CN112778363B - 一种硝基咪唑类唑衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种如通式I所示的硝基咪唑类衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、多晶型物、氘代物和异构体；本发明还提供了包含其的药物组合物以及药物组合物的用途。本发明提供的硝基咪唑衍生物具有优异的药代动力学性质，而且还具备优异的抗菌活性。

Description

一种硝基咪唑类唑衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种硝基咪唑类衍生物及其制备方法和用途，更进一步涉及抗厌氧菌及抗原虫感染的硝基咪唑类衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
奥硝唑为硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后新研制制成的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子式中的硝基在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形式与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。
左旋奥硝唑为奥硝唑的左旋异构体，中国专利CN200510068478.9、CN200510083517.2描述了其水溶性极差，熔点低，做成输液制剂时要求酸性强，患者用药时易产生静脉炎；且输液高温灭菌时毒性降解产物2-甲基-5硝基咪唑较高，给临床用药带来很大的不安全。
现有技术公开了左奥硝唑磷酸酯及其药用盐，其大大增加了水溶性，但在放置过程中会有杂质产生，随着温度提高其降解程度增大，而且降解杂质毒性未知，极大的影响在临床中的使用。
本发明的化合物在水中也有优异的溶解性，发明人意外的发现本发明的化合物药代动力学数据优于已公开的左奥硝唑前药相关化合物且在动物实验中具备更佳安全性表现。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种式I所述的化合物，其结构式如下
其中：n为0～10。
X为水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇等。
R代表氢、碱金属、葡甲胺、胆碱、氨基酸。
本发明的目的在于提供了一种式I所述化合物的制备方法，步骤包括如下：
(a)将式A所示的化合物与式B所示的化合物在在惰性气体存在下、在无机或有机溶剂中反应，形成式C所示的化合物；
(b)将步骤(a)形成的式C所示的化合物用溶剂B进行水解，以形成式D所示的化合物；
(c)将步骤(b)得到的式D所示的化合物与缩合剂在溶剂C中反应，以形成式E所示的化合物；
(d)将步骤(c)得到的式E所示的化合物与磷酸盐在溶剂D中加入催化剂反应以制备所述式I物化合物；
在上述制备方法中，在步骤(a)中，所述惰性气体选自氮气、氦气和氩气的一种或多种，优选为氮气或氩气。
在上述制备方法中，在步骤(a)中，所述有机溶剂A选自芳香烃类、卤代烃类、腈类、酮类、醚类、三乙胺、二乙胺、吡啶、1-甲基咪唑、N，N-二异丙基乙基胺和酯类中的一种或多种；
在上述制备方法中，在步骤(b)中，所述溶剂B选自水、碱性水溶液和有机溶剂水溶液中的一种或多种。所述碱性水溶液优选为氢氧化钠水溶液、氨水、氢氧化钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或碳酸钠水溶液；
在上述制备方法中，在步骤(c)中，所述溶剂C选自水、芳香烃类、卤代烃类、腈类、酮类、醇类、醚类、酯类、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种或多种；
在上述制备方法中，在步骤(c)中，所述缩合剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N,N'-羰基二咪唑、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N'-二环己基碳酰亚胺、对甲基苯磺酰氯中的一种或多种。
在上述制备方法中，在步骤(c)中，所述化合物E中X选自吗啉、咪唑、苯并咪、1-甲基咪唑；
在上述制备方法中，在步骤(d)中，所述磷酸盐选自磷酸三乙胺盐、磷酸二氢钾、磷酸二氢铵、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二铵、多聚磷酸、焦磷酸三乙胺盐中的一种或多种。
在上述制备方法中，在步骤(d)中，所述催化剂选自三苯基膦、2,2'-二硫二吡啶、氯化锰、氯化锌、硫酸镁、氯化镁、氯化钙中的一种或几种。
在上述制备方法中，在步骤(a)中，所述反应温度为-10℃～80℃，优选为-5℃～60℃。
在上述制备方法中，在步骤(b)中，所述水解温度为-20℃～100℃，优选为0℃～60℃。
在上述制备方法中，在步骤(c)中，所述反应温度为-10℃～40℃，优选为-5℃～30℃。
在上述制备方法中，在步骤(d)中，所述反应温度为-10℃～40℃，优选为-5℃～30℃。
在上述制备方法中，在步骤(a)中，所述式A所示的化合物与所述式B所示的化合物之间的摩尔比为1：1.0～20.0，优选为1:2.25～10.0。
在上述制备方法中，在步骤(c)中，所述式D所示的化合物与缩合剂之间的摩尔比为1:1～10，优选为1：4。
在上述制备方法中，在步骤(d)中，所述式E所示的化合物与磷酸盐之间的摩尔比为1:1～10，优选为1：2～4。
在上述制备方法中，在步骤(d)中，所述式E所示的化合物与催化剂之间的摩尔比为1:1～10，优选为1：2～4。
另一方面，本发明提供上述硝基咪唑类衍生物在治疗由厌氧菌感染或原虫感染引起的疾病，也可用于预防厌氧菌感染或原虫感染。
再一方面，本发明提供上述硝基咪唑类衍生物组合物，该药物组合物包含上述硝基咪唑类衍生物以及药学上可接受的辅料。
优选地，所述药物组合物为片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液。
优选地，所述药学上可接受的辅料选自以下中的一种或多种：pH调节剂、稀释剂、增溶剂、崩解剂、悬浮剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、包裹剂和色素。
本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、健康状况、营养状况、化合物的活性强度、使用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医生的主观判断。优选的使用剂量介于0.2～1200mg/kg，最好24小时的给药量为每公斤0.2～300mg，也可采用多次给药方式。
与现有技术相比较，本发明至少具有以下有益效果如下：
本发明所述的硝基咪唑类衍生物具有良好的溶解度和可出乎意料的稳定性。较已公开的磷酸左奥硝唑酯药用盐具有优越的稳定性。
本发明所述的硝基咪唑类衍生物其出色的稳定性使其在用于口服给药时能长时间放置，延长了有效期。
本发明所述的硝基咪唑类衍生物其出色的稳定性使其在长期储存的过程中不需要苛刻的贮存条件，使其能在室温下长期保存。较已公开的药用盐15℃以下贮存具有优越性。
附图说明
图1为血中左奥硝唑测得量。
图2为血中硝基咪唑化合物1单钠盐与对比化合物测得量。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1：左奥硝唑磷酸酯的制备
称取左奥硝唑10g置于干燥的250mL的三颈烧瓶中，氮气保护下，加入二氯甲烷100mL，降温至0-5℃，缓慢加入三氯氧磷6.56g，约1min加完，以过程中HPLC判断反应是否完成。
色谱条件：
流动相A：磷酸二氢钾6.8g/L，庚烷磺酸钠0.3g/L，用三乙胺调pH值至6.5。
流动相B：甲醇
检测波长：321nm；流速：1.0ml/min；柱温：25℃；样品浓度：2mg/ml
稀释介质：0.1mol/L磷酸二氢钾
梯度条件：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 85 15
5 85 15
10 75 25
20 75 25
25 55 45
45 55 45
50 85 15
60 85 15
将反应液滴加到0℃的150mL纯水中，控制水解温度0℃～5℃，搅拌3h，将有机相和水相移至分液漏斗中萃取，将固相用甲醇(150mL)溶解与萃取的有机相合并，然后向其中倒入200～300目的硅胶约25g，旋转蒸发仪，蒸干溶剂拌样，将蒸干的硅胶倒入至装有25cm的硅胶的柱子(直径4.5cm)里，目标产品开始从柱子上洗脱下来，旋转蒸发除去收集的溶剂，得到黄色固体，加入150mL水和50ml二氯甲烷，萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，然后用旋转蒸发仪，蒸干得淡黄色固体7.6g，收率76.0％。
实施例2：硝基咪唑化合物1的制备
取左奥硝唑磷酸酯10.0g置于干燥的250mL的三颈烧瓶中，加入乙腈100ml搅拌均匀，室温加入1-甲基咪唑10.5g，2，2′-二硫二吡啶14.1g、三苯基磷19.3g，室温反应1小时，缓慢加入三乙胺磷酸盐3.0g，反应过程中HPLC判断反应是否完成。
色谱条件：
流动相A：磷酸二氢钾6.8g/L，庚烷磺酸钠0.3g/L，用三乙胺调pH值至6.5。
流动相B：甲醇
检测波长：321nm；流速：1.0ml/min；柱温：25℃；样品浓度：2mg/ml
稀释介质：0.1mol/L磷酸二氢钾
梯度条件：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 85 15
5 85 15
10 75 25
20 75 25
25 55 45
45 55 45
50 85 15
60 85 15
将反应液40℃减压蒸干，加入丙酮100ml，0℃析晶10小时过滤，得硝基咪唑化合物112.6g。
硝基咪唑化合物1结构如下：
实施例3：硝基咪唑化合物1的制备
取左奥硝唑磷酸酯10.0g和三乙胺1.0g置于干燥的100mL的三颈烧瓶中，加入二氯甲烷50ml搅拌均匀，室温加入N，N-羰基二咪唑搅拌反应2小时，缓慢加入三乙胺磷酸盐3.0g，氯化锰2.4g和硫酸镁3.0g，反应过程中HPLC判断反应是否完成。
色谱条件：
流动相A：磷酸二氢钾6.8g/L，庚烷磺酸钠0.3g/L，用三乙胺调pH值至6.5。
流动相B：甲醇
检测波长：321nm；流速：1.0ml/min；柱温：25℃；样品浓度：2mg/ml
稀释介质：0.1mol/L磷酸二氢钾
梯度条件：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 85 15
5 85 15
10 75 25
20 75 25
25 55 45
45 55 45
50 85 15
60 85 15
将反应液40℃减压蒸干，加入50ml水搅拌溶解，用二氯甲烷(20ml×3)萃取水层，水层用盐酸调节pH至4.0，搅拌析晶，过滤，干燥，得硝基咪唑化合物1 13.2g。
实施例4：硝基咪唑化合物1五水合物的制备
取硝基咪唑化合物1 20g置250ml反应瓶中，加入20％甲醇水溶液160ml，50℃搅拌溶解，过滤，降温至0℃析晶12小时，过滤，40℃干燥4小时，得硝基咪唑化合物1五水合物16.3g。
实施例5：左奥硝唑磷酸酯单胆碱盐的制备
取左奥硝唑磷酸酯20g置250ml反应瓶中，加入甲醇160ml，15.5g氢氧化胆碱甲醇溶液(0.2g/g)，50℃搅拌溶解，过滤，降温至0℃析晶12小时，过滤，40℃干燥4小时，得左奥硝唑磷酸酯单胆碱盐17.9g。
实施例6：左奥硝唑磷酸酯双胆碱盐的制备
取左奥硝唑磷酸酯20g置250ml反应瓶中，加入甲醇160ml，31g氢氧化胆碱甲醇溶液(0.2g/g)，50℃搅拌溶解，过滤，降温至0℃析晶12小时，过滤，40℃干燥4小时，得左奥硝唑磷酸酯双胆碱盐21.3g。
实施例7：左奥硝唑磷酸酯单钠盐的制备
取左奥硝唑磷酸酯20g置250ml反应瓶中，加入甲醇160ml，1.07g氢氧化钠，50℃搅拌溶解，过滤，降温至0℃析晶12小时，过滤，40℃干燥4小时，得左奥硝唑磷酸酯单钠盐15.1g。
实施例8：左奥硝唑磷酸酯双钠盐的制备
取左奥硝唑磷酸酯20g置250ml反应瓶中，加入甲醇160ml，2.14g氢氧化钠，50℃搅拌溶解，过滤，降温至0℃析晶12小时，过滤，40℃干燥4小时，得左奥硝唑磷酸酯双钠盐16.5g。
实施例9：硝基咪唑化合物1单胆碱盐的制备
取左奥硝唑焦磷酸酯20g置250ml反应瓶中，加入甲醇160ml,14.1g氢氧化胆碱甲醇溶液(0.2g/g)，50℃搅拌溶解，过滤，降温至0℃析晶12小时，过滤，40℃干燥4小时，得硝基咪唑化合物1单胆碱盐18.9g。
实施例10：硝基咪唑化合物1双胆碱盐的制备
取硝基咪唑化合物1 20g置250ml反应瓶中，加入甲醇160ml,28.2g氢氧化胆碱甲醇溶液(0.2g/g)，50℃搅拌溶解，过滤，降温至0℃析晶12小时，过滤，40℃干燥4小时，得硝基咪唑化合物1双胆碱盐21.9g。
实施例11：硝基咪唑化合物1三胆碱盐的制备
取硝基咪唑化合物1 20g置250ml反应瓶中，加入甲醇160ml,42.3g氢氧化胆碱甲醇溶液(0.2g/g)，50℃搅拌溶解，过滤，降温至0℃析晶12小时，过滤，40℃干燥4小时，得硝基咪唑化合物1三胆碱盐23.5g。
实施例12：硝基咪唑化合物1单钠盐的制备
取硝基咪唑化合物1 20g置250ml反应瓶中，加入甲醇160ml,0.97g氢氧化钠，50℃搅拌溶解，过滤，降温至0℃析晶12小时，过滤，40℃干燥4小时，得硝基咪唑化合物1单钠盐20.61g。
实施例13：硝基咪唑化合物1双钠盐的制备
取硝基咪唑化合物1 20g置250ml反应瓶中，加入甲醇160ml,1.94g氢氧化钠，50℃搅拌溶解，过滤，降温至0℃析晶12小时，过滤，40℃干燥4小时，得硝基咪唑化合物1双钠盐19.0g。
实施例14：硝基咪唑化合物1三钠盐的制备
取硝基咪唑化合物1 20g置250ml反应瓶中，加入甲醇160ml,2.91g氢氧化钠，50℃搅拌溶解，过滤，降温至0℃析晶12小时，过滤，40℃干燥4小时，得硝基咪唑化合物1三钠盐18.5g。
实施例15：硝基咪唑化合物1二水合物的制备
取硝基咪唑化合物1 20g置250ml反应瓶中，加入甲醇200ml,50℃搅拌溶解，过滤，降温至0℃析晶12小时，过滤，40℃干燥4小时，得硝基咪唑化合物1二水合物19.1g。
实施例16：硝基咪唑化合物1六水合物的制备
取硝基咪唑化合物1 20g置250ml反应瓶中，加入20％乙腈水溶液160ml,50℃搅拌溶解，过滤，降温至0℃析晶12小时，过滤，40℃干燥4小时，得硝基咪唑化合物1六水合物18.9g。
实施例17：片剂的制备
处方：
硝基咪唑化合物1单胆碱盐 50g
淀粉 20g
微晶纤维素 30g
5％聚维酮K30 10g
硬脂酸镁 1g
制法：取硝基咪唑化合物1单胆碱盐粉碎过80目筛；称取处方量的淀粉和处方量的硝基咪唑化合物1单胆碱盐、微晶纤维素，混匀。用5％聚维酮K30溶液将物料制软材，用20目筛制粒，于40～60℃干燥至颗粒中的水分为5％左右。过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，终混，测中间体含量，定片重；压片。
实施例18：颗粒剂的制备
处方：
硝基咪唑化合物1双胆碱盐 50g
淀粉 20g
三氯蔗糖 30g
5％聚维酮K30 10g
制法：取硝基咪唑化合物1单胆碱盐粉碎过80目筛；称取处方量的淀粉和处方量的硝基咪唑化合物1单胆碱盐、三氯蔗糖，混匀。用5％聚维酮K30溶液将物料制软材，用20目筛制粒，于40～60℃干燥至颗粒中的水分为5％左右。过20目筛整粒，测中间体含量，装袋。
实施例19：注射用硝基咪唑化合物1的制备
处方：
硝基咪唑化合物1 100g
pH调节剂 4.0-9.0
甘露醇 30g
水 2000ml
制法：加入批量体积注射用水，称取处方量的硝基咪唑化合物1、甘露醇，搅拌使充分溶解后，用pH调节剂调节pH至4.0～9.0，0.22um微孔滤膜过滤，灌装；冷冻干燥，轧盖，包装。
实施例20：注射用硝基咪唑化合物1单胆碱的制备
处方：
硝基咪唑化合物1单胆碱盐 100g
pH调节剂 4.0-9.0
葡萄糖 20g
水 2000ml
制法：加入批量体积注射用水，称取处方量的硝基咪唑化合物1单胆碱盐、葡萄糖，搅拌使充分溶解后，用pH调节剂调节pH至4.0～9.0，0.22um微孔滤膜过滤，灌装；冷冻干燥，轧盖，包装。
实验例1：本发明化合物对小鼠静脉给药的急性毒性测试
为测试本发明化合物和对比化合物的急性毒性，进行下述实验。
本发明化合物溶解到水中，对5只ICR小鼠给药(5周大，雄性，体重20克±2克的小鼠)。静脉给药以确定半数致死量(LD50，mg/kg)。使用左奥硝唑作为对照。结果见下表所示。
化合物 半数致死量(LD50，mg/kg)
左奥硝唑 332
硝基咪唑化合物1 458
硝基咪唑化合物1单钠盐 482
左奥硝唑磷酸酯单钠盐 423
试验结果表明：本发明的化合物的LD50值高于左奥硝唑，提示本发明的化合物安全性优于左奥硝唑。
实验例2：本化合物与对照化合物稳定性比较研究
上述实施例12制备的硝基咪唑化合物1二钠盐与其对照化合物放置60℃10天稳定性比较结果如下：
色谱条件：
流动相A：磷酸二氢钾6.8g/L，庚烷磺酸钠0.3g/L，用三乙胺调pH值至6.5。
流动相B：甲醇
检测波长：321nm；流速：1.0ml/min；柱温：25℃；样品浓度：2mg/ml
稀释介质：0.1mol/L磷酸二氢钾
梯度条件：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 85 15
5 85 15
10 75 25
20 75 25
25 55 45
45 55 45
50 85 15
60 85 15
本化合物与对比化合物稳定性比较结果
上述结果表明，本发明的硝基咪唑化合物的稳定性较磷酸左奥硝唑酯二钠水合物的稳定性好。
实验例3：本发明化合物静脉给药对抗脆弱拟杆菌阴道炎实验
1.实验材料
1.1实验仪器
血细胞计数板、石蜡切片机、SPX-250B生化培养箱、超净化工作台、微量加样器、压力蒸汽灭菌器、光学显微镜、电子分析天平。
1.2实验试剂苯甲酸雌二醇注射液，聚乙二醇，脆弱拟杆菌活化培养基肉汤。
1.3实验动物
KM小鼠，体重18-22g，雌性，由江苏省实验动物中心提供。
1.4实验菌株
标准脆弱拟杆菌购于美国菌种保藏中心，菌株编号为ATCC25285。
2.实验方法
上述小鼠称重后随机分组：左奥硝唑组、受试化合物组和溶媒组，每组20只。感染脆弱拟杆菌前，各组动物连续6天皮下注射给予0.5ml苯甲酸雌二醇(2mg/ml)，使其进入发情期，以后每2天注射1次持续至实验完毕。6天后，每只小鼠阴道注入20ul浓度为3.5*106CFU/m1的脆弱拟杆菌液，造成阴道感染模型。感染后第一天起，各组动物尾静脉给以相应药物20mg/kg(以左奥硝唑计算)，给荮体积0.1ml/kg，每天一次，连续5天，模型组给予等体积溶剂(生理盐水)。小鼠在感染后的第3、5日，用无菌棉签擦拭小鼠阴道，把棉签浸泡于0.9ml主理盐水中，按10倍递增将该菌液稀释成系列浓度，然后各取100ul各浓度菌液，接种于脆弱拟杆菌活化培养基肉汤上，观察脆弱拟杆菌在阴道上的真菌载荷量。
3.实验结果
脆弱拟杆菌阴道炎(静脉给药)：各组小鼠阴道真菌载荷量
注：数据以20只小鼠的CFU值的对数的均值±标准差表示。
从实验结果可以看出，静脉给药5天后，本发明的化合物组小鼠真菌载荷量较溶媒组显著降低，优于左奥硝唑组，取得了明显的疗效。
实验例4：本发明化合物灌胃给药对抗脆弱拟杆菌阴道炎实验
1、实验材料
1.1实验仪器
血细胞计数板、石蜡切片机、SPX-250B生化培养箱、超净化工作台、微量加样器、压力蒸汽灭菌器、光学显微镜、电子分析天平。
1.2实验试剂
苯甲酸雌二醇注射液、聚乙二醇、脆弱拟杆菌活化培养基肉汤。
1.3实验动物
KM小鼠，体重18-22g，雌性，由江苏省实验动物中心提供。
1.4实验菌株
标准菌株脆弱拟杆菌购于美国菌种保藏中心，菌株编号为ATCC25285。
2.实验方法
上述小鼠称重后随机分组：左奥硝唑组、受试化合物组和溶媒组，每组20只。感染脆弱拟杆菌前，各组动物连续6天皮下注射给予0.5ml苯甲酸雌二醇(2mg/ml)，使其进入发情期，以后每2天注射1次持续至实验完毕。6天后，每只小鼠阴道注入20ul浓度为3.5×l06CFU/m1的脆弱拟杆菌液，造成阴道感染模型。感染后第一天起，各组动物灌胃给药相应药物20mg/kg(以左奥硝唑计算)，给药体积0.1ml/kg，每天一次，连续15天，模型组给予等体积溶剂(生理盐水)。各组小鼠在感染后的第3、5、7、11及15日，用无菌棉签擦拭小鼠阴道，把棉签浸泡于0.9ml主理盐水中，按10倍递增将该菌液稀释成系列浓度，然后各取l00ul各浓度菌液，接种于脆弱拟杆菌活化培养基肉汤培养基上，观察脆弱拟杆菌在阴道上的真菌载荷量。
3.实验结果
脆弱拟杆菌阴道炎(灌胃)：各组小鼠阴道真菌载荷量
从实验结果可以看出，用药15天后，采用生理盐水溶解的本发明的化合物组小鼠真菌载荷量较溶媒组显著降低，优于左奥硝唑组，取得了明显的疗效。
实验例5：体内药代动力学试验试验方法：实验动物为雄性比格犬，体重9.9-11.2kg，购自北京维利通华实验动物技术有限公司。基于比格犬体重随机分成3组，每组3只动物。各组的给药剂量为30mg/kg(以左奥硝唑计算)和途径见下表。
组 药物 剂量(mg/kg) 途径 数量
组1 左奥硝唑 30 静脉 3
组2 硝基咪唑化合物1单钠 30 静脉 3
组3 磷酸左奥硝唑酯单钠 30 静脉 3
在药代动力学试验前，将比格犬禁食12小时。然后按照上表中所示经静脉给药单个剂量的化合物。采取前腿静脉注射的方式在给药启定时收集血液2ml，其中对于经静脉给药的动物组，在给药后0、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时收集血液；于2小时、4小时、8小时、12小时、24小时收集尿液。将血样收集于具有EDTA的样品管中，立即在4℃下以4000rpm离心血样5分钟，然后将血浆转移到另一个样品管中，储存于-20摄氏度下。
检测各时间点取得的血样和尿样中由测试化合物转化形成的左奥硝唑的浓度，由此对样品进行药代动力学检验，采用的方法和仪器如下：
HPLC：Shimadzu
MS：AB API4000Q
柱子：Phenomenex Luna 5um C18
流动相：100％乙腈(3mM乙酸铵)和100％水(3mM乙酸铵)
定量方法：内标法
体内药代动力学试验结果如下：
表血中左奥硝唑测得量 单位：ng
表血中硝基咪唑化合物1单钠盐与对比化合物测得量 单位：ng
以实验结果可以看出，本发明的化合物达到稳态的血药浓度优于左奥硝唑和对比化合物，且本发明的化合物代谢速度较缓慢，存在缓慢释放过程故能够达到较高稳定血药浓度，数据表明本发明的化合物优于左奥硝唑和对比化合物。

Claims (3)

1.一种式I所示的化合物：
其中：R1代表氢，R2代表氢，R3代表碱金属阳离子；
或者R1代表氢，R3代表氢，R2代表碱金属阳离子；
或者R2代表氢，R3代表氢，R1代表碱金属阳离子；
或者R1代表碱金属阳离子，R2代表碱金属阳离子，R3代表氢；
或者R1代表碱金属阳离子，R3代表碱金属阳离子，R2代表氢；
或者R2代表碱金属阳离子，R3代表碱金属阳离子，R1代表氢。
2.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的化合物作为活性成分以及药学上可接受的辅料。
3.权利要求2所述的药物组合物在制备治疗由厌氧菌感染或原虫感染引起的疾病或预防厌氧菌感染或原虫感染的药物中的应用。
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