CN1803811A - 一类硝基咪唑衍生物、制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类硝基咪唑衍生物，含有它们的制剂和它们的生产方法及该类化合物用于制备抗厌氧菌药物的用途。
Description
技术领域：
该发明涉及用于治疗的硝基咪唑衍生物(特别是用于人和其他哺乳动物厌氧菌感染的治疗)，其应用方法，含有它们的制剂和它们的生产方法。
技术背景：
塞克硝唑为((±)1-(2-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑)(Scnidazole，CAS3366-95-8)奥硝唑为((±)1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(Ornidazole，CAS 16773-42-5)。塞克硝唑、奥硝唑为硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后新研制的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。塞克硝唑、奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形成与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。塞克硝唑、奥硝唑水溶性低，必需用复合剂以达到满意的水溶性制剂，如静脉制剂。然而，人们总是期望减少配方的成分数以便减少病人可能产生的副反应。
发明内容：
本发明的目的在于针对上述问题提供一种水溶性好、水溶液pH值酸度接近人体血液pH值且毒性小的硝基咪唑衍生物及以其为主药加适当辅料制成的制剂。
本发明公开了由通式[1]表示的化合物或其药用盐、水合物：
R1-OP(O)(OH)2[1]
其中R1塞克硝唑、奥硝唑的非羟基部分。
通式[1]化合物的药用盐包括通常已知在酸性基团部位形成的盐包括与碱金属如钠，钾等形成的盐；碱土金属如钙，镁等形成的盐；
下面是本发明化合物的典型实例
(a)奥硝唑磷酸酯
(b)左旋奥硝唑磷酸酯
(c)左旋奥硝唑磷酸二钠盐
(d)奥硝唑磷酸二钠盐
(e)塞克硝唑磷酸酯
(f)塞克硝唑磷酸二钠盐
(g)左旋塞克硝唑磷酸酯
(h)左旋塞克硝唑磷酸二钠盐
当通式[1]化合物或药用盐、水合物具有异构体时(例如：光学异构体、几何异构体、互变异构体等)本发明包括这些异构体。
下面将解释本发明化合物的制备方法。
例如，本发明的化合物可按下列制备方法来制备
本发明化合物可以用如下方法制备：将式[II]化合物磷酸化，
R1-OH II
其中R1为塞克硝唑、奥硝唑的非羟基部分；如果需要或必要的化可以把所得化合物转化成药用盐，反之亦然。
磷酸化可以按照以下步骤来完成：
以式[II]化合物为原料，与溶媒、磷酸酯化剂反应，制得式II的氯磷酸中间体。然后将上述中间体进行水解，得通式[1]表示的化合物。
上述方法中采用的磷酸酯化剂为三氯氧磷、四氯焦磷酸，反应溶媒为乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃，反应温度为0-80℃，三氯氧磷反应温度优选13-18℃，四氯焦磷酸反应温度优选10-20℃。
制备通式[1]表示的化合物药学上可接受盐的方法是：以水或甲醇为反应溶剂，将通式[1]表示的化合物与碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠、氢氧化钾反应，制得通式[1]表示的化合物的二钠盐、二钾盐。
本发明的化合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔等。
本发明化合物给药途径可为静脉给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。
给药剂型可以是片剂、胶囊剂、分散片、口服液、大输液、小针、冻干粉针等药学上可接受的制剂。
本发明的化合物可用于预防、改善和/或治愈由厌氧菌感染引起的疾病；特别适合用于用作人和兽医用药物的化学治疗活性化合物。
本发明的一种或几种化合物按总重量给药，其量为每kg体重0.5-500mg，最好是24h的用量为每kg体重3-100mg，亦可采用几次给药方法。
最佳方案是一天一次给予本发明的一种或多种活性化合物的量为1-250mg/kg体重，优选剂量为2-15mg/kg体重。为了符合人或兽用的理想给药方案，这一剂量可视病情轻重、治疗难易以及所用化合物的不同上下波动，或遵医嘱。
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1 奥硝唑磷酸酯的制备
将44g消旋奥硝唑溶于300ml乙腈中，搅拌下，滴加40ml三氯氧磷，控制反应温度为10-15℃，滴加完后，继续保温反应1小时，冷却析晶5h(0℃)，过滤，滤饼用200ml水溶解，水解40min，减压蒸馏，残留液中加入无水乙醇300ml，冷冻析晶，过滤，得固体，30℃-60℃真空干燥得奥硝唑磷酸酯50.2g。
实施例2奥硝唑磷酸二钠盐的制备
将60g奥硝唑磷酸酯溶于800m180％的甲醇中，慢慢加入25g碳酸钠至无气泡放出，加入活性碳脱色30分钟，过滤，减压蒸馏，用90％乙醇溶解浓缩物，冷冻析晶，过滤，30℃-60℃真空干燥得奥硝唑磷酸二钠盐52.7g。
实施例3 左旋奥硝唑磷酸酯的制备
按照实施例1的相同方法制备左旋奥硝唑磷酸酯，不同的是用左旋奥硝唑代替消旋奥硝唑。
实施例4 左旋奥硝唑磷酸二钠盐的制备
按照实施例2的相同方法制备左旋奥硝唑磷酸二钠盐的制备，不同的是用左旋奥硝唑磷酸酯代替奥硝唑磷酸酯。
实施例5 塞克硝唑磷酸酯的制备
将38g消旋塞克硝唑溶于300ml乙腈中，搅拌下，滴加35ml四氯焦磷酸，控制反应温度为10-20℃，滴加完后，继续保温反应1小时，冷却析晶5h(0℃)，过滤，滤饼用200ml水溶解，水解40min，减压蒸馏，残留液中加入无水乙醇300ml，冷冻析晶，过滤，得固体，30℃-60℃真空干燥得塞克硝唑磷酸酯40.9g。
实施例6 塞克硝唑磷酸二钠盐的制备
将53g塞克硝唑磷酸酯溶于800ml80％的甲醇中，慢慢加入25g碳酸钠至无气泡放出，加入活性碳脱色30分钟，过滤，减压蒸馏，用90％乙醇溶解浓缩物，冷冻析晶，过滤，30℃-60℃真空干燥得塞克硝唑磷酸二钠盐47.2g。
实施例7 左旋塞克硝唑磷酸酯的制备
按照实施例5的相同方法制备左旋塞克硝唑磷酸酯，不同的是用左旋塞克硝唑代替消旋塞克硝唑。
实施例8 左旋塞克硝唑磷酸二钠盐的制备
按照实施例6的相同方法制备左旋塞克硝唑磷酸二钠盐的制备，不同的是用左旋塞克硝唑磷酸酯代替塞克硝唑磷酸酯。
实施例9：左旋奥硝唑磷酸二钠片的制备方法
处方：
左旋奥硝唑磷酸二钠 250g(以左旋奥硝唑计)
淀粉 80g
微晶纤维素 120g
硬酯酸镁 3.0g
羟丙基甲基纤维素(E-30)(4％溶液)适量
制成1000片
制法：配制4％羟丙基甲基纤维素(E-30)溶液，备用。称取20g淀粉置105℃干燥5小时备用。称取60g淀粉和处方量的左旋奥硝唑磷酸二钠、微晶纤维素，混匀，粉碎过80目筛。用4％羟丙基甲基纤维素(E-30)溶液将物料制软材，用20目筛制粒，于50-60℃干燥至颗粒中的水份3％左右。过20目筛整粒，加入处方量的干淀粉(105℃干燥5小时)、硬酯酸镁，终混，测中间体含量，定片重；压片。
实施例10：左旋奥硝唑磷酸二钠氯化钠输液的制备
处方：
左旋奥硝唑磷酸二钠 25g(以左旋奥硝唑计)
氯化钠 87g
注射用水 10L
制成10000ml
制法：称取处方量的左旋奥硝唑磷酸二钠和氯化钠，加注射用水10L，搅拌；向上述溶液中加入0.1％活性炭，搅拌，放置15分钟，5微米钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45微米和0.22微米的微孔滤膜精滤；灌封于100ml玻璃输液瓶中，105℃流动蒸汽灭菌45分钟，即得左旋奥硝唑磷酸二钠氯化钠输液。
实施例11：左旋奥硝唑磷酸二钠注射液的制备
处方：
左旋奥硝唑磷酸二钠 25g(以左旋奥硝唑计)
注射用水 1000ml
制成 1000ml
制法：称取处方量的左旋奥硝唑磷酸二钠，加注射用水1000ml，搅拌，溶解；向上述溶液中加入0.1％活性炭，搅拌，放置15分钟，5微米钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45微米和0.22微米的微孔滤膜精滤；灌封于10ml安瓿瓶中，100℃流动蒸汽灭菌45分钟，即得左旋奥硝唑磷酸二钠注射液。
实施例12：注射用左旋奥硝唑磷酸二钠的制备
处方：左旋奥硝唑磷酸二钠 25g(以左旋奥硝唑计)
注射用水 1000ml
制成100瓶
左旋奥硝唑磷酸二钠用注射用水溶解后加针用活性炭吸附30分钟后经除炭、除菌过滤(0.22μm)，经检测，滤液符合规定后分装于管制抗生素西林瓶内，放置真空冷冻干燥箱内进行冷冻干燥48小时，加盖丁基胶塞，并轧封铝盖即得注射用左旋奥硝唑磷酸二钠。
Claims (7)
1、由通式[1]表示的化合物或其药用盐、水合物：
R1-OP(O)(OH)2[1]
其中R1为塞克硝唑、奥硝唑的非羟基部分。
2、根据权利要求1所述化合物或其药用盐、水合物，其中所述化合物是塞克硝唑磷酸酯，所述塞克硝唑磷酸酯的药学上可接受的盐，所述塞克硝唑磷酸酯的光学活性异构体，或所述异构体的药学上可接受的盐。
3、根据权利要求1所述化合物或其药用盐、水合物，其中所述化合物是奥硝唑磷酸酯，所述奥硝唑磷酸酯的药学上可接受的盐，所述奥硝唑磷酸酯的光学活性异构体，或所述异构体的药学上可接受的盐。
4、一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效剂量的如权利要求1所述化合物作为活性成分以及药学上可接受的载体。
5、根据权利要求1所述化合物制备方法是将式[II]化合物磷酸化，
R1-OH II
其中R1为塞克硝唑、奥硝唑的非羟基部分；如果需要或必要的化可以把所得化合物转化成药用盐，反之亦然。
磷酸化可以按照以下步骤来完成：
以式[II]化合物为原料，与溶媒、磷酸酯化剂反应，制得式II的氯磷酸中间体。然后将上述中间体进行水解，得通式[1]表示的化合物。
磷酸酯化剂为三氯氧磷、四氯焦磷酸，反应溶媒为乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃，反应温度为0-80℃，三氯氧磷反应温度优选13-18℃，四氯焦磷酸反应温度优选10-20℃。
6、根据权利要求1所述化合物药学上可接受盐的方法是：以水或甲醇为反应溶剂，将通式[1]表示的化合物与碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠、氢氧化钾反应，制得通式[1]表示的化合物的二钠盐、二钾盐。
7、根据权利要求1所述化合物或其药用盐、水合物用于制备抗厌氧菌药物的用途。
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