SI20802A - Modulacija imunskega odgovora z ribavirinom - Google Patents
Modulacija imunskega odgovora z ribavirinom Download PDFInfo
- Publication number
- SI20802A SI20802A SI9920099A SI9920099A SI20802A SI 20802 A SI20802 A SI 20802A SI 9920099 A SI9920099 A SI 9920099A SI 9920099 A SI9920099 A SI 9920099A SI 20802 A SI20802 A SI 20802A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- nucleoside
- challenge
- ribavirin
- immune system
- cells
- Prior art date
Links
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 230000028993 immune response Effects 0.000 title description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims abstract description 74
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims abstract description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 230000004044 response Effects 0.000 claims abstract description 21
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims abstract description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 11
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000003147 molecular marker Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 3
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 abstract description 29
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 3
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000009109 downstream regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 230000009107 upstream regulation Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 244000153885 Appio Species 0.000 description 1
- 235000010591 Appio Nutrition 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011684 Cutaneous tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 208000009388 Job Syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N aldehydo-L-ribose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 206010015915 eye discharge Diseases 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 230000017307 interleukin-4 production Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydrate Chemical compound O.CS(C)=O PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000036281 parasite infection Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 208000021510 thyroid gland disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Neurology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Odgovor imunskega sistema na izziv je modificiran z dajanjem nukleozida sistemu v koncentraciji, izbrani tako, da ima takšen učinek na označevalca B7, ki je nasproten učinku izziva. Upoštevani izzivi vključujejo alergene, neoplazmo, virus, bakterijo, okužbo in avtoimunsko reakcijo. Posebno zanimivi so molekulski označevalci B7-1 in B7-2. Prednostni nukleozidi so ribavirin in analogi ribavirina, zagotovljeni zlasti v koncentracijskem območju med okoli 0,2 mikroM in, oziroma 5 mikroM v tekočini, ki vsebuje celice, ki izražajo označevalca B7.ŕ
Description
MODULACIJA IMUNSKEGA ODGOVORA Z RDBAVIRINOM
Polje izuma
Polje izuma je imunologija.
Ozadje izuma
Poleg običajno uporabljenih fizioloških in fenotipičnih diagnostičnih parametrov, bolezni včasih lahko korelirajo z molekulskimi označevalci kot so polidija, mutacije specifičnih genov, prikaz določenih označevalcev celične površine itd. Mnogi izmed teh označevalcev delujejo kot napovedniki ali pokazatelji specifične bolezni in jih lahko tako uporabljajo kot diagnostično orodje za jasno definirano fiziološko stanje.
V zadnjih letih je bilo narejenih več poskusov za koreliranje sorazmerno zapletenih bolezni, kot so avtoimunost, astma, rak itd. s specifičnimi molekulskimi označevalci. Kajti več preučevanj je ugotovilo neposredno ali posredno vpletenost so-spodbujevalnih molekul B7-1 in B7-2 v moduliranje imunskega sistema pri boleznih. Vendar pa, vkljub mnogim, s takšnimi preučevanji dobljenim vpogledom v razne ravni izražanja B7-1 in B7-2 pri boleznih, ni bila izdelana razumljiva in poenotena slika. (Hepatology 25, No.5, 1997 pl 108-1114: Expression of costimulatory molecules B7-1 and B7-2 and human hepatocellular carcinoma; J. Cancer Res. Ciin. Oncol. 124, No.7, 1998 p383-388: Expression of costimulatory molecules B7-1 and B7-2 on human gastric carcinoma; J. Neuroimmunol. 84, No. 2, 1998 pl79-187: Costimulatory CD80 (B7-1) and CD86 (B72) on cerebrospinal fluid celiš in multiple sclerosis; J- Neuroimmunol. 91, No 1-2,1998, p 198-203: B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), interleukin-12 and transforming growth factorbeta mRNA expression in CSF and peripheral blood mononuclear celiš from multiple sclerosis patients).
V mnogih primerih so opazili navidezno nekonsistentne korelacije med B7-1, B7-2 in specifičnimi obolenji. Glej tabelo 1. Pri nekaterih vrstah raka, na primer, je B7-1 prisoten v sorazmerno visokih količinah, B7-2 pa je prisoten v sorazmerno nizkih količinah. Pri drugih vrstah raka imata B7-1 in B7-2 natančno nasprotno korelacijo. (J. Cancer Res. Ciin. Oncol. 124, No.7 1998 p383-388: Expression of costimulatory molecules B7-1 and B7-2 on human gastric carcinoma; Br. J. Haematol 102, No.5, 1998 pl257-1262: The expression of costimulatory molecules and their relationship to the prognosis of human acute myeloid leukemia: poor prognosis of B7-2-positive leukemia; Int. J. Mol. Med. 2, No.2, 1998 pl67-171: Lack of B7-1 and B7-2 on head and neck cancer celiš and possible significance for gene therapy).
Tabela 1
Korelacija specifičnih bolezni z izražanjem B7-1 in B7-2
| Vrsta raka | B7-1 | B7-2 |
| Hepatcitični karcinom | Navzdol | Navzdol |
| Želodčni karcinom (primarni) | Navzgor | Navzgor |
| Želodčni karcinom (metastatični) | Navzdol | Navzgor |
| Glava & vrat (primarni in naseljen) | Navzdol | Navzdol |
| Akutna mieloidna leukemija | Navzdol | Navzgor |
| Avtoimunska bolezen | ||
| Multipla skleroza | Navzgor | Navzgor |
| Astma | Neutralno | Navzgor |
| Vnetni črevesni sindrom | Navzgor | Navzgor |
Izražanje B7-1 in B7-2 kaže tudi samo nekonsistentno korelacijo z znanimi citokinskimi vzorci. Glej tabelo 2. Na primer, zvečano izražanje B7-1 so korelirali z obema, navzgomjim in navzdolnjim uravnavanjem odgovora tipa 1, B7-2 pa so korelirali tudi z obema, navzgomjim in navzdoljnjim uravnavanjem odgovora tipa 1. Isto se lahko trdi tudi za korelacijo z B7-1 in B7-2 z odgovorom tipa 2. (glej tabelo 1) (Am. J. Respir. Celi. Mol. Biol. 17, No. 2,1997 p235-242: DifFerential regulation of human, antigenspecific Type 1 and Type 2 responses by the B7 homologues CD80 and CD86; J. Immunol. 156, No. 8,1996 p2387-2391: Costimulation of IL-4 production by murine B7-1 and B7-2 molecules.).
Tabela 2
Korelacija raznih vrst bolezni s tipom 1, tipom 2 in izražanjem B7-1 in B7-2
| Tip/odgovor | Tip 1 | Tip 2 | B7-1 | B7-2 |
| Avtoimunska Bolezen | Navzgor (AIDS specifični za organ) | Navzgor (sistemski AIDS) | Navzgor | Navzgor/navzdol |
| Rak | Navzdol | Navzgor | Navzgor/navzdol | Navzgor/navzdol |
| Bakterijska infekcija | Navzgor | Navzgor | Navzgor | Navzgor |
| Virusna infekcija | Navzgor | Navzgor | Navzgor | Navzgor |
Še nadalje, ni jasno, katero zdravilo, ali celo kategorija zdravil, bi bila učinkovita pri moduliranju aktivnosti B7-1 ali B7-2 in, četudi bi bila identificirana takšna zdravila, ostaja nejasno, kako koristno uporabiti te so-spodbujevalne molekule za moduliranje imunskega sistema. Če združimo vse te neznanke, obstaja še vedno znatna potreba po zagotovitvi postopkov in sestavkov za moduliranje enega ali več označevalcev B7, posebno kot sredstev za vplivanje na odgovor imunskega sistema na dani izziv.
Kratek opis tabel
Tabela 1 korelira specifična obolenja in njihovo korelacijo z izražanjem B7-1 in B7-2. Tabela 2 korelira razne vrste obolenj z izražanjem B7-1 in B7-2 in tipom 1 in tipom 2.
Povzetek izuma
Ta izum zagotavlja postopke in sestavke, s katerimi modificiramo odgovor imunskega sistema na izzive. Na splošno, odgovor modificiramo tako, da dodamo sistemu nukleozid v koncentraciji, ki smo jo izbrali tako, da ima takšen učinek na označevalec B7, ki je nasproten učinku izziva.
Po enem od vidikov prednostnih izvedb izzive izberemo iz skupin, kot so alergeni, neoplazma, virus, bakterija, okužba in avtoimunska reakcija. Posebno zanimivi so molekulski označevalci B7-1 in B7-2. Po drugem vidiku prednostnih izvedb je nukleozid analog ribavirina, pri posebno prednostni izvedbi je nukleozid ribavirin. Po še nadaljnjem vidiku prednostnih izvedb je zagotovljeno dovolj nukleozida, da dosežemo koncentracijsko območje med okoli 0,2 μΜ oziroma okoli 5 μΜ v tekočem sredstvu, ki vsebuje celice, ki izražajo označevalca B7.
Po še drugem vidiku prednostnih izvedb izziv koreliramo s zvečanjem odgovora tipa 2, uporabo nukleozida pa koreliramo z zmanjšanjem odgovora tipa 2.
Podroben opis specifičnih izvedb
Pričujoči izumitelj je odkril, da obstaja presenetljiva zveza med nekaterimi nukleozidi, zlasti ribavirinom in njegovimi analogi, in izražanjem enega ali več označevalcev B7. Nadaljnja odkritja so pokazala drugo, nepričakovano zvezo - da aplikacijo takšnih nukleozidov lahko uporabimo za ugodno vplivanje na izid bolezni ali drug izziv. Odkrit je bil zlasti postopek za modulacijo odgovora imunskega sistema na izziv, postopek pa obsega: (a) koreliranje izziva z učinkom na označevalca B7; (b) koreliranje aplikacije nukleozida znotraj nekega koncentracijskega območja z modulacijo molekulskega označevalca B7, kije nasprotna učinku; in (c) dodajanje nukleozida imunskemu sistemu znotraj koncentracijskega območja.
Izraz »nukleozid«, kot ga uporabljamo tu, se nanaša na spojino, sestavljeno iz kateregakoli dela pentoze ali modificirane pentoze, ki je vezan na specifični položaj heterocikla ali na naravni položaj purina (položaj 9) ali pirimidina (položaj 1) ali na ustrezni položaj analoga, zlasti vključno tako z D- kot L- oblikami bicikličnih in monocikličnih heterociklov, ki vsebujejo dušik. Izraz »D-nukleozidi« se nanaša na spojine nukleozidov, ki imajo del sladkorja D-riboze (na primer adenozin). Izraz »Lnukleozidi« se nanaša na spojine nukleozidov, ki imajo del sladkorja L-riboze. Izraz »nukleotid« pomeni nukleozide, pri katerih so fosfatni estri substituirani na 5' položaju nukleozida.
Izraz »farmacevtsko sprejemljive soli« se nanaša na katerokoli sol, ki izvira iz anorganskih in organskih kislin ali baz.
Izraz »neoplazma« se nanaša širše na katerokoli vrsto avtonomne patološke rasti tkiva, ki lahko postane maligno ali ne, vključno z vsemi vrstami tumorjev ali rakov.
Izraz »zdravljenje« ali »obdelava« obolenja se nanaša na izvrševanje protokola, ki lahko vključuje dajanje enega ali več zdravil pacientu z namenom, da se olajšajo znaki ali simptomi obolenja. Tako, »zdravljenje« ali »obdelava« ne zahtevata popolnega olajšanja znakov ali simptomov, na zahtevata postopka zdravljenja, specifično pa vključujeta protokole, ki imajo le marginalni učinek (kot placebo učinek) na pacienta.
Izraz »imunski sistem«, kot se tu uporablja, pomeni vsakršnokoli zbirko imunokompetentnih celic, ki skupno identificirajo in napadejo tuja bitja in ki dinamično odgovorijo na nove patogene ali druge izzive. Primeri imunskih sistemov so človeški ali drugi sesalski imunski sistemi, ki vključujejo vranico, B-limfocite timusa, T-limfocite in protitelesa. Imunski sistem, kot je tu definiran, mora imeti celično komponento, vendar ima pa lahko humoralno komponento ali pa je nima. Kjer je v imunski sistem vključena humoralna komponenta, le-ta lahko vsebuje topne molekule, ki jih izločajo imunokompetentne celice, vključno s protitelesi in interleukini. Primeri topnih molekul so IgG, IgM, IgE ali IL2, IL4,IL10.
Po tej definiciji lahko vzamemo v poštev to, da ima celotna kri, kot tudi kri, ki so ji odvzeti fibrinogen, krvne ploščice in eritrociti, imunski sistem, ker vsebuje imunokompetentne celice, ki se lahko dinamično odzivajo na nove patogene. Drugi imunski sistemi so okolja umetnih gojišč, ki vsebujejo imunokompetentne celice. V nasprotju s tem, raztopino protiteles z dodatkom pufra ne upoštevamo kot imunski sistem, ker ne vsebuje večjega števila imunokompetentnih celic. Pri še drugih izvedbah, vsi, človek ali živali, vsebujejo imunske sisteme, kot je tu definirano.
Izraz »izziv« uporabljamo tu za označitev katerekoli sestavine ali dogodka, ki izzove odgovor imunskega sistema. Izzive lahko uvrstimo v skupine treh kategorij: avtoizzivi, ne-avtoizzivi in spremenjeni avtoizzivi. Izzivi tipa avtoizziv vključujejo celice ali molekule, kjer sta imunski sistem in izziv iz istega organizma, avto-proteini ali analogne beljakovine in fragmenti le-teh. Primeri vključujejo človeške krvne celice, nediferencirane celice, protitelesa ali koagulacijske dejavnike iz istega človega. Izzivi iz tipa ne-avtoizzivi vključujejo celice, viruse ali molekule, kjer sta imunski sistem in izziv iz različnih organizmov, ali pa je izziv ksenogen. Primeri vključujejo organe ali celice neidentičnega donoija, bakterije, viruse ali vsakovrstne molekule, značilne za druge zvrsti, ki vključujejo endotoksine, encime ali strukturne beljakovine. Izzivi tipa spremenjenega avtoizziva vključujejo celice ali molekule, kjer izhajata imunski sistem in izziv iz istega organizma, vendar pa je izziv izpostavljen modifikacijam, abnormalnim ali neoplastičnim spremembam. Primeri takšnih modifikacij vključujejo modificiranje profila označevalca B7 na celicah, ki priskrbijo antigen. Primeri
-7Ί abnormalnih sprememb vključujejo celice povezane z apoptozo ali nekrotičnim tkivom. Primeri neoplastičnih sprememb pa povzročitev raka.
Izraza »odgovor imunskega sistema« in »imunski odgovor« se tu uporabljata v pomenu vsakršnega odgovora imunskega sistema na izziv. Pri tej aplikaciji so posebno zanimivi imunski odgovori, ki vključujejo modulacijo označevalca B7. Takšna modulacija lahko obsega kakršnokoli kombinacijo zvišanja in upadanja izražanja B7-1 in B7-2. Tako so vsi odgovori, ki so navedeni v tabelah 1 in 2, primeri upoštevanih odgovorov imunskega sistema.
Drugi upoštevani odgovori imunskega sistema obsegajo vključitev celičnih sestavin v specifične interakcije celic ali v spremembe genetske aktivnosti. Specifične interakcije celic so lahko interakcije celica s celico ali interakcije celice z izzivom. Primeri interakcij celice s celico so stiki T-celic s T-celicami pomagalkami ali stiki T- celic pomagalk z makrofagi. Primeri za celične interakcije z izzivom so celice, ki priskrbijo antigen in vključujejo izziv, predelujejo izziv in prikažejo predelani izziv na površini celice, ali B-celice, ki prikazujejo specifična protitelesa za izziv na svoji površini in vežejo izziv s protitelesom. Spremembe genetske aktivnosti so lahko prerazporeditve v genomski DNK ali selektivna aktivacija genov. Primeri za prerazporeditve v genomski DNK so dogajanja prepletanja, ki vodijo k preklopu razreda med različnimi razredi protiteles. Primeri za selektivno aktivacijo genov so naraščanje ali upadanje prepisa ali prevoda genskega kodiranja za interleukine ali B7-1 ali B7-2.
Kot se tu uporablja, pomeni produciranje učinka B7, ki je »nasproten« vzorcu, povezanem z izzivom, to, da je učinek B7, ki ga producira sam nukleozid, vsaj marginalno nasprotno usmerjen učinku, povezanem s samim izzivom. Če je tako izziv povezan z zmanjšanim izražanjem B7-1, bi bil obraten učinek B7 le-ta, pri katerem je B7-1 vsaj marginalno zvišan. Podobno, če je izziv povezan s povečanim izražanjem B72, bi bil obratni učinek B7 le-ta, pri katerem je B7-2 vsaj marginalno zmanjšan.
Kot se tu uporablja, izraz »dajanje nukleozida imunskemu sistemu« pomeni, da pride nukleozid v zadosten stik z nekaterimi sestavinami imunskega sistema, tako da povzroči odgovor imunskega sistema. Pri prednostnih izvedbah to pomeni dodajanje nukleozida telesu. Pri drugih izvedbah to pomeni dodajanje nukleozida v posodo ali drugemu vsebniku z imunskim sistemom.
Upoštevati bi bilo treba, da je definicija izraza »dajanje nukleozida imunskemu sistemu« dovolj široka, da vključuje katerokoli kombinacijo stikov in-vivo, in-vitro ali ex-vivo. In-vivo lahko vključuje vbrizgavanje, zaužitje, dajanje skozi kožo ali vdihavanje. Primeri za razno vbrizgavanje so intramuskulamo vbrizgavanje, vbrizgavanje v žilo ali podkožno vbrizgavanje. Primeri za razne oblike zaužitja so tablete, sirupi ali praški. Obliži, mazila ali elektroforezni postopki lahko opravijo dostavo skozi kožo. Vdihavanje lahko obsega postopke izparevanja ali razprševanja.
Stik in-vitro lahko dobimo bodisi z dajanjem raztopine, ki vsebuje nukleozid, imunskemu sistemu v primerno posodo ali z raztapljanjem nukleozida v raztopini, ki je lahko del imunskega sistema ali pa ne. Primeri za dajanje vključujejo automatizirano ali ročno pipetiranje, nakapavanje, vlivanje ali vbrizgavanje raztopine, ki vsebuje nukleozid, v imunski sistem. Alternativno lahko raztopimo nukleozid v tekočini s stresanjem, mešanjem ali vlivanjem ribavirina v tekočino.Ta tekočina lahko vsebuje imunski sistem ali pa je nosilna raztopina, ki vsebuje pufer, izotonične raztopine, kri. Ta nosilec lahko nato dajemo imunskemu sistemu.
Stik ex-vivo lahko izvedemo v več stopnjah, ki obsegajo (1) pridobivanje dela imunskega sistema iz nekega vira, (2) dajanje nukleozida imunskemu sistemu in (3) vračanje vsaj dela imunskega sistema viru. Pridobivanje dela imunskega sistema lahko izvedemo tako, da pridobimo nazaj del imunskega sistema iz in-vivo ali in-vitro vira. Primeri za vire in-vivo so vretenčarji, vključno s človekom, in nevretenčarji. Pridobivanje nazaj lahko izvedemo s punktiranjem ven, izcedkom iz oči ali z uhodi.
Primeri za vire in-vitro so celična gojišča, ki vsebujejo imunski sistem, obdelano ali shranjeno kri. Ponovno pridobivanje lahko izvedemo s katerimkoli sredstvom za prenos tekočine, na primer z automatskim ali ročnim pipetiranjem, izsesavanjem, nakapavanjem itd. Vračanje imunskega sistema viru lahko izvedemo s katerimkoli sredstvom za prenos tekočine. V primeru vira in-vitro je to lahko avtomatsko ali ročno pipetiranje, izsesavanje, nakapavanje ali, v primeru vira in-vivo, vbrizgavanje v žilo.
Obravnavani nukleozidi so ribavirin (Ι-β-D-ribofuranosil-l,2,4-triazol-3 -karboksamid) in njegovi analogi. Da zadevo pojasnimo, analogi pomenijo katerekoli derivate ribavirina, pri katerih (1) je ena ali več hidroksilnih skupin substituiranih z nehidroksilnim delom, ki ima manj od 25 atomov in vključuje vodik, nižji alkil, nižji aril, nižj aralkil, nižji alkil alkenil, halogen itd. in je eden ali več vodikov neodvisno substituiranih z nevodikovim delom, ki ima manj od 25 atomov in vključuje OH, nižji alkil, nižji aril, nižji aralkil, nižji alkil alkenil, halogen itd.
Ribavirin, analoge ribavirina ali druge nukleozide prednostno formuliramo v vodni raztopini z dodatkom pufra. Pri alternativnih izvedbah pa nukleozide lahko formuliramo v mnogih drugih tekočinah ali trdnih oblikah. Tekočinske oblike so lahko raztopine, ki vsebujejo čista topila, vključno z vodo, DMSO ali etanolom. Tekočinske oblike lahko obsegajo raztopine, ki vsebujejo zmesi topil z drugimi topili ali raztopljene trdne snovi, vključno z zmesmi voda-etanol, zmesmi voda-DMSO, pufri. Dalje, tekočinske oblike nukleozidov lahko zmešamo na primer s snovmi, ki spremenijo konsistenco, tako da nastanejo geli, kreme ali mazila. Primeri so amfifilne molekule, voski ali želatina. Trdne oblike lahko obsegajo trdne snovi, ki so lahko aktivne sestavine ali pa ne. Primeri za aktivne sestavine so pufri, smole ionski izmenjevalci vključno z MOPS, fosfati in nitrati. Primeri za neaktivne sestavine vključujejo škrob, celulozo ali silicijev dioksid. Še nadalje, trdne oblike so lahko v raznih pripravkih vključno s tabletami, kapsulami, praški itd.
-1010
Pri prednostnih izvedbah je zagotovljeno dovolj nukleozida, da dobimo območje koncentracij med okoli 0,2 μΜ in, oziroma, okoli 5 μΜ v tekočini, ki vsebuje celice, ki izražajo označevalec B7. Manj prednostne izvedbe upoštevajo druge koncentracije znotraj območja od 0,1 μΜ do okoli 10 μΜ.
Pri drugem vidiku prednostnih izvedb je izvid koreliran z povečanjem odgovora tipa 2, uporaba nukleozida pa je korelirana z zmanjšanjem odgovora tipa 2. Odgovor tipa 2 lahko razumemo, kot sledi.
Imunski sistemi sesalcev vsebujejo dva večja razreda limfocitov: B limfocite (celice B), ki imajo svoj izvor v kostnem mozgu in limfociti T (celice T), ki imajo svoj izvor v timusu. Celice B so v veliki meri odgovorne za humoralno imunost (t.j., proizvodnja protiteles), medtem ko so celice T odgovorne za imunost, ki jo posredujejo celice. Na splošno upoštevajo, da se celice T delijo v dva podrazreda, T-celice pomagalke in citotoksične celice T. T- celice pomagalke aktivirajo druge limfocite, vključno s celicami B in citotoksičnimi celicami T, in makrofage s tem, da izločajo topne proteinske posrednike, imenovane citokini, ki so vpleteni v imunost, posredovano prek celic. Kot se tu uporablja, so limfokini podvrsta citokinov.
Običajno se upošteva tudi, da spadajo T- celice pomagalke v dva podrazreda, v tip 1 in tip 2. Celice tipa 1 (poznane tudi kot celice Thl) proizvajajo interleukin 2 (IL-2), faktor tumome nekroze (TNF V) in interferon gama (IFN (), in so prvenstveno odgovorne za imunost, ki jo posredujejo celice kot sta hiperobčutljivost zapoznelega tipa in antivirusna imunost. Nasprotno pa proizvajajo celice tipa 2 (poznane tudi kot celice Th2) interleukine, IL4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 in IL-13 in so prvenstveno udeležene pri podpiranju humoralnih imunskih odgovorov, kot jih vidimo pri odgovoru na alergene, na primer izotipne preklopitve protiteles IgE in IgG4 (Mosmann, 1989, Annu Rev Immunol, 7:145-173).
-1111
Kot jih tu uporabljamo, izraze »odgovori tipa 1 in tipa 2« razumemo tako, da vključujejo celotno območje učinkov, dobljenih pri uvajanju limfocitov tipa 1 oziroma tipa 2. Med drugim vključujejo takšni odgovori spremembe pri proizvajanju ustreznih citokinov prek prepisovanja, prevajanja, izločanja in možnih drugih mehanizmov, zvečanega razmnoževanja ustreznih limfocitov in drugih učinkov, ki so povezani s povečano proizvodnjo citokinov, vključno z učinki premičnosti.
Kot opisuje US Patent no. 5767097 to Tam (June 1998), čigar razkritje vključujemo tu kot referenco, se odgovori bodisi tipa 1 ali tipa 2 lahko selektivno zatrejo, medtem ko je drugi bodisi induciran ali ga pustimo sorazmerno neprizadetega, oboje odgovorov, bodisi tipa 1 kot ali 2, pa lahko selektivno povzročimo, medtem ko drugega bodisi zatremo ali pustimo sorazmerno neprizadetega.Tudi, kot je pojasnjeno v sopotekajočih aplikacijah PCT št.PCI/US98/00634, čigar razkritja vključujemo tu kot referenco, so nekateri nukleozidi kot ribavirin učinkoviti pri selektivnem moduliranju odgovorov tipa 1 in tipa 2 drugega glede na drugega. Ugotovitev, kateri nukleozid je učinkovit pri zmanjšanju odgovora tipa 2, se brez težav določi z eksperimentiranjem.
Predvideno je, da se tu opisani postopki lahko uporabljajo za zdravljenje raznolike množice obolenj in dejansko kateregakoli obolenja, ki se ugodno odziva na takšno obdelavo. Med drugimi stvarmi pride specifično v poštev, da takšne kombinacije lahko uporabimo za obdelavo alergijske (alergije), neoplazmske (rak), virusne (virusna infekcija), bakterijske (bakterijska infekcija) bolezni, okužbe ali avtoimunskega obolenja.
Infekcije, ki pridejo v poštev za zdravljenje z nukleozidi pričujočega izuma, vključujejo dihalni sincicialni virus (RSV), virus hepatitisa B (HBV), virus hepatitisa C (HCV), herpes simpleks tipa 1 in tipa 2, genitalni herpes, herpes vnetja mrežnice, herpes encefalitisa, herpes zoster, virus človeške imunske pomankljivosti (HIV), virus gripe A, virus hantan (hemoragična mrzlica), človeški virus papiloma (HPV), ošpice in glivice. Zlasti predvidevamo, da bodo tu ugotovljene kombinacije koristne za zdravljenje
-1212 kroničnih virusnih in bakterijskih infekcij, vključno s HlV-om, tuberkulozo, gobavostjo itd.
Okužbe, ki pridejo v poštev za zdravljenje z nukleozidi pričujočega izuma, vključujejo intracelične okužbe s protozoji kot tudi s črevesnimi glistami in druge okužbe s paraziti. Ponovno pride posebno v poštev to, da bodo tu upoštevane kombinacije koristne pri zdravljenju kroničnih okužb.
Neoplazme, ki pridejo v poštev za zdravljenje, vključujejo neoplazme, ki jih povzroči virus, učinek pa lahko obsega zaviranje spremembe z virusom okuženih celic v neoplastično stanje, tako da se zavira širjenje virusov iz spremenjenih celic na normalne celice in/ali zaustavi rast celic, spremenjenih z virusom.
Alergije, ki pridejo v poštev za zdravljenje, vključujejo vse IgE in IgG alergije, hiper IgE sindrome in dermatična stanja kot atopični dermatitis. Poleg tega je ugotovljeno, da se postopki patentnih zahtevkov lahko uporabljajo za zdravljenje zavrnitve presadkov (obolenje presadek proti gostitelju) in reakcij pri vsadkih.
Avtoimunske bolezni lahko klasificiramo bodisi kot nespecifične za organe ali specifične za organe. Avtoimunske bolezni, nespecifične za organ, vključujejo reumatoidni artritis, protin in protinski artritis, sistemsko kožno tuberkulozno eritematozo (SLE), Sjogrenov sindrom, sklerodermo, polimiozitis in dermomiozitis, ankilozantni spondilitis in reumatično mrzlico. Avtoimunske bolezni, specifične za organ, so dejansko poznane pri vsakem organu, vključno s sladkorno boleznijo odvisno od inzulina, obolenji ščitnice (Gravesova bolezen in Hashimotov tiroiditis), Addisonovo boleznijo in nekaterimi ledvičnimi in pljučnimi boleznimi vključno z alergijo in astmo, multiplo sklerozo, miastenio gravis, uveitisom, psoriazo, z oblikami hepatitisa in ciroze, boleznijo celiakijo, vnetno boleznijo črevesja in nekaterimi vrstami moške in ženske neplodnosti. Avtoimunske procese lahko spodbujajo virusne infekcije vključno z
-1313 virusom HIV, izhajajo lahko od zavrnitve pri transplantaciji in lahko spremljajo nekatere tumorje ali pa jih povzročijo izpostavljanja nekaterim kemikalijam.
Sinteza
Sinteza ribavirina je dobro poznana, pri sintezi ribavirinovih analogov pa pridejo v poštev navodila PCT-aplikacije PCT7US97/18387 in PCT/US97/00600, razkritje obeh pa je vključeno tu kot referenca.
Predpisovanje
Za nukleozide po pričujočem izumu pride v poštev predpisovanje v katerikoli farmacevtski formulaciji in po kateremkoli primernem zapisniku. Predvideno je, da prednostno odmerjanje in protokole določimo z eksperimentiranjem s posebnimi pacienti. Ni potrebno, da bi bili takšni eksperimenti obsežni, predvideno pa je, da se nukleozidi dajejo ljudem po okoli 100 mg/dan do okoli 5000 mg/dan. Posebno predvidevamo, da se ribavirin ali drugi nukleozidi zagotovijo po parametrih, ki proizvajajo koncentracijo nukleozida v tekočini, ki vsebuje celice, ki izražajo B7 med okoli 0,2 μΜ oziroma okoli 5 μΜ.
Seveda, ko gre za zdravljenje bolezni, bo običajen strokovnjak iz tega področja prepoznal, da se bo terapevtsko učinkovita količina spreminjala glede na infekcijo ali na stanje, ki ga obdeluje, na njegovo resnost, na režim zdravljenja, ki naj se uporabi, na farmakinetiko uporabljenega sredstva kot tudi na zdravljenega bolnika (žival ali človek). Učinkovita odmerjanja se tako gibljejo med 1 mg/kg telesne mase ali manj in 25 mg/kg telesne mase ali več. Predvidevamo, da se giblje terapevtsko učinkovita količina »drugega« zdravila od rahlo manj kot okoli 1 mg/kg do okoli 25 mg/kg bolnika, odvisno od uporabljenega nukleozida, od zdravljenega stanja ali infekcije in poti dajanja. To območje odmerjanja običajno proizvede učinkovito koncentracijsko raven aktivnega nukleozida, ki sega od okoli 0,04 do okoli 100 mikrogramov/ml krvi v
-1414 bolniku. Predvideno pa je, da se bodo razvili primerni režimi, specifični za pacienta, tako da se daje majhna količina, nato se količina zvišuje, dokler ne postanejo stranski učinki neprimerno škodljivi ali ne dosežemo nameravanega učinka.
Dajanje nukleozidov po pričujočem izumu lahko izvedemo oralno, parenteralno (vključno s podkožnimi injekcijami, z vbrizganjem v žilo ali v mišico, z intrastemalnim vbrizganjem ali z infuzijskimi tehnikami), z vdihavanjem iz razpršilca, ali rektalno, topično itd. in v formulacijah odmerkov, ki vsebujejo konvencionalne, netoksične, farmacevtsko sprejemljive nosilce, pripomočke in vehikle.
V poštev pride, da se nukleozidi po pričujočem izumu lahko formulirajo v zmesi s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem. Na primer, nukleozide po pričujočem izumu lahko dajemo oralno kot farmacevtsko sprejemljive soli. Ker so nukleozidi po pričujočem izumu večinoma topni v vodi, jih lahko dajemo intravenozno v fiziološki solni raztopini (na primer z dodatkom pufra do pH okoli 7,2 do 7,5). V ta namen lahko uporabljamo konvencionalne pufre kot so fosfati, bikarbonati ali citrati. Seveda lahko običajni strokovnjak iz tega področja modificira formulacije znotraj navodil specifikacije, da zagotovi številne formulacije za posebno pot dajanja, ne da bi povzročil nestabilnost sestavkov po pričujočem izumu ali ogrozil njihovo terapevtsko aktivnost. Modifikacijo pričujočih nukleozidov, da bi postali bolj topni v vodi ali drugih vehiklih, na primer, posebno lahko brez težav izvedemo z manjšimi modifikacijami (formulacijo soli, zaestrenjem itd ), ki so primerne v običajni stroki. Primerno v običajni stroki je tudi modificiranje poti dajanja in režim odmerjanja nekega posebnega nukleozida, zato da uravnavamo farmakinetiko raziskanega nukleozida za maksimalni koristni učinek za bolnike.
Pri nekaterih oblikah farmacevtskega odmerjanja je bolj zaželena oblika predzdravila predpisanega nukleozida, posebno vključno z aciliranimi (aciliranimi ali drugimi) derivati, piridinskimi estri in raznimi oblikami soli pričujočih nukleozidov. Običajni strokovnjak iz tega področja bo prepoznal, kako brez težav modificirati pričujoči
-1515 nukleozid v oblike predzdravila, da bi omogočil dostavo aktivnih nukleozidov na položaj cilja znotraj gostitelj skega organizma ali bolnika. Običajni strokovnjak iz tega področja bo tudi izkoristil prednosti ugodnih farmakokinetičnih parametrov oblik predzdravila, kjer so uporabljivi, pri dostavi predvidenih nukleozidov na položaj tarče znotraj gostitelj skega organizma ali bolnika, da bi maksimalno povečal nameravani učinek nukleozida.
Poleg tega, predvidene nukleozide lahko dajemo ločeno ali skupaj, ko jih dajemo ločeno pa lahko to poteka po kateremkoli razporedu. Količine aktivne sestavine ali sestavin in farmacevtsko aktivnega sredstva ali sredstev in pripadajoča časovna usklajevanja dajanja bodo izbrani tako, da bo dosežen želeni kombinirani terapevtski učinek.
Poti dajanja raziskanih nukleozidov segajo od kontinuirnega (intravenozno nakapavanje) do večkratnega dajanja na dan (na primer Q.I.D.) in lahko vključujejo oralno, topično, parenteralno, intramuskularno, intravenozno, podkožno, transdermalno (kar lahko vključuje sredstvo za povečano prodiranje), ustno dajanje ter dajanje supozitorijev med drugimi potmi dajanja.
Pri zdravljenjih po pričujočem izumu prednostno skrbno zmešamo terapevtsko učinkovito količino nukleozida s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem po konvencionalnih tehnikah farmacevtske izdelave sestavkov, da bi dobili odmerek. Nosilec je lahko raznolikih oblik, odvisno od želene oblike pripravka za dajanje, na primer oralno ali parenteralno. Pri pripravljanju farmacevtskih sestavkov v obliki oralnih odmerkov lahko uporabimo kateregakoli od običajnih farmacevtskih okolji. Tako lahko uporabimo za tekoče oralne pripravke, kot so suspenzije, eliksirji in raztopine, primerne nosilce in dodatke vključno z vodo, glikoli, olji, alkoholi, dišavnimi sredstvi, konzervansi, barvnimi sredstvi in podobno. Za trdne oralne pripravke, kot so praški, tablete, kapsule in za trdne pripravke, kot so supozitoiji, lahko uporabimo primerne nosilce in dodatke, ki vključujejo škrobe, sladkorne nosilce, kot so dekstroza, manitol, laktoza in sorodni nosilci, razredčila, granulirajoča sredstva, maziva, veziva,
-1616 razdrobilna sredstva in podobno. Če želimo, so lahko tablete ali kapsule enterično prevlečene ali s podaljšanim izločevanjem po standardnih tehnikah.
Za parenteralne formulacije nosilec običajno obsega sterilno vodo ali vodno raztopino natrijevega klorida, čeprav so lahko vključene druge sestavine vključno s sestavinami, ki pomagajo disperziji. Seveda, kjer moramo uporabiti sterilno vodo in jo ohraniti sterilno, moramo sterilizirati tudi sestavke in nosilce. Lahko pripravimo tudi suspenzije za vbrizgavanje, v tem primeru pa lahko uporabimo primerne tekoče nosilce, suspendirajoča sredstva in podobno.
Na splošno lahko ocenimo, da so najbolj prednostne uporabe po pričujočem izumu uporabe, kjer so aktivni nukleozidi sorazmerno manj citotoksični za neciljne gostiteljske celice in sorazmerno bolj aktivni proti tarči. Glede na to je lahko tudi bolj ugodno, da so L-nukleozidi bolj stabilni od D-nukleozidov, kar bi lahko vodilo k boljši farmakokinetiki. Ta rezultat lahko drži, kajti možno je, da L-nukleozidi ne prepoznajo encimov in imajo zato lahko daljše razpolovne dobe.
Tako smo razkrili postopke, ki uporabljajo ribavirin ali druge nukleozide za ugodno moduliranje molekulskega označevalca B7. Medtem ko smo tu razkrili specifične izvedbe, namena izuma ne gre omejevati razen prek interpretacije priloženih patentnih zahtevkov.
Za ICN PHARMACEUTICALS, INC. [US/US];
3300 Hyland Avenue, Costa Mesa, CA 92626 (US):
Claims (10)
- PATENTNI ZAHTEVKI1. Uporaba nukleozida za pripravo zdravila za moduliranje odgovora imunskega sistema na izziv, ki obsega koreliranje izziva z učinkom na označevalec B7;koreliranje aplikacije nukleozida znotraj nekega koncentracijskega območja z modulacijo molekulskega označevalca B7, ki je nasprotna učinku; in dajanje nukleozida imunskemu sistemu znotraj koncentracijskega območja.
- 2. Uporaba po zahtevku 1, kjer izziv obsega alergen, neoplazmo, virus, bakterijo, okužbo ali avtoimunsko reakcijo.
- 3. Uporaba po kateremkoli od zahtevkov 1 - 2, kjer je molekulski označevalec B71 ali B7-2.
- 4. Uporaba po kateremkoli od zahtevkov 1 - 3, kjer je nukleozid ribavirin.
- 5. Uporaba po kateremkoli od zahtevkov 1 - 4, kjer je nukleozid analog ribavirina.
- 6. Uporaba po zahtevku 1, kjer izziv izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo alergen, mikrob, neoplazma, okužba in avtoimunska reakcija, molekulski označevalec je B7-1, nukleozid pa je ribavirin.
- 7. Uporaba po zahtevku 1, kjer izziv izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo alergen, mikrob, neoplazma, okužba in avtoimunska reakcija, molekulski označevalec je B7-2, nukleozid pa je ribavirin.-1818
- 8. Uporaba po zahtevku 1, kjer izziv izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo alergen, mikrob, neoplazma, okužba in avtoimunska reakcija, molekulski označevalec je B7-1, nukleozid pa ni ribavirin.
- 9. Uporaba po kateremkoli od zahtevkov 6-8, kjer se koncentracijsko območje giblje med okoli 0,2 μΜ in, oziroma, okoli 5 μΜ v tekočini, ki vsebuje celice, ki izražajo označevalca B7.
- 10. Uporaba po kateremkoli od zahtevkov 1 - 3, ki dalje obsega koreliranje zvečanja odgovora tipa 2 in koreliranje aplikacije nukleozida z znižanjem odgovora tipa
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24136799A | 1999-01-29 | 1999-01-29 | |
| PCT/US1999/030490 WO2000044388A1 (en) | 1999-01-29 | 1999-12-20 | Modulation of immune response by ribavirin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI20802A true SI20802A (sl) | 2002-08-31 |
Family
ID=22910442
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9920099A SI20802A (sl) | 1999-01-29 | 1999-12-20 | Modulacija imunskega odgovora z ribavirinom |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1146883A4 (sl) |
| JP (1) | JP2002535371A (sl) |
| KR (1) | KR20020023939A (sl) |
| CN (1) | CN1334736A (sl) |
| AU (1) | AU2483300A (sl) |
| BR (1) | BR9917090A (sl) |
| CA (1) | CA2357735A1 (sl) |
| CZ (1) | CZ20012519A3 (sl) |
| HK (1) | HK1040937A1 (sl) |
| HR (1) | HRP20010496A2 (sl) |
| HU (1) | HUP0200027A2 (sl) |
| IL (1) | IL144130A0 (sl) |
| MX (1) | MXPA01007211A (sl) |
| NO (1) | NO20013529L (sl) |
| PL (1) | PL364699A1 (sl) |
| RU (1) | RU2211698C2 (sl) |
| SI (1) | SI20802A (sl) |
| SK (1) | SK10092001A3 (sl) |
| WO (1) | WO2000044388A1 (sl) |
| ZA (1) | ZA200105595B (sl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100801123B1 (ko) | 2000-08-17 | 2008-02-05 | 트리펩 아베 | 리바비린 함유 백신 및 이것의 사용 방법 |
| US6680059B2 (en) | 2000-08-29 | 2004-01-20 | Tripep Ab | Vaccines containing ribavirin and methods of use thereof |
| RU2286172C2 (ru) | 2000-08-17 | 2006-10-27 | Трипеп Аб | Вакцины, содержащие рибавирин, и способы их использования |
| US7022830B2 (en) | 2000-08-17 | 2006-04-04 | Tripep Ab | Hepatitis C virus codon optimized non-structural NS3/4A fusion gene |
| US20050182252A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Reddy K. R. | Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives |
| EP1993564A4 (en) * | 2006-03-14 | 2010-05-26 | Wholesome Biopharma Pty Ltd | METHOD AND COMPOSITION FOR TREATING ALLERGIC DISEASES |
| US8071561B2 (en) | 2007-08-16 | 2011-12-06 | Chrontech Pharma Ab | Immunogen platform |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4211771A (en) * | 1971-06-01 | 1980-07-08 | Robins Ronald K | Treatment of human viral diseases with 1-B-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide |
| EP0038629A1 (en) * | 1980-04-17 | 1981-10-28 | Beecham Group Plc | Virazole derivatives, process for their preparation and use as antiviral agents |
| BE902199A (fr) * | 1984-10-29 | 1985-07-31 | Vira Tek Inc | Procede de traitement medical de maladies virales utilisant le 1-beta-d-ribofurannosyl-1, 2,4-triazole-3-carboxamide. |
| US5030623A (en) * | 1986-03-27 | 1991-07-09 | The Regents Of The University Of California | Methods for increasing extracellular adenosine and for stabilizing mast cells |
| WO1987005807A1 (en) * | 1986-03-27 | 1987-10-08 | Harry Edward Gruber | A method of increasing adenosine excretion |
| US5405837A (en) * | 1993-05-18 | 1995-04-11 | Indiana University Foundation | Method for the treatment of neoplastic disease utilizing tiazofurin and ribavirin |
| RU2088232C1 (ru) * | 1995-02-14 | 1997-08-27 | Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" | Ингибитор репродукции вируса марбург |
| CA2246162C (en) * | 1996-01-23 | 2000-04-04 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of th1/th2 cytokine expression by ribavirin.rtm. and ribavirin.rtm. analogs in activated t-lymphocytes |
| US5767097A (en) * | 1996-01-23 | 1998-06-16 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes |
| CN1268140A (zh) * | 1996-10-16 | 2000-09-27 | Icn药品公司 | 单环l－核苷、类似物及其应用 |
-
1999
- 1999-12-20 PL PL99364699A patent/PL364699A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-12-20 KR KR1020017009609A patent/KR20020023939A/ko not_active Withdrawn
- 1999-12-20 MX MXPA01007211A patent/MXPA01007211A/es unknown
- 1999-12-20 BR BR9917090-6A patent/BR9917090A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-20 EP EP99968159A patent/EP1146883A4/en not_active Withdrawn
- 1999-12-20 CN CN99815897A patent/CN1334736A/zh active Pending
- 1999-12-20 JP JP2000595690A patent/JP2002535371A/ja not_active Withdrawn
- 1999-12-20 CA CA002357735A patent/CA2357735A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-20 IL IL14413099A patent/IL144130A0/xx unknown
- 1999-12-20 HU HU0200027A patent/HUP0200027A2/hu unknown
- 1999-12-20 HR HR20010496A patent/HRP20010496A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-12-20 WO PCT/US1999/030490 patent/WO2000044388A1/en not_active Ceased
- 1999-12-20 RU RU2001119056/14A patent/RU2211698C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-20 CZ CZ20012519A patent/CZ20012519A3/cs unknown
- 1999-12-20 SI SI9920099A patent/SI20802A/sl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-20 HK HK02102923.6A patent/HK1040937A1/zh unknown
- 1999-12-20 AU AU24833/00A patent/AU2483300A/en not_active Abandoned
- 1999-12-20 SK SK1009-2001A patent/SK10092001A3/sk unknown
-
2001
- 2001-07-06 ZA ZA200105595A patent/ZA200105595B/xx unknown
- 2001-07-17 NO NO20013529A patent/NO20013529L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1334736A (zh) | 2002-02-06 |
| SK10092001A3 (sk) | 2002-02-05 |
| WO2000044388A1 (en) | 2000-08-03 |
| IL144130A0 (en) | 2002-05-23 |
| NO20013529L (no) | 2001-09-12 |
| ZA200105595B (en) | 2002-10-07 |
| EP1146883A1 (en) | 2001-10-24 |
| BR9917090A (pt) | 2001-10-16 |
| RU2211698C2 (ru) | 2003-09-10 |
| HUP0200027A2 (en) | 2002-04-29 |
| HRP20010496A2 (en) | 2003-08-31 |
| PL364699A1 (en) | 2004-12-13 |
| NO20013529D0 (no) | 2001-07-17 |
| CA2357735A1 (en) | 2000-08-03 |
| HK1040937A1 (zh) | 2002-06-28 |
| CZ20012519A3 (cs) | 2002-05-15 |
| EP1146883A4 (en) | 2004-11-24 |
| AU2483300A (en) | 2000-08-18 |
| KR20020023939A (ko) | 2002-03-29 |
| MXPA01007211A (es) | 2002-05-06 |
| JP2002535371A (ja) | 2002-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6815542B2 (en) | Nucleoside compounds and uses thereof | |
| ES2981241T3 (es) | Formas cristalinas de tenofovir alafenamida | |
| SI21077A (sl) | Analogi nukleozidov z biciklično bazo, modificirano s karboksamidinom | |
| JP2004505889A (ja) | ヌクレオシド化合物およびその使用 | |
| US4880918A (en) | Arrest and killing of tumor cells by adenosine 5-diphosphate and adenosine-5-triphosphate | |
| US6423695B1 (en) | Cytokine related treatments of disease | |
| JPH06508846A (ja) | アシル化ピリミジンヌクレオシドによる化学療法剤および抗ウイルス剤毒性の治療 | |
| CN107002083A (zh) | 具拮抗pd‑1功能的适体分子于癌症治疗相关的应用 | |
| RU95116361A (ru) | Фармацевтический состав для профилактики и лечения раковых заболеваний, способ его получения, способ профилактики и лечения раковых заболеваний, способ изготовления лекарства для лечения рака, способ изготовления лекарства для профилактики рака | |
| SI20802A (sl) | Modulacija imunskega odgovora z ribavirinom | |
| US20020187945A1 (en) | Modulation of immune response by ribavirin | |
| AU732120B2 (en) | Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis | |
| SI9820003A (sl) | Zdravljenje bolezni povezano s citokini | |
| SI20976A (sl) | Sestavki in postopki za L-nukleozide, L-nukleotide in njihove analoge | |
| US20230136569A1 (en) | Use of nmn to reduce immunodepression and immunosenescence | |
| JPS63316722A (ja) | インターフェロンの腫瘍成長抑制作用増強剤 | |
| KR20030040416A (ko) | 간세포에 약물을 전달하는 방법 및 플라비비리대 감염을치료하는 방법 | |
| CN117982658A (zh) | Enpp1抑制剂和胞外核苷酸酶抑制剂在协同抑制肿瘤中的应用 | |
| WO2013056510A1 (zh) | 脱氧核苷与核苷组合在制备肿瘤药物中的应用 | |
| CN100464753C (zh) | 膦甲酸钠组合物 | |
| WO2026037423A1 (zh) | IFN-γmRNA的反义寡核苷酸及其应用和药用组合物 | |
| CN114010657A (zh) | 卵巢癌细胞在制备治疗胰腺癌药物中的应用 | |
| NZ512879A (en) | Modulation of immune response by Ribavirin | |
| DE29924200U1 (de) | Modulation einer Immunantwort durch Ribavirin | |
| Upjohn Company | Cytarabine (Cytosar) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date | ||
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20050830 |