CN101019872A - 抗病毒纳米脂质体药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种广谱抗病毒纳米脂质体药物及其制备方法。本发明提供一种纳米脂质体药物，包含前列地尔和阿德福韦酯，包含如下重量份数的原料：前列地尔和阿德福韦酯重量比0.1－1.0∶50－300的混合物10.1－80.2；大豆磷脂88－440；胆固醇和大豆甾醇重量比9∶1混合物40－200；聚乙二醇4000和聚乙二醇2000等重混合物15－40；葡萄糖醛酸钠100－280；维生素C 160－800；还原型谷胱甘肽5－10。本发明提供的上述药物可用作广谱抗病毒药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种广谱抗病毒纳米脂质体药物及其制备方法。
背景技术
阿德福韦酯(adeforir dipiroxil)，化学名[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]磷酸二-(特戊酰氧基甲基)酯，是美国Gilead sciences公司研发的核苷类病毒抑制剂，2002年首次在美国上市，商品名Hepsera，具有广谱抗病毒活性。其抗病毒谱包括：抗HIV-I型和HIV-II型艾滋病病毒，抗乙型肝炎病病毒HBV，而且对派生HBV及拉米夫定耐药的HBV疗效都很好，抗疱疹病毒HSV-I型和HSV-II型单纯疱疹病毒，抗艾滋病病毒并发感染的巨细胞病毒，抗EB病毒，抗moloney鼠肉瘤病毒，还具有抗其他异型病毒前景。是一个具有广阔市场前景的药物。
但是，现有的阿德福韦酯在临床上也逐渐暴露出以下不足：口服生物利用率不高，不良反应，尤其是对患者肝肾不良反应安全性问题需要解决或改善。还有肝炎患者停药后肝炎严重恶化病例也出现过。
发明内容
为了克服上述现有阿德福韦酯药物在临床应用上的缺陷和不足，本发明提供一种前列地尔与阿德福韦酯的复方纳米脂质体药物。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种纳米脂质体药物，包含前列地尔和阿德福韦酯，包含如下重量份数的原料：
前列地尔和阿德福韦酯
重量比0.1-1.0∶50-300的混合物 10.1-80.2；
大豆磷脂 88-440；
胆固醇和大豆甾醇重量比9∶1混合物 40-200；
聚乙二醇4000和聚乙二醇2000等重混合物 15-40；
葡萄糖醛酸钠 100-280；
维生素C 160-800；
还原型谷胱甘肽 5-10。
本发明还提供上述药物的制备方法，步骤如下：
(1)取所述量的前列地尔和阿德福韦酯重量比0.1-1.0∶50-300的混合物、大豆磷脂、胆固醇和大豆甾醇重量比9∶1混合物溶解在乙醇或者乙醚中，制成溶液；
(2)取步骤(1)制备的溶液在旋转蒸发仪中蒸干，制成磷脂膜；
(3)用0.01M、pH6.0-7.0的磷酸盐缓冲液水化步骤(2)制得的磷脂膜，制得磷脂膜悬液，，磷酸盐缓冲液的用量优选为大豆磷脂终浓度25mg/ml；
(4)用0.01M、pH6.0-7.0的磷酸盐缓冲液溶解聚乙二醇4000和聚乙二醇2000等重混合物、葡萄糖醛酸钠、维生素C、还原型谷胱甘肽，用截留分子量5000的超滤膜超滤，取滤液，除去细菌和内毒素；
(5)将步骤(3)制备的磷脂膜悬液用mini-extruder微型挤压器制成平均粒径100nm的脂质体药物载体，并加入到步骤(4)制得的滤液中，水浴中4-50W/L的超声波处理5-10分钟后220nm的滤膜过滤，取滤液；
(6)将步骤(5)制得的滤液制成药剂学上可以接收的剂型。
具体讲，所述药剂学上可以接收的剂型为冻干粉针剂、肠溶胶囊、肠溶片剂、喷雾剂、滴鼻剂。
本发明所实现的技术效果如下：
1.本发明最突出的优越性在于实施多靶点、多层次的科学治疗病毒感染疾病。前列地尔在体内可以清除血液中的病毒进入而产生的抗体复合物，使病毒难以达到危害人体浓度，加入抗病毒药物直接抑制病毒繁殖，使疗效得到显著提高。本发明药物中由于前列地尔与抗病毒药物合用，协同作用，提高了疗效，降低了抗病毒药物的使用剂量，从而降低了其毒副作用，对肝肾的损害大大降低，同时避免了停药后病情返重的情况发生。前列地尔是高效抑制血小板凝集的药物，由于病毒在聚集的血小板中可以逃避抗病毒药物接触而可大量繁殖，所以治疗病毒感染必须治疗好血液。使病毒不可以在血液中藏逸，不会造成停药后肝炎反而恶化的病例出现。前列地尔具有双向调节人体免疫力的作用，在人体被病毒感染后，可以提高免疫力，不会继续感染或被细菌。病院微生物交叉感染。前列地尔可以降低血脂，提高血红单细胞载氧量，提高血液质量，改善血液循环及微循环，这对病毒感染病人提高在治疗指数是非常重要的条件。前列地尔有直接的保肝和护肾，以及促进肝细胞再生的作用，可以消除抗病毒药物对肝脏和肾脏的损害。
2.本发明的纳米脂质体药物具有靶向性，并进入靶细胞内发挥作用，有效提高了靶位点的药物浓度，提高了疗效，降低了药物的用量，从而降低了不良反应的发生。本发明的脂质体药物在体内实现了长循环，大大提高了药物的作用时间。
3.本发明药物中含有抗氧剂，避免了药物因为体外体内的氧化而造成了毒副作用，降低了不良反应。
4.本发明的脂质体药物的配方中的赋形剂配方的选择是独特的，在作赋形剂的同时，还作为冷冻干燥时脂质体的保护剂，在药物重新溶解时，可以保护药物脂质体不聚集和分层。
具体实施方式
实施例1：
本实施例提供一种纳米脂质体药物，包含前列地尔和阿德福韦酯，包含如下重量份数的原料：
前列地尔和阿德福韦酯
重量比0.1∶50的混合物 10.1；
大豆磷脂 88；
胆固醇和大豆甾醇重量比9∶1混合物 40；
聚乙二醇4000和聚乙二醇2000等重混合物 15；
葡萄糖醛酸钠 100；
维生素C 160；
还原型谷胱甘肽 5。
上述药物的制备方法，步骤如下：
(1)取所述量的前列地尔和阿德福韦酯重量比0.1-1.0∶50-300的混合物、大豆磷脂、胆固醇和大豆甾醇重量比9∶1混合物溶解在乙醇或者乙醚中，制成溶液；
(2)取步骤(1)制备的溶液在旋转蒸发仪中蒸干，制成磷脂膜；
(3)用0.01M、pH6.0-7.0的磷酸盐缓冲液水化步骤(2)制得的磷脂膜，制得磷脂膜悬液；
(4)用0.01M、pH6.0-7.0的磷酸盐缓冲液溶解聚乙二醇4000和聚乙二醇2000等重混合物、葡萄糖醛酸钠、维生素C、还原型谷胱甘肽，用截留分子量5000道尔顿的滤膜超滤，取滤液，除去细菌和内毒素；
(5)将步骤(3)制备的磷脂膜悬液用mini-extruder微型挤压器制成平均粒径100nm的脂质体药物载体，并加入到步骤(4)制得的滤液中，水浴中4-50W/L的超声波处理5-10分钟后220nm的滤膜过滤，取滤液；
(6)将步骤(5)制得的滤液制成药剂学上可以接收的剂型。
具体讲，所述药剂学上可以接收的剂型为冻干粉针剂、肠溶胶囊、肠溶片剂、喷雾剂、滴鼻剂。
本实施例所制备药物疗效验证如下：
取1日龄北京雌鸭感染乙型肝炎病毒模型，在感染后第八天给药。。在感染前、感染后7天、给药后第5天和第10天、停药后5天，分别杀剖三只鸭，取血肝，测定血清DHBV-DNA，计算各组给药后比给药前的抑制百分率。
给药剂量如下：以本发明药物纳米脂质体冻干针剂20μg/kg前列地尔(10mg/kg阿德福韦酯)剂量腹部注射给药，阳性对照为10mg/kg阿德福韦酯剂量的现有药物腹部注射给药，两组均给药10天，每组设样本30只。
统计各组在不同检测时间的DHBV-DNA抑制百分率以及停药后的乙肝复发率。
试验结果记录如下：
实施例2：
本实施例提供一种纳米脂质体药物，包含前列地尔和阿德福韦酯，包含如下重量份数的原料：
前列地尔和阿德福韦酯
重量比0.65∶260的混合物 56.7
大豆磷脂 368；
胆固醇和大豆甾醇重量比9∶1混合物 181；
聚乙二醇4000和聚乙二醇2000等重混合物 31；
葡萄糖醛酸钠 240；
维生素C 723；
还原型谷胱甘肽 7.8。
上述药物的制备方法参照实施例1。
本实施例所制备药物疗效验证如下：
取1日龄北京雌鸭感染乙型肝炎病毒模型，在感染后第八天给药。。在感染前、感染后7天、给药后第5天和第10天、停药后5天，分别杀剖三只鸭，取血肝，测定血清DHBV-DNA，计算各组给药后比给药前的抑制百分率。
给药剂量如下：以本发明药物纳米脂质体冻干针剂140μg/kg前列地尔(56.50mg/kg阿德福韦酯)量腹部注射给药，阳性对照为56.5mg/kg阿德福韦酯剂量的现有药物腹部注射给药，两组均给药10天，每组设样本30只。
统计各组在不同检测时间的DHBV-DNA抑制百分率以及停药后的乙肝复发率。
试验结果记录如下：
实施例3：
本实施例提供一种纳米脂质体药物，包含前列地尔和阿德福韦酯，包含如下重量份数的原料：
前列地尔和阿德福韦酯
重量比1.0∶300的混合物 80.2；
大豆磷脂 440；
胆固醇和大豆甾醇重量比9∶1混合物 200；
聚乙二醇4000和聚乙二醇2000等重混合物 40；
葡萄糖醛酸钠 280；
维生素C 800；
还原型谷胱甘肽 10。
上述药物的制备方法参照实施例1。
本实施例所制备药物疗效验证如下：
取1日龄北京雌鸭感染乙型肝炎病毒模型，在感染后第八天给药。。在感染前、感染后7天、给药后第5天和第10天、停药后5天，分别杀剖三只鸭，取血肝，测定血清DHBV-DNA，计算各组给药后比给药前的抑制百分率。
给药剂量如下：以本发明药物纳米脂质体冻干针剂130μg/kg前列地尔(40mg/kg阿德福韦酯)量腹部注射给药，阳性对照为40mg/kg阿德福韦酯剂量的现有药物腹部注射给药，两组均给药10天，每组设样本30只。
统计各组在不同检测时间的DHBV-DNA抑制百分率以及停药后的乙肝复发率。
试验结果记录如下：
实施例4：
本实施例提供一种纳米脂质体药物，包含前列地尔和阿德福韦酯，包含如下重量份数的原料：
前列地尔和阿德福韦酯
重量比0.5∶300的混合物 10.1；
大豆磷脂 440；
胆固醇和大豆甾醇重量比9∶1混合物 200；
聚乙二醇4000和聚乙二醇2000等重混合物 15；
葡萄糖醛酸钠 100；
维生素C 800；
还原型谷胱甘肽 10。
上述药物的制备方法参照实施例1。
本实施例所制备药物疗效验证如下：
取1日龄北京雌鸭感染乙型肝炎病毒模型，在感染后第八天给药。。在感染前、感染后7天、给药后第5天和第10天、停药后5天，分别杀剖三只鸭，取血肝，测定血清DHBV-DNA，计算各组给药后比给药前的抑制百分率。
给药剂量如下：以本发明药物纳米脂质体冻干针剂40mg/kg阿德福韦酯量腹部注射给药，阳性对照为40mg/kg阿德福韦酯剂量的现有药物腹部注射给药，两组均给药10天，每组设样本30只。
统计各组在不同检测时间的DHBV-DNA抑制百分率以及停药后的乙肝复发率。
试验结果记录如下：
以上实施例证明，本发明所提供的药物与现有技术相比，具备良好的疗效，并且不良反应发生率大大降低。
Claims (3)
1.一种纳米脂质体药物，包含前列地尔和阿德福韦酯，包含如下重量份数的原料：
前列地尔和阿德福韦酯
重量比0.1-1.0∶50-300的混合物 10.1-80.2；
大豆磷脂 88-440；
胆固醇和大豆甾醇重量比9∶1混合物 40-200；
聚乙二醇4000和聚乙二醇2000等重混合物 15-40；
葡萄糖醛酸钠 100-280；
维生素C 160-800；
还原型谷胱甘肽 5-10。
2.制备权利要求1所述药物的方法，步骤如下：
(1)取所述量的前列地尔和阿德福韦酯重量比0.1-1.0∶50-300的混合物、大豆磷脂、胆固醇和大豆甾醇重量比9∶1混合物溶解在乙醇或者乙醚中，制成溶液；
(2)取步骤(1)制备的溶液在旋转蒸发仪中蒸干，制成磷脂膜；
(3)用0.01M、pH6.0-7.0的磷酸盐缓冲液水化步骤(2)制得的磷脂膜，制得磷脂膜悬液；
(4)用0.01M、pH6.0-7.0的磷酸盐缓冲液溶解聚乙二醇4000和聚乙二醇2000等重混合物、葡萄糖醛酸钠、维生素C、还原型谷胱甘肽，滤过截留分子量5000的滤膜，取滤液；
(5)将步骤(3)制备的磷脂膜悬液用mini-extruder微型挤压器制成平均粒径100nm的脂质体药物载体，并加入到步骤(4)制得的滤液中，水浴中4-50W/L的超声波处理5-10分钟后220nm的滤膜过滤，取滤液；
(6)将步骤(5)制得的滤液制成药剂学上可以接收的剂型。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述药剂学上可以接收的剂型为冻干粉针剂、肠溶胶囊、肠溶片剂、喷雾剂、滴鼻剂。
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