，将滤饼溶解于20ml浓度为95％的乙醇溶液中，再抽滤，得产物7.6g，产率总45％。
本发明所述甲磺酸二甲双胍的分子质量为225，但其为甲磺酸盐，在液质联用上会游离，只能得到二甲双胍(分子质量为129)的分子。1HNMR(300MHz,D2O)δ2.83(s,3H),2.75(s,6H)。熔点M.P.＝193-195℃。
可以确定，本申请得到的产物即甲磺酸二甲双胍，其原因在于：
第一，实验中游离出来的二甲双胍为液体，且极易溶于甲醇/乙醇，而实验中用到的甲磺酸同样为极易溶于甲醇/乙醇的液体。在实验中，二甲双胍的甲醇/乙醇溶液为无色澄清，当加入甲磺酸后，可以观察到迅速产生白色沉淀，符合化合物溶解性变化：成盐后仅在水溶液中溶解性良好，而在无水甲醇/乙醇中溶解性差。
第二，最终产物经熔点测试，经比对也证实为该结构，单体的二甲双胍及甲磺酸均为液体，无熔点。
第三，H1-NMR中的甲磺酸的甲基氢和二甲双胍上的两个甲基氢成固定数量比例，如果为两个单体则不会呈现比例关系。
实施例3
1、二甲双胍游离碱的合成：
取11克二甲双胍盐酸盐，置于250ml圆底烧瓶中，加入1M氢氧化钡80ml，室温下搅拌4小时，经TLC(薄层色谱)检测，DCM:MeOH＝5:1时，rf值在0.4左右，后将250ml圆底烧瓶置于旋转蒸发仪，65℃下，减压蒸馏，压力为0.09MPa，将水蒸出，后加入乙醇100ml，蒸干后再加入乙醇50ml，经布氏漏斗抽滤，将反应液中生成的氯化钡过滤掉，将滤液蒸干后得到二甲双胍游离碱。
2、甲磺酸二甲双胍的合成
将二甲双胍游离碱8.3克，置于250ml圆底烧瓶中，加入乙醇100ml和甲磺酸8ml，85℃下，搅拌2小时，冷凝，后置于旋转蒸发仪，65℃下，减压蒸馏，压力为0.09MPa将乙醇蒸出，后再加入50ml乙醇，加热至35℃，抽滤，弃去滤液，将滤饼溶解于20ml浓度为95％的乙醇溶液中，再抽滤，得产物7.8g，产率总48％。
本发明所述甲磺酸二甲双胍的分子质量为225，但其为甲磺酸盐，在液质联用上会游离，只能得到二甲双胍(分子质量为129)的分子。1HNMR(300MHz,D2O)δ2.83(s,3H),2.75(s,6H)。熔点M.P.＝193-195℃。
可以确定，本申请得到的产物即甲磺酸二甲双胍，其原因在于：
第一，实验中游离出来的二甲双胍为液体，且极易溶于甲醇/乙醇，而实验中用到的甲磺酸同样为极易溶于甲醇/乙醇的液体。在实验中，二甲双胍的甲醇/乙醇溶液为无色澄清，当加入甲磺酸后，可以观察到迅速产生白色沉淀，符合化合物溶解性变化：成盐后仅在水溶液中溶解性良好，而在无水甲醇/乙醇中溶解性差。
第二，最终产物经熔点测试，经比对也证实为该结构，单体的二甲双胍及甲磺酸均为液体，无熔点。
第三，H1-NMR中的甲磺酸的甲基氢和二甲双胍上的两个甲基氢成固定数量比例，如果为两个单体则不会呈现比例关系。
实施例4
甲磺酸二甲双胍(M101)对小鼠因放疗治疗引起的骨髓损伤模型的建立
采用γ射线照射和化疗药物联合，制造放、化疗骨髓损伤动物模型。通过均匀设计法确定各因素和各水平的最佳组合，最终选取昆明种小鼠(体重20.0±2.0g)，小鼠一次全身经60Coγ射线剂量为3.0Gy全身照射，照射后第4d、5d、6d时每天1次腹腔注射环磷酞胺50mg/kg和氯霉素62.5mg/kg。之后眼球后取血抗凝做血常规分析，建立小鼠模型。
检查表明：模型小鼠的外周血象在第7d时(红细胞在第2d时为最低)达到最低值(p<0.01)，小鼠在第11d时造血细胞最少(造血细胞容量<20％)，几乎完全被脂肪细胞代替，并有间质水肿，血窦扩张，无巨核细胞等改变(图2)，此后造血细胞逐渐增多，至第35d时造血细胞大约占细胞容量的50％。
甲磺酸二甲双胍(M101)对因放疗治疗引起的骨髓损伤的治疗作用
放射开始第1天，同时开始给药。将甲磺酸二甲双胍制成7mg/ml的溶液，分别给甲磺酸二甲双胍组灌胃(0.5ml/鼠)；而模型组和空白组给予等体积生理盐水。空白对照组、放化疗骨髓损伤模型组和治疗组各10只昆明种小鼠。
通过对小鼠外周血象和骨髓活检，确立了甲磺酸二甲双胍对小鼠放化疗骨髓损伤的治疗作用，可升高其外周血象(p<0.01)，骨髓增生程度得到恢复，造血细胞增加明显(造血细胞容量>40％，图3、4)。
总之，以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。
Claims (8)
1.一种式(I)所示的化合物：
2.如权利要求1所述的式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)二甲双胍无机酸盐与无机强碱反应，生成二甲双胍游离碱；
(2)步骤(1)得到的二甲双胍游离碱与甲磺酸反应，即得甲磺酸二甲双胍。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中二甲双胍无机酸盐为二甲双胍盐酸盐；
所述无机强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化锂中的一种或多种，优选氢氧化钠；
所述步骤(1)的反应温度为室温，优选25℃；
所述步骤(1)的反应时间为1-6小时，优选2-4小时；
所述步骤(1)中二甲双胍无机酸盐与无机强碱的摩尔比为1:3-1:5。
4.根据权利要求2或3的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应温度为50-100℃，优选75-85℃；
所述步骤(2)的反应时间为1-6小时，优选2-4小时；
所述步骤(2)在乙醇和/或甲醇的反应溶剂中进行；
所述步骤(2)中二甲双胍游离碱与甲磺酸的摩尔比为1:1.2。
5.根据权利要求2至4中任一项的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
(1)将二甲双胍无机酸盐加入至无机强碱水溶液中，室温搅拌2-4小时，在55-65℃、0.09MPa下减压蒸馏，将水蒸出后加入选自甲醇的溶剂，过滤，滤液蒸干得到二甲双胍游离碱；
(2)将二甲双胍游离碱加入至含甲磺酸的反应溶剂中，在75-85℃的反应温度下搅拌2-4小时，冷凝，然后在55-65℃、0.09MPa下减压蒸馏，蒸出反应溶剂后加入选自乙醇的溶剂，加热至25-35℃，过滤，弃去滤液，将滤饼溶解于乙醇中抽滤得到甲磺酸二甲双胍。
6.根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求2至5中任一项所述的制备方法制备的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗放疗、化疗引起的骨髓损伤和辅助治疗再生障碍性贫血。
7.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求2至5中任一项所述的制备方法制备的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液。
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