CN1780824A - 预防和治疗内毒素相关疾病和病症的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于预防和治疗内毒素相关疾病的药物组合物以及制备和使用这种组合物的方法。

Description

预防和治疗内毒素相关疾病和病症的组合物和方法
                       发明背景
本发明涉及预防和治疗内毒素相关疾病和病症的组合物和方法。
自1930年以来，免疫抑制疗法和侵入性装置使用的不断增长，以及细菌的抗生素耐药性发生率的上升，已导致脓毒症和脓毒性休克的发生逐步提高。当前，美国的脓毒症和脓毒性休克的发生率估计分别为400,000和200,000患者/年。这导致约100,000例死亡/年，使得脓毒性休克成为医院重病监护室(ICU)中最常见的非冠状死亡原因。当前，对脓毒性休克的ICU疗法通常包括采用抗生素、心血管复苏、血管加压药/离子电渗疗法(ionotrope therapy)和/或供氧支持治疗。这种ICU护理的花费可高达$1,500/天/患者，导致每个患者平均总费用为$13,000到$30,000(由于典型的ICU停留长度)。
脓毒症和脓毒性休克是由从生长的和死亡的革兰氏阴性菌的胞壁释放的称作内毒素或脂多糖(LPS)的分子所引起。所释放的内毒素在受感染患者体内诱发了多种病理生理学事件，例如发热、休克、弥漫性血管内凝血(DIC)和低血压。对治疗革兰氏阴性败血症药物的需求已经持续了一段时间，特别是阻断内毒素或由内毒素介导的细胞刺激所诱导的细胞因子的药物。为此目标，已使用多种治疗策略包括给予抗体或其它抗LPS的药剂或细胞因子，例如TNF-α和白细胞介素-1。由于各种原因，这些尝试均告失败。
虽然内毒素本身是高度不均一的分子，但内毒素的毒性归因于高度保守的分子的疏水脂质A部分。一种用作对这种保守结构的拮抗剂的有效药物为E5564(也称作化合物1287和SGEA)。该药物在美国专利5,935,938中被称作化合物1，该专利通过引用结合到本文中。
                     发明概述
本发明提供了组合物，所述组合物包含抗内毒素化合物E5564或其药学上可接受的盐和抗氧化剂，该化合物的结构为：
可用于本发明组合物的抗氧化剂的实例包括丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、一硫代甘油、叔丁基对苯二酚、乙氧喹、二硫苏糖醇及其衍生物。本发明组合物还可包含二糖稳定剂(例如二糖如乳糖、蔗糖、海藻糖或麦芽糖)和/或包含0.5-10Mm或≤2mM的钠离子，使得抗内毒素化合物在冷冻干燥时的胶团尺寸稳定在约7-9nm。
本发明还提供了制备包含抗内毒素化合物的药物组合物的方法，其中包括将该化合物与抗氧化剂掺混。可包含于这些组合物的抗内毒素化合物的实例为E5564(或其药学上可接受的盐)。这些组合物中存在的抗氧化剂的实例包括丁基羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、没食子酸丙酯、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、一硫代甘油、叔丁基对苯二酚、乙氧喹、二硫苏糖醇及其衍生物。
本发明还包括制备包含抗内毒素化合物的药物组合物的方法。这些方法可包括以下步骤：(i)将抗内毒素化合物溶解于氢氧化钠水溶液中；(ii)将二糖稳定剂(例如乳糖)加入所述溶液中；(iii)将抗氧化剂(例如丁基羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、没食子酸丙酯、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、一硫代甘油、叔丁基对苯二酚、乙氧喹、二硫苏糖醇或它们的衍生物)加入所述溶液中；(iv)降低溶液的pH(通过使用例如磷酸溶液调到例如约pH 7-8)；(v)将该溶液过滤灭菌；并且(vi)将该溶液冷冻干燥(使用例如包括采用罩内温度为0℃-20℃的方法)。
本发明还包括预防或治疗患者的内毒素血症的方法，所述方法包括给予患者本文所述的药物组合物，以及使用本文所述的组合物用于预防和治疗内毒素血症。
本发明提供了几种优点。本文所述的关于制剂的发现得到了稳定性提高且无任何药物质量损失的药物产品。例如通过包含抗氧化剂，本发明的组合物对氧化性降解保持稳定。此外，包含二糖和仅使用少量的钠离子使得能够在冷冻干燥过程中维持胶团尺寸。更进一步讲，所采用的制备本发明组合物的冷冻干燥法包括采用相对高的罩内温度，这产生更有效的制剂方法。
本发明的其它特征和优点将从以下详述、附图和权利要求书中得到显现。
                        附图简述
图1为显示以不同药品批次制备的E5564水溶液的相对稳定性图，通过形成主要氧化性降解物来测量。该图显示四个药品批次中所存在主要氧化性降解物对时间的HPLC峰面积百分比，所述四个药品批次为：1(◆)、2(■)、3(▲)和4(●)，其中后者包括7μg BHA/管瓶。
图2为显示E5564的制造方案的流程图。
                        发明详述
本发明提供了包含抗内毒素化合物的药物组合物，以及制备和使用这种组合物的方法。本发明基于某些制剂组分和步骤就药物产品的质量和/或制剂方法的效率而言特别有利的发现。本发明的药物组合物以及它们的制备和使用方法的详情如下所述。
可包含于本发明组合物的抗内毒素化合物的实例为E5564或该化合物的药学上可接受的盐，该化合物的式为：
E5564可通过例如采用美国专利5,935,938所述的合成方法进行制备，并可进一步经例如国际申请PCT/US02/16203(WO 02/094019A1)所述的纯化方法进行纯化。可包含于本发明组合物的抗内毒素化合物的另外的实例包括化合物B531(美国专利5,530,113)，以及其它见述于这些专利和以下美国专利的抗内毒素化合物：美国专利5,612,476、美国专利5,756,718、美国专利5,843,918、美国专利5,750,664和美国专利5,681,824，其讲述内容通过引用而结合到本文中。
本发明药物组合物还可包含除抗内毒素化合物之外的我们已经发现对所述组合物提供有利特征的组分。例如，本发明组合物可包含抗氧化剂化合物，因为我们已经发现这类化合物使得药物产品溶液对氧化降解保持稳定而对药物产品质量无任何不利影响。可包含于本发明药物组合物的抗氧化剂化合物的实例为丁基羟基茴香醚(BHA)。可包含于本发明药物组合物的抗氧化剂化合物的另外的实例为丁基化羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、一硫代甘油、叔丁基对苯二酚、乙氧喹、二硫苏糖醇和本领域已知的其它抗氧化剂化合物。这些包括于本发明组合物中的化合物的合适的量可容易地由本领域技术人员采用例如本文所讲述的内容作为指导来确定。例如BHA在本发明组合物中的量可为例如0.5-100、1-50、2-25或5-15μg/10mg药物。作为具体实例，我们指出7.2μg BHA用于10mg E5564的制剂中，以下对此进一步详细描述。
如以下进一步讨论，我们还发现将二糖(例如乳糖)包含于本发明组合物中改善了这些组合物的质量。特别是，两性分子例如E5564在水溶液中自缔合为胶团。我们已经发现将二糖包含于本发明组合物中使得在冷冻干燥过程中E5564胶团的尺寸保持稳定，如以下进一步所述。在药物制剂方法中使用二糖由此促进了该方法中的稠度。除乳糖外，其它二糖可包含于本发明组合物中。例如可以使用蔗糖、海藻糖或麦芽糖。这些化合物的合适的量可由本领域技术人员确定。例如它们的量可为1-20％或5-15％重量/体积。作为具体实例，我们指出如以下进一步所述的10mg E5564制剂包含9.7％乳糖。使用这个量提供了良好保持的胶团尺寸。
我们还发现药物溶液的离子强度影响冷冻干燥过程中药物的胶团尺寸的稳定性。特别是，我们已经发现将药物溶液中钠离子的量减少到最小使得胶团尺寸的稳定性更大。在上述方法中，已经采用磷酸钠盐来降低碱性溶液(药物最初溶解于其中(见如下所述))的pH。我们已经发现为此目标使用磷酸可将制剂中的钠离子的量减少到最小并产生更稳定的产品。本发明的制剂可因此包含1-15，例如2-10mMNa+(或K+)(不考虑来自药物的Na+)。因此，本发明组合物可包括例如10mM Na+(或K+)或更少，例如5、4、3、2或1mM Na+(不包括来自药物的Na+)(或K+)。作为具体实例，我们指出在配制E5564中使用2mM Na+(不考虑来自药物的Na+)产生稳定性良好的胶团尺寸，如以下进一步所述。
本发明还包括我们冷冻干燥方法的发现，所述冷冻干燥方法促进更为有效的药物产品制剂而对产品质量无不利影响。如以下进一步讨论，本发明组合物可通过使用包含以下步骤的方法进行制备。首先，将所述药物溶解于pH 10.1-11.8的稀NaOH水溶液中，所述溶液促进E5564溶解和分散为均匀尺寸的胶团。随后将碱性E5564溶液与乳糖溶液和包含抗氧化剂的溶液混合。用磷酸溶液将所述溶液中和到pH约7.0-8.0。随后将该溶液用水调到目标体积，过滤灭菌，无菌灌装到玻璃管瓶中，并冷冻干燥使产品对长期储存稳定。如本领域已知，通常采用低的罩内温度(例如-25℃)以保持产品温度低至避免产品在冷冻干燥过程中塌陷(参见例如Pikal，Intl.J.Pharm.62：165-186，1990)。令人惊奇的是我们已经发现采用相对高的罩内温度(例如+20℃)产生良好质量的产品(无塌陷)。因此，本发明包括在冷冻干燥方法中使用相对高的罩内温度(例如0℃-20℃)。
本发明还包括制备包含如本文所述的抗内毒素化合物和抗氧化剂的药物组合物的方法。这些方法包括如上所述的步骤，即将药物溶解于碱性溶液(例如NaOH)，加入二糖稳定剂，加入抗氧化剂(例如BHA或任何上述的其它抗氧化剂)，加入酸性溶液(例如磷酸)以使pH降低到7-8，过滤并冷冻干燥。这些步骤的每一个的详细实例如下所提供。E5564的配制中的特定步骤的另外的适当变化可容易地由本领域技术人员确定(参见例如A.Gennaro编著的雷明顿制药科学(第18版)1990，Mack Publishing Company，Easton，PA(Remington′sPharmaceutical Sciences(18th edition)，ed.A.Gennaro，1990，MackPublishing Company，Easton，PA))。
以下是配制E5564的方法的实例的详细描述。如以下进一步讨论，本方法的关键特征包括以下。将少量(7μg/管瓶)的丁基羟基茴香醚(BM)加入制剂中防止E5564在水溶液中发生氧化反应。如图1所示，药物产品制剂中包含BHA提高了该药物产品在溶液中的稳定性。此外，溶液的钠含量通过用磷酸代替磷酸钠盐调节pH而降低，从而在冷冻干燥制造步骤中提高胶团尺寸的稳定性，本方法的冷冻干燥步骤中采用高的罩内温度。
下表显示采用如下所述步骤制备的E5564 10mg管瓶中的组分和组成。该表也显示对各组分功能的说明。
剂型组成
  强度(标记要求)               10mg管瓶
  组分和质量标准(以及等级，如果适用)   每单位数量   ％   组分功能
  E5564药品，Eisai标准   10.0mg作为游离酸，10.7mg作为四钠盐   0.26％   活性成分
  乳糖一水合物，NF   400mg   9.7％   填充剂
  磷酸，NFA   0.98mg   0.024％   pH调节剂
  丁基羟基茴香醚，NFC   0.0072mg   0.00017％   抗氧化剂
  氢氧化钠，NFA   0.30mg   0.0073％   pH调节剂
  注射用水，USPB   3724mg   90.0％   溶剂
A用于pH调节，量随批次不同。
B注射用水(WFI)在冷冻干燥过程中被脱除。量随批次不同。
C制备损失超过10％。
代表性制备方法描述
制剂调配
1)制备5mM NaOH溶液
2)通过精确称量和将E5564药品溶解于20℃-60℃的NaOH溶液中制备药物溶液。在E5564溶解后，E5564/碱性溶液的pH为pH10.1-12.0。
3)制备0.15M磷酸溶液。
4)制备BHA溶液。
5)制备乳糖溶液。
6)混合乳糖和药物溶液。加入磷酸和BHA溶液并加水以获得目标制剂浓度。
过滤
利用孔径为0.2μm的Pall Kleenpak UltiporN66尼龙过滤器过滤已配制的溶液。
灌装和半填塞
将已配制的溶液灌装到管瓶中，并将冷冻干燥塞部分地放置于管瓶中。将所述管瓶传送到冷冻干燥机。
冷冻干燥
在以下条件下冷冻干燥已填充的管瓶：
1)在+20℃下加载管瓶并随后将罩内温度降低到≤-40℃。
2)达到稳定状态后该产品在-40℃下保持3小时。
3)第一次干燥发生在罩内温度为+20℃下(使用其它罩内温度参见如下)。
4)第二次干燥发生在罩内温度为+20到+25℃。
5)用氮气或空气给腔体预充气。
6)塞紧冷冻干燥塞。
密封
用铝盖密封管瓶。
以下部分描述了用于确定制剂参数的某些变化对产品形成质量的影响的实验。
冷冻干燥E5564药物产品的方法
我们发现在首次干燥以冷冻干燥所述含乳糖的E5564药物产品过程中可以采用相对较高的罩内温度(例如+20℃)。这产生相对于常规低罩内温度(例如-25℃)而言更为有效的制备方法。低罩内温度通常用于保持产品低温以避免产品在冷冻干燥过程中塌陷(参见Pikal，Intl.J.Pharm.62：165-186，1990)。在采用循环B(参见下表)的冷冻干燥时，产品塌陷，所述循环B采用罩内温度从-40℃到+20℃以+3℃/小时线性增长。令人惊奇的是发现循环C和D产生良好质量的产品(无塌陷)，因为这些循环的罩内温度大于循环B的罩内温度。基于这些结果，我们采用罩内温度为0到+20℃，腔体压力＜0.1mmHg。此外腔体压力可维持在＜0.075mmHg。
  循环   ST(℃)   P(mmHg)   PT(℃)   塌陷
  ABCD   -25-40到+20+20+20   0.10.10.10.02   -31-31到-24-27-28   否是否否
ST＝罩内温度
P＝腔体压力
PT＝产品温度
二糖对制剂的重要性
我们发现二糖适用于制备冷冻干燥药物制剂。我们已经指出乳糖和蔗糖在冷冻干燥过程中对稳定胶团尺寸有效(参见下表数据)。冷冻干燥以前胶团尺寸为7nm。
E5564冷冻干燥过程中胶团尺寸的稳定作为乳糖浓度的函数
  ％(重量/体积)乳糖/制剂A   胶团尺寸(水动力学直径)
  1％   16nm
  2％   13nm
  5％   8nm
  10％   7nm
A冷冻干燥以前胶团尺寸为7nm
低离子强度对制剂的重要性
我们发现将制剂中的盐浓度降低到最小对在冷冻干燥过程中维持所需的胶团尺寸很重要。含10mM Na+(不考虑药物的钠)的制剂适合于一些但不是全部批次的E5564。因此，我们采用含2mM Na+(不考虑药物的Na+)的制剂。类似的参数适用于钾离子(K+)浓度。
抗氧化剂对制剂的重要性
我们试验了几种抗氧化剂化合物以确定它们是否影响E5564在自由基氧化反应中的稳定性。下表总结了所试验的抗氧化剂。我们还发现二硫苏糖醇是有效的。
抗氧化剂筛选实验
  抗氧化剂   时间   主要氧化降解物   E5564浓度(％初始)   备注
  无无BHTBHTBHABHA没食子酸丙酯没食子酸丙酯维生素E醋酸酯维生素E醋酸酯抗坏血酸抗坏血酸抗坏血酸棕榈酸酯抗坏血酸棕榈酸酯亚硫酸钠亚硫酸钠硫代硫酸钠硫代硫酸钠一硫代甘油一硫代甘油   0小时18-22小时0小时18-22小时0小时18-22小时0小时18-22小时0-4小时18-22小时0-4小时18-22小时0-4小时18-22小时0-4小时18-22小时0-4小时18-22小时0-4小时18-22小时   1.126.020.770.240.680.270.380.321.344.550.080.110.150.190.130.250.090.190.130.16   10091.3100102.8100102.3100100.610094.210097.410092.4100101.8100100.2100101.3   对照快速降解有效有效有效无效无用，对氧化反应稳定但E5564-抗坏血酸反应生成新的杂质无用，对氧化反应稳定但E5564-抗坏血酸棕榈酸酯反应生成新的杂质有效有效有效
本发明组合物的用途
本发明组合物可用于预防或治疗与脓毒症、脓毒性休克或内毒素血症相关的多种疾病和病症。例如，本发明组合物和方法在适当的时候可与任何类型的可导致出现内毒素血症或相关并发症(例如脓毒综合症)的外科或内科过程联周。作为具体实例，本发明可与心脏手术(例如冠状动脉旁路移植术、心肺分流术和/或瓣膜换置术)、移植术(例如肝脏、心脏、肾脏或骨髓)、癌症手术(例如肿瘤切除术)或任何腹部手术联用(参见例如PCT/US 01/01273)。
在适当的时候可用本发明组合物和方法的外科过程的另外的实例为治疗急性胰腺炎、肠炎的手术、经颈静脉向肝内门体循环支架分流器放置(placement of a transjugular intrahepatic portosystemic stentshunt)、肝切除术、灼伤伤口修正术和灼伤伤口焦痂切除术(escharectomy)。本发明组合物还可与非外科过程(其中胃肠道受到损伤)联用。例如，所述组合物可在癌症治疗上与化疗和放疗联用。本发明组合物和方法还可用于治疗伴随HIV感染、创伤或呼吸窘迫综合征的病症以及免疫紊乱(例如移植物抗宿主病或同种异体移植物的排斥)。肺部细菌感染和暴露于内毒素的肺部症状也可用本发明组合物和方法治疗(参见例如PCT/US00/02173)。
本发明组合物的给予可通过利用任何几种标准方法进行，所述标准方法包括连续输注、快速浓注、间歇输注、吸入或这些方法的组合。例如，一种可以采用的给药方式包括连续静脉输注。在这种方法中，药物的输注剂量速率可为例如0.001-0.5mg/kg体重/小时，更优选0.01-0.2mg/kg/小时，且最优选0.03-0.1mg/kg/小时，使药物在例如12-100、60-80或约96小时的时间内输注。药物的输注如果需要可通过快速浓注进行，优选这种快速浓注的剂量为0.001-0.5mg/kg。患者在60-100小时的注入时间内使用药物的总量优选为25-600mg药物，更优选35-125mg。由于医院的工作特别是ICU经常很忙，可能出现药物注入时间的微小变化且所述这类变化也包含于本发明中。
根据本发明方法的E5564的另外的给药方式包括快速浓注或间歇输注。例如，所述药物可以单次快速注射剂通过利用例如中央静脉管(central access line)或外周静脉管的静脉输注，或通过利用注射器直接注射而给药。如果患者仅处于短期暴露于内毒素的风险中并因此无需延长的药物存留期，这种给药方式可合乎需要。例如这种给药方式在适当的时候符合外科患者的需要，例如进行心脏手术(例如冠状动脉旁路移植手术和/或瓣膜换置手术)的患者。在这些患者中，例如0.10-15mg/小时(例如1-7mg/小时或3mg/小时)的药物单次快速注射剂可在手术前4小时和/或手术中给药。(注意所给药物的量是基于假定患者的平均重量为70kg)。可以采用由本领域技术人员确定为合适的更短或更长的给药时间。
在需要活性药物长期存留的情况下，例如在治疗伴随长期暴露于内毒素的病症(例如在感染或脓血症期间)或在合适的外科情形(确定为需要延长治疗)中，可以采取间歇给药。在这些方法中，给予负荷剂量，随后给予(i)第二负荷剂量和一或多个维持剂量；或(ii)一或多个维持剂量，无第二负荷剂量，如本领域技术人员确定为合适。
所述第一(或唯一)负荷剂量可通过类似于上述单次快速浓注所述的方式给药。即对E5564给药而言，0.10-15mg/小时(例如3-7mg/小时或3mg/小时)药物可在手术前4小时时间内给予患者。如果要使用第二负荷剂量，则可在初始负荷剂量后约12小时给药并可包括在例如约2小时的时间内输注例如0.10-15mg/小时(例如1-7mg/小时或3mg/小时)药物。
为获得更长的活性药物存留期，可以给予一或多个维持剂量的药物使得活性药物在患者血液中的水平得到维持。可以给予的维持剂量水平小于所述负荷剂量，例如为所述负荷剂量约1/6的水平。在维持剂量中所要给予的具体的量可由医学专业人员以至少维持药物水平的目标加以确定。维持剂量可在例如从第24小时开始的每12小时给予约2小时并在例如第36、48、60、72、84、96、108和120小时继续给予。当然，维持剂量可在如医学专业人员确定为合适的该时间框架内的任何点停止。
上述输注方法可利用导管(例如外周静脉、中心静脉或肺动脉导管)和本领域广泛采用的相关产品(例如输液泵和管)进行。在选择这些方法使用的导管和/或管所要考虑的重要标准是这些产品的材料(或这些产品上的涂料)对药物胶团尺寸的影响。特别是，我们已经发现使用某些产品通常维持药物胶团尺寸为7-9nm。这种导管的实例是下列Baxter(Edwards)导管：Swan-Ganz、VANTEX、Multi Med和AVADevice。可用于此目标的导管的另外的实例为Becton-DickinsonCriticath catheter、Arrow International multi-lumen、Arrowg+ard Blue、Large-bore catheters和Johnson&Johmson Protectiv I.V.Catheter。
本发明方法可用的另外的导管相关产品可通过确定该产品的材料在与那些用于药物给药的材料一致的条件下是否改变药物胶团尺寸来鉴别。此外，在患者原处已有导管，但无法维持最优药物胶团尺寸的情况下，可以使用由相容材料(例如聚酰胺聚合物)制造的或包含相容涂层的导管插入物，使得该药物溶液不与不相容导管的表面接触。外径小至能够容易地插入已有的导管中并保持内径大至适应药物溶液流动的这种插入物，被置入已有的导管中并连接到药物经其给予的管或注射器。
在肺部细菌感染或暴露于内毒素的肺部症状的情况下，本发明组合物的给药可通过采用周期性快速注射给药、连续计量吸入或二者的联合而实施。通过吸入1μg-24mg，例如5-150μg或优选10-100μg药物给予单次剂量。当然，难治疾病可能需要给予相对高剂量，例如5mg，合适的量可由本领域技术人员确定。合适的给药频率可由本领域技术人员确定并可为例如1-4，例如2-3次/天。优选药物每天给予一次。在急性给药情况下，治疗通常按小时或天为周期进行，而慢性治疗可按星期、月或甚至年进行。
慢性和急性给药均可采用标准的肺部给药制剂，所述制剂由本文别处所述制剂制得。通过这种路线给药具有几种优点，例如以更高的局部浓度通过将药物给予所需的作用点而快速起效。肺部药物制剂通常归类为喷雾剂(参见例如Flament等的药物研发和工业药剂学21(20)：第2263-2285页，1995(Flament et al.，Drug Development andIndustrial Pharmacy 21(20)：2263-2285，1995))和气雾剂(Sciarra，A.Osol编著的雷明顿制药科学(第16版)第92章“气雾剂”，第1614-1628页；Malcolmson等的PSTT 1(9)：第394-398页，1998和Newman等的“用于气雾剂疗法的新型吸入器的研发”，第二届国际药用气雾剂会议论文集第1-20页(Sciarra，″Aerosols，″Chapter 92 in Remington′sPharmaceutical Sciences，16th edition(ed.A.Osol)，pp.1614-1628；Malcolmson et al.，PSTT 1(9)：394-398，1998 and Newman etal.，″Development of New Inhalers for Aerosol Therapy，″in Proceedingsof the Second International Conference on the Pharmaceutical Aerosol，pp.1-20))。
本文所提及的所有专利和出版物通过引用结合到本文中。
其它实施方案包括在权利要求书中。

Claims (22)

1.一种组合物，所述组合物包含下式的化合物：
Figure A2004800117700002C1
，或其药学上可接受的盐和抗氧化剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述抗氧化剂选自丁基羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、没食子酸丙酯、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、一硫代甘油、叔丁基对苯二酚、乙氧喹、二硫苏糖醇及其衍生物。
3.权利要求1的组合物，其中所述抗氧化剂为丁基羟基茴香醚。
4.权利要求1的组合物，所述组合物还包含二糖稳定剂。
5.权利要求4的组合物，其中所述二糖为乳糖。
6.权利要求4的组合物，其中所述二糖为蔗糖。
7.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含0.5-10mM量的钠离子。
8.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含≤2mM量的钠离子。
9.权利要求1的组合物，其中所述化合物的胶团尺寸为约7-9nm。
10.一种制备包含抗内毒素化合物的药物组合物的方法，所述方法包括将所述化合物与抗氧化剂混合。
11.权利要求10的方法，其中所述抗内毒素化合物为下式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2004800117700003C1
12.权利要求10的方法，其中所述抗氧化剂选自丁基羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、没食子酸丙酯、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、一硫代甘油、叔丁基对苯二酚、乙氧喹、二硫苏糖醇及其衍生物。
13.权利要求10的方法，其中所述抗氧化剂为丁基羟基茴香醚。
14.一种制备包含抗内毒素化合物的药物组合物的方法，所述方法包括下列步骤：
(i)将所述抗内毒素化合物溶解于氢氧化钠水溶液；
(ii)将二糖稳定剂加入所述溶液；
(iii)将抗氧化剂加入所述溶液；
(iv)调低所述溶液的pH；
(v)过滤灭菌所述溶液；并
(vi)冷冻干燥所述溶液。
15.权利要求14的方法，其中所述二糖为乳糖。
16.权利要求14的方法，其中所述二糖为蔗糖。
17.权利要求14的方法，其中所述抗氧化剂选自丁基羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、没食子酸丙酯、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、一硫代甘油、叔丁基对苯二酚、乙氧喹、二硫苏糖醇及其衍生物。
18.权利要求14的方法，其中所述抗氧化剂为丁基羟基茴香醚。
19.权利要求14的方法，其中所述溶液的所述pH用磷酸溶液调低至约pH7-8。
20.权利要求14的方法，其中所述冷冻干燥步骤包括采用0℃-20℃的罩内温度。
21.一种预防或治疗患者内毒素血症的方法，所述方法包括给予所述患者权利要求1的组合物。
22.权利要求1的组合物在预防或治疗内毒素血症上的用途。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030130212A1 (en) * 1999-01-14 2003-07-10 Rossignol Daniel P. Administration of an anti-endotoxin drug by intravenous infusion
KR100841813B1 (ko) 2000-02-18 2008-06-26 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미셀
EP2338497A1 (en) * 2001-08-10 2011-06-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment and prevention of heat shock protein-associated diseases and conditions
US20090105130A1 (en) * 2005-08-12 2009-04-23 Astellas Pharma Inc. Depsipeptide-containing injection solution
KR101457418B1 (ko) * 2009-10-23 2014-11-04 삼성전자주식회사 계층적 부호화 단위의 크기에 따른 비디오 부호화 방법과 그 장치, 및 비디오 복호화 방법과 그 장치
US9132141B2 (en) * 2012-03-28 2015-09-15 University Of Maryland, Baltimore Administration of eritoran or pharmaceutically acceptable salts thereof to treat orthomyxovirus infections
EP3897665A4 (en) 2018-12-17 2022-09-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. FORMULATION INCLUDING LIPOSOMES

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5681824A (en) * 1995-06-05 1997-10-28 Eisai Co., Ltd. Substituted liposaccharides useful in the treatment and prevention of endotoxemia
US6495532B1 (en) * 1997-03-19 2002-12-17 Sky High, Llc Compositions containing lysophosphotidic acids which inhibit apoptosis and uses thereof
US6437006B1 (en) * 1999-09-27 2002-08-20 American Cyanamid Company Pharmaceutical carrier formulation
CA2446356C (en) * 2001-05-09 2012-07-10 The Regents Of The University Of Michigan Use of compositions for treating rosacea

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