JP2004505889A - ヌクレオシド化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明のレボビリンプロドラッグ形態は、糖部分での生体可逆的な改変および／またはトリアゾール部分での生体可逆的な改変を含む。本発明で企図するプロドラッグ形態を医薬組成物として使用することができ、このものは感染、侵しゅう、新生生物または自己免疫疾患を処置するのに使用することができる。更に、本発明が企図する使用は、免疫調節、特に１型および２型のサイトカインの発現のモジュレートを含む。
Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ヌクレオシドアナログの分野に関する。
【０００２】
（背景技術）
リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）は、単独療法（例えば、Ｈａｌｌ， Ｃ． Ｂ．らによるＡｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ ｒｉｂａｖｉｒｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｆａｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ． Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． （１９８３）， ３０８， １４４３−１４４７）、およびインターフェロンαとの組み合わせ療法（Ｒｅｉｃｈａｒｄ， Ｏ．らによるＲａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｄｏｕｂｌｅ ｂｌｉｎｄ， ｐｌａｃｅｂｏ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｐｈａ ２Ｂ ｗｉｔｈ ａｎｄ ｗｉｔｈｏｕｔ ｒｉｂａｖｉｒｉｎ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ． Ｌａｎｃｅｔ （１９９８）， ３５１， ８３−８７）の両方でウイルス疾患を処置する際の効能が実証されている、ヌクレオシドアナログである。
【０００３】
直接的な抗ウイルス薬としてのよく知られている役割に加えて、リバビリン（登録商標）は、免疫調節的な性質をも示す（Ｈｕｌｔｇｒｅｎ， Ｃ．らによるＴｈｅ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｒｉｂａｖｉｒｉｎ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ Ｔ ｈｅｌｐｅｒ Ｔｙｐｅ １／ Ｔｙｐｅ ２ ｓｕｂｓｅｔ ｂａｌａｎｃｅ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ａｎｄ Ｃ ｖｉｒｕｓ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ． Ｊ． Ｇｅｎ． Ｖｉｒｏｌ． （１９９８）， ７９， ２３８１−２３９１）。このことは、ヒトおよびマウスの両方由来の活性化Ｔ細胞によって産生される１型サイトカインの濃度を測定することによってインビトロで実証されている（Ｔａｍ， Ｒ．によるＲｉｂａｖｉｒｉｎ ｐｏｌａｒｉｚｅｓ ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏｗａｒｄｓ ａ Ｔｙｐｅ １ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｐｒｏｆｉｌｅ． Ｊ． Ｈｅｐａｔｏｌ． （１９９９）， ３０， ３７６−３８２）。該免疫調節的な性質は、ウイルス疾患の処置において有利に使用することができる。
【０００４】
しかしながら、リバビリン（登録商標）はまた、有意な毒性（例えば、Ｊｏｋｓｉｃ． Ｇ．，らによるＩｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ＲｉｂａｖｉｒｉｎＴＭ ｏｎ ｔｈｅ ｍｉｃｒｏｎｕｃｌｅｕｓ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ． Ｎｅｏｐｌａｓｍａ （２０００）； ４７（５）： ２８３−７］、および特に血液中毒（例えば、Ｊａｒｖｉｓ， Ｓ．らによるＲｉｂａｖｉｂｉｎ ｕｐｔａｋｅ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｙｌｔｈｉｏｉｎｏｓｉｎｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ （ｅｓ） −ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ． Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （１９９８） Ａｐｒ； １２３（８）： １５８７−９２］を示し、そのために、長期間の処置および／または比較的に高用量での処置におけるその有用性を実質的に低下させることも知られる。
【０００５】
リバビリン（登録商標）の少なくともいくつかの細胞毒性的な効果を減少させるために、リバビリン（登録商標）のＬ−異性体（レボビリン）を患者に投与することができる。例えば、ラットに約４週間にわたって１８０ｍｇ／ｋｇのリバビリン（登録商標）を経口投与することにより、有意な流血性貧血および白血球減少症が生じるが、レボビリンはいかなる観察可能な臨床上の病理も生じなかった。リバビリン（登録商標）のＬ−異性体を投与することにより、少なくとも細胞毒性のいくつかの面が減少する。しかしながら、リバビリン（登録商標）を対応するＬ−異性体へ変換することにより、標的細胞および／または標的器官についての標的特異性を改善することは通常できない。
【０００６】
抗ウイルスおよび抗腫瘍の処置における使用のための様々なトリアゾールタイプのヌクレオシドアナログが当該分野において知られているが、それらの全てまたそのほとんど全てが１つ以上の不利な点を有する。従って、耐容性および特異性が改善されたヌクレオシドについての方法および組成物を得るための要求がなおある。
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、ヌクレオシドアナログおよびそれらに対応するプロドラッグ形態に関する。企図するヌクレオシドアナログは、糖部分およびヘテロ環式塩基部分を含む。特に好ましい糖部分としてはリボフラノースを含む。特に好ましい塩基部分としては、ジアゾールおよびトリアゾールを含む。
【０００８】
本発明の１態様において、ヌクレオシドアナログは式Ｉの構造式を有する。該式中、糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである。
【化１１】
［式中、
Ａ、ＣおよびＤは独立して、ＮまたはＣ−Ｒ９から選ばれ、Ｒ９はＨ、ハロゲン、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ビニルハライドまたはヒドロキシルである。
Ｂは、ＮまたはＣである。
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２またはＳである。
Ｒ２’およびＲ３’は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはハロゲンである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、低級アルキル、ビニルまたはアセチレンである。但し、Ｒ２がヒドロキシルの場合には、Ｒ２’がハロゲンではなく、且つＲ３がヒドロキシルの場合には、Ｒ３’が水素ではない。
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＰＯ（ＯＨ）２、Ｏ−アミノ酸、Ｏ−レチノイン酸、Ｏ−コレステロール、Ｏ−コール酸、Ｏ−クマリン酸、Ｏ−サリチル酸、Ｏ−コハク酸、Ｏ−胆汁酸、Ｏ−脂質、Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＯ−ＣＨ３）２、Ｏ−ステロイド、Ｏ−モノホスフェート誘導体、Ｏ−ジホスフェート誘導体またはＯ−トリホスフェート誘導体である。
Ｒ７が、Ｈ、アルキル、ＣＨ３ＣＯＯＨ−、ＣＨ３ＣＯＯ−フェニル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、クマリン酸、サリチル酸、ジチオスクシノイル誘導体、レダクターゼ切断基、ホスホノギ酸もしくはホスホルアミデート基であって、
Ｒ８が、Ｈ、低級アルキル、フェニル、ＣＨ３ＣＯＯ―、ＣＨ３ＣＯＯ−フェニル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、フェニルもしくは−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨであるか；または
Ｒ７およびＲ８は一緒になって、環状構造もしくはアミノ酸から選ばれる。但し、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が水素である場合、およびＲ２’およびＲ３’がヒドロキシルである場合に、Ｒ６はヒドロキシルではなく、そして
（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８がＨである場合、およびＲ２’、Ｒ３’およびＲ６がヒドロキシルである場合に、Ｒ７は水素ではない］
【０００９】
本発明の別の態様において、ヌクレオシドアナログは式２：
【化１２】
［式中、
Ｘは、ＯまたはＮＨである。
Ｒ１は、アミノ基のマスキング基である。
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２であって、ＲはＣ１〜Ｃ１７のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ’はホスフェート基のマスキング基である。そして、
Ｒ３およびＲ３’は独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ１８アシルである。但し、Ｒ１およびＲ２が同時に水素でない］
の構造式を有している。上記式中、糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである。
【００１０】
本発明の更なる態様において、ヌクレオシドアナログは式３：
【化１３】
［式中、
Ｒは、
【化１４】
（式中、ＸはＯまたはＳであり、ＲはＣ１〜Ｃ１８のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルである）
からなる群から選ばれるマスキング基である］
の構造式を有している。上記式中、糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである。
【００１１】
本発明の更に別の態様において、ヌクレオシドアナログは、式４：
【化１５】
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたはアミノ基のマスキング基である。そして、
Ｒ２は、
【化１６】
（式中、
ＸはＯまたはＳであって、ＲはＣ１〜Ｃ１８のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルである）
からなる群から選ばれるホスフェートのマスキング基である］
の構造式を有している。上記式中、糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである。
【００１２】
本発明の更なる態様において、ヌクレオシドアナログは式５：
【化１７】
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたはアミノ基のマスキング基である。そして、
Ｒ２は、
【化１８】
（式中、
ＲはＣ１〜Ｃ１８のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルであり、Ｍはアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールまたは疎水性基である）
からなる群から選ばれる構造を有するホスフェートのマスキング基である］
の構造式を有している。上記式中、糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである。
【００１３】
本発明の別の態様において、ヌクレオシドアナログは、式６：
【化１９】
［式中、
Ｒは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、フェニル、ビニル、アセチレン、アミドまたはアミジンである］
の構造式を有している。上記式中、糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである。
【００１４】
本発明の更に別の態様において、ヌクレオシドアナログは式７：
【化２０】
［式中、
Ｘは酸素、硫黄、ＳｅまたはＮＲであって、ＲはＨ、アセチルまたはアルキルである］
の構造式を有している。上記式中、糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである。
【００１５】
本発明の更に別の態様において、医薬組成物は、少なくとも１つの医薬的に許容し得る担体と混合される、治療学的に有効な量の式１〜７のいずれか１つもしくはその組み合わせ、またはそれらの医薬的に許容し得る塩を含む。企図する組成物は様々な疾患の処置に有用であり、特に企図する疾患はウイルス感染および癌を含む。
【００１６】
（詳細な記載）
以下の用語を本明細書において使用する場合には、それらは以下に定義する通り使用する。用語「ヌクレオシド」および「ヌクレオシドアナログ」は互換的に使用し、そしてそれらはヘテロサイクルと共有結合する糖部分を含有する化合物を意味する。特に好ましいヘテロサイクルは芳香族性のヘテロサイクルを含み、より好ましいヘテロサイクルは、プリン、ピリミジンまたはプリン／ピリミジンアナログを含む。最も好ましいヘテロサイクルは、トリアゾールを含む。用語「ヌクレオチド」とは、少なくとも１つのホスフェート基と結合するヌクレオシドを意味する。
【００１７】
用語「ヘテロサイクル」とは、環内に少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を有する炭環式基を意味する。該ヘテロサイクルの各々の位置は独立して、官能基または非官能基で置換され得る。官能基としては、求核基、求電子基および極性基（例えば、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、イミノ基）を含み、非官能性基としてはアルキル基およびハロゲンを含む。
【００１８】
用語「保護基」または「マスキング基」とは、企図する化合物の酸素または窒素原子と共有結合して、企図する化合物における他の官能基の誘導化の間での酸素または窒素原子の更なる反応を防止する化学基を意味する。広範囲な酸素、ホスフェートおよび窒素の保護基が有機合成の分野における当業者によって知られる（例えば、Ｊａｍｅｓ Ｒ． ＨａｎｓｏｎによるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｉｎｃ： ＩＳＢＮ ０６３２０４５０６Ｘ、またはＷｉｌｌｉａｍ Ｒ． Ｒｏｕｓｈ およびＡｎｔｈｏｎｙ Ｊ． ＰｅａｒｓｏｎによるＡｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ Ｌｔｄ： ＩＳＢＮ ０４７１９７９２７９（これらは共に本明細書の一部を構成する）を参照）。
【００１９】
アミノ基の特に好ましいマスキング基としては、構造式：
【化２１】
を有する基を含む。
【００２０】
アミノ基の更に企図するマスキング基としては、脂肪族エステルタイプのマスキング基（例えば、アセチルオキシペンタン酸、アセチルオキシヘキサン酸、またはアセチルオキシプロパン酸）、パラ−アセチルオキシベンジルオキシカルボニルタイプのマスキング基（例えば、パラ−ヒドロキシベンジルオキシカルボニルまたはパラ−アセチルオキシベンジルオキシカルボニル）またはパラ−アセチルジスルフィドカルボニルタイプのマスキング基を含む。
【００２１】
同様に、ホスフェート基についての様々なマスキング基が適当であるが、特に企図するマスキング基は構造式：
【化２２】
を有する。
【００２２】
しかしながら、更に別の態様において、適当なマスキング基としては脂肪族エステルタイプのマスキング基（例えば、アセチルオキシペンタン酸、アセチルオキシヘキサン酸またはアセチルオキシプロパン酸）、パラ−アセチルオキシベンジルオキシカルボニルタイプのマスキング基（例えば、パラヒドロキシベンジルオキシカルボニルまたはパラ−アセチルオキシベンジルオキシカルボニル）、またはパラアセチルジスルフィドカルボニルタイプのマスキング基をも含む。
【００２３】
用語「低級アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｎ−ヘキシルを意味する。このものは、更に炭素数が１〜６個の環状、分枝または直鎖の基を含む。用語「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）または二縮合環（例えば、ナフチル）（これらは官能基または非官能基で置換され得る）を有する、不飽和で芳香族性の炭素環式基を意味する。
【００２４】
用語「Ｌ−ヌクレオシド」とは、Ｌ−配置の糖部分を有するヌクレオシド化合物を意味する。同様に、用語「Ｄ−ヌクレオシド」とは、Ｄ−配置の糖部分を有するヌクレオシド化合物を意味する。式１〜７の化合物は、複数の不斉中心を有し得る。従って、それらは光学的に活性な形態またはラセミ混合物のいずれかとして製造することができる。記載しおよび特許請求する本発明の範囲は、式１〜７の化合物の個々の光学異性体および非ラセミ混合物、並びにラセミ体を包含する。同様に、用語「α」および「β」とは、図示する化学構造における不斉炭素原子での置換基の特定の立体化学的な配置を示す。
【００２５】
用語「医薬的に許容し得る塩」とは、無機および／または有機の酸または塩基から誘導されるいずれかの塩を意味する。
【００２６】
用語「免疫調節物質」および「モジュレーター」とは本明細書中で互換的に使用され、それらは刺激または抑圧によって正常なまたは異常な免疫系を改変することができる、天然または合成産物を意味する。特に企図するモジュレーションとしては、サイトカインの発現の刺激および／または抑圧を含む。モジュレーションは、１型サイトカインおよび２型サイトカインとの間のバランスの変化（例えば、２型サイトカインよりも１型サイトカインの相対的なおよび絶対的な増加、１型サイトカインよりも２型サイトカインの相対的なおよび絶対的な増加、または１型および２型サイトカインの両方の抑圧）を含むことは、より一層好ましいと企図する。
【００２７】
企図する化合物
本発明は、ヌクレオシドおよびそれに対応するプロドラッグに関する。一般的に、以下の構造式は企図する化合物を広く表わし得る。
【化２３】
式中、
Ｎｕは、ヌクレオシドまたはヌクレオシドアナログ（レボビリンまたはビラミジンが好ましい）である。
糖部分はＤ−またはＬ−配置である。そして、
Ｒ（これは、存在してもいなくてもよい）は、リガンドを含み、またはさもなくば「置換基と名づけられる。このものは、糖上のヌクレオシド、またはある場合に糖および塩基の両方を改変するように設計される。
【００２８】
企図するヌクレオシドアナログは式１の構造式を有することが、より特に好ましい。該式中、糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである。
【化２４】
［式中、
Ａ、ＣおよびＤは独立して、ＮまたはＣ−Ｒ９から独立して選ばれ、Ｒ９はＨ、ハロゲン、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ビニルハライドまたはヒドロキシルである。
Ｂは、ＮまたはＣである。
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２またはＳである。
Ｒ２’およびＲ３’は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはハロゲンである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、低級アルキル、ビニルまたはアセチレンである。但し、Ｒ２がヒドロキシルの場合に、Ｒ２’がハロゲンではなく、且つＲ３がヒドロキシルの場合に、Ｒ３’がハロゲンではない。
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＰＯ（ＯＨ）２、Ｏ−アミノ酸、Ｏ−レチノイン酸、Ｏ−コレステロール、Ｏ−コール酸、Ｏ−クマリン酸、Ｏ−サリチル酸、Ｏ−コハク酸、Ｏ−胆汁酸、Ｏ−脂質、Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＯ−ＣＨ３）２、Ｏ−ステロイド、Ｏ−モノホスフェート誘導体、Ｏ−ジホスフェート誘導体またはＯ−トリホスフェート誘導体である。
Ｒ７が、Ｈ、アルキル、ＣＨ３ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＯＯ−フェニル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、クマリン酸、サリチル酸、ジチオスクシノイル誘導体、レダクターゼ切断基、ホスホノギ酸もしくはホスホルアミデート基であって、
Ｒ８は、Ｈ、低級アルキル、フェニル、ＣＨ３ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＯＯ−フェニル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、フェニルもしくは−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨであるか、または
Ｒ７およびＲ８は一緒になって、環状構造もしくはアミノ酸から選ばれる。但し、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が水素である場合、およびＲ２’およびＲ３’がヒドロキシルである場合には、Ｒ６はヒドロキシルではなく、そして
（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８がＨである場合、およびＲ２’、Ｒ３’およびＲ６がヒドロキシルである場合には、Ｒ７は水素ではない］
【００２９】
あるいは、企図する化合物はトリアゾール塩基部分（例えば、リバビリンの塩基）を含み、企図するヌクレオシドアナログは式２の構造式を有することが、特に望ましい。上記式中、糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである。
【化２５】
［式中、
Ｘは、ＯまたはＮＨである。
Ｒ１は、アミノ基のマスキング基である。
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２であって、ＲはＣ１〜Ｃ１７のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ’はホスフェート基のマスキング基である。そして、
Ｒ３およびＲ３’は独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ１８アシルである。但し、Ｒ１およびＲ２は同時に水素でない］
【００３０】
その上、式２のヌクレオシドアナログがトリアゾール塩基部分上にカルボキサミジン部分を有する場合に、企図するヌクレオシドアナログは式３の構造式を有する。該式中、糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである。
【化２６】
［式中、
Ｒは、
【化２７】
（式中、
ＸはＯまたはＳであって、ＲはＣ１〜Ｃ１８のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルである）
からなる群から選ばれるマスキング基である］
【００３１】
本発明の更に別の態様において、特にヌクレオシドアナログがホスフェート基を有する場合には、企図するヌクレオシドアナログは式４の構造式を有する。該式中、糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである。
【化２８】
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたはアミノ基のマスキング基である。
Ｒ２は、
【化２９】
（式中、ＸはＯまたはＳであり、ＲはＣ１〜Ｃ１８のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキルである）
からなる群から選ばれるホスフェートのマスキング基である］
【００３２】
Ｃ５’−置換基に関して、特にリンを含有するＣ５’−置換基に関して、企図するヌクレオシドアナログは式５の構造式を有する。該式中、糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである。
【化３０】
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたはアミノ基のマスキング基である。
Ｒ２は、
【化３１】
（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１８のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルであり、Ｍはアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールまたは疎水性基（例えば、コレステロールもしくはコレステロール誘導体、胆汁酸もしくは胆汁酸誘導体、ビタミンＥ、Ｄ、ＡもしくはＫ、ステロイドなど）である）
からなる群から選ばれる構造式を有するホスフェートのマスキング基である］
【００３３】
あるいは、特にトリアゾール部分がジアゾール部分で置換されている場合には、企図するヌクレオシドアナログは式６の構造式を有する。該式中、糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである。
【化３２】
［式中、
Ｒは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、フェニル、ビニル、アセチレン、アミドまたはアミジンである］
【００３４】
その上、企図するヌクレオシドアナログは改変されたジアゾール部分を含み得る。そして、このものは通常、式７の構造式を有する。該式中、糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである。
【化３３】
［式中、Ｘは酸素、硫黄、ＳｅまたはＮＲであって、ＲはＨ、アセチルまたはアルキルである］
【００３５】
企図する化合物の用途
式１〜７の化合物を用いて、広範囲な病気、実際には１つ以上の該化合物の投与に陽性に反応するいずれかの病気を処置することができると企図する。とりわけ、本発明の化合物を用いて、感染、侵しゅう、癌、腫瘍または自己免疫疾患を処置することができると特に企図する。企図する化合物を用いて、患者（典型的には、哺乳動物であり、ヒトが好ましい）の特定の器官（例えば、肝臓または心臓）における病気または疾患を標的とすることができると更に企図する。
【００３６】
本発明の化合物を用いて処置することを企図する感染としては、例えば呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、単純ヘルペス１型および２型、陰部疱疹、ヘルペス性角膜炎、ヘルペス性脳炎、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、インフルエンザＡ型ウイルス、ハンターンウイルス（出血熱）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、麻疹および真菌を含む。本発明の化合物を用いて処置することができる侵しゅうとしては、例えば原虫の侵しゅう、並びにぜん虫および他の寄生虫の侵しゅうを含む。
【００３７】
処置することを企図する癌または腫瘍としてはウイルスが原因のものを含み、その効果としてはウイルスに感染した細胞の新生生物状態への癌化を抑制すること、癌化した細胞から他の正常な細胞ヘのウイルスの蔓延を抑制すること、および／またはウイルスにより癌化した細胞の増殖を抑止することを含み得る。処置することを企図する自己免疫疾患および他の疾患としては、例えば関節炎、乾鮮、腸疾患、若年性糖尿病、ループス、多発性硬化症、痛風、痛風性関節炎、リウマチ性関節炎、移植の拒絶反応、巨細胞関節炎、アレルギーおよび喘息を含む。
【００３８】
それゆえに、癌、ウイルス感染、侵しゅう、癌または自己免疫疾患を有する哺乳動物（ヒトが好ましい）を処置する方法としては、本発明の化合物を含有する医薬物の治療学的におよび／または予防学的に有効な量を投与することを含む。
【００３９】
更に別の態様においては、哺乳動物（ヒトが好ましい）の処置法は本発明の化合物を含有する医薬物の治療学的におよび／または予防学的に有効な量を投与することを含む。本態様において、該効果は哺乳動物の免疫系のある部分のモジュレート、特に互いに関連する１型および２型のサイトカインのプロフィールのモジュレートに関連し得る。１型および２型のサイトカインのモジュレートを行なう場合には、該モジュレートとしては１型および２型の両方の抑圧、または１型サイトカインの発現の低下および２型サイトカインの発現の刺激を含み得ると企図する。
【００４０】
一般的に、本発明の最も好ましい使用は、活性化合物が非標的宿主細胞に対して比較的に細胞毒性ではなく、標的に対して比較的により活性であるような使用である。この点で、Ｌ−ヌクレオシドはＤ−ヌクレオシドよりも増大した安定性を有し、このためにより良い薬物動態力学を得ることができると、特に企図する。Ｌ−ヌクレオシドは酵素によって認識され得ることがなく、従ってより長い半減期を有し得るので、この結果を得ることができる。
【００４１】
本発明の化合物をいずれかの適当な医薬製剤として、いずれかの適当なプロトコール下で投与することを更に企図する。従って、投与は経口、非経口（例えば、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射もしくは注入方法によることを含む）、吸入スプレー、直腸、局所などによって、通常の非毒性の医薬的に許容し得る担体、補助剤およびビヒクルを含有する単位用量製剤で行なうことができる。
【００４２】
例えば、本発明の化合物を医薬的に許容し得る担体と一緒に混合して製剤化することができると企図する。例えば、本発明の化合物を薬理学的に許容し得る塩として経口投与することができる。本発明の化合物のほとんどは水溶性であるので、それらは生理学的なサリン溶液（これは、例えばｐＨを約７．２〜７．５にまで緩衝化する）として静脈内投与することができる。通常の緩衝液（例えば、リン酸塩、炭酸水素塩またはクエン酸塩）を本目的に使用することができる。当然に、当該分野の当業者は本明細書の教示の範囲内で製剤を改良して、本発明の組成物が不安定になったりまたはそれらの治療学的な活性を損なったりすることなく、ある投与経路のための多数の製剤を得ることができる。特に、本発明の化合物を水または他のビヒクル中でより可溶にするという改良は、当該分野の通常の知識の範囲内である小さな改変（例えば、塩の製剤化、エステル化など）によって容易に達成することができる。患者において最大の有益な効果となるように本発明の化合物の薬物動態学を管理する目的で、ある化合物の投与経路および投与レジメを改良することは、当該分野の通常の知識の範囲内でもある。
【００４３】
従って、企図する化合物を濃度の範囲が約１０ｎＭ〜約１ｍＭで（１００ｎＭ〜約５００μＭが好ましく、５μＭ〜５００μＭが最も好ましい）、細胞（または標的細胞）にインビボまたはインビトロで与える。企図する化合物をインビトロで投与する場合には、いずれかの適当な形態での混合を企図する。例えば、本発明の化合物が固体である場合には、該固体（例えば、粉末または錠剤）を媒質に添加することによって混合することができる。あるいは、溶解するかまたは液体であることを企図する場合には、連続形態または非連続形態（例えば、ピペットを使用）によって混合することができる。同様に、企図する化合物の投与をインビボで行なう場合には、該企図する化合物のいずれかの適当な形態および／または製剤（上記）での提供を企図する。例えば、本発明の化合物が固体である場合には、錠剤を患者に与えることができる。あるいは、該固体を溶解して患者によって経口摂取されるか、あるいは該化合物が液体である場合には、企図する化合物または該化合物を含有する製剤を注射したり、経口摂取したり、それ以外には局所および／または全身投与することができる。
【００４４】
インビトロおよびインビボでの企図する化合物の適当なレジメ（例えば、用量、回数および経路を含む）を、目的の生物学的な効果を追跡することによって実験を行なわずに決めることができると、特に認められるべきである。例えば、生物学的な効果が抗ウイルス効果である場合には、ウイルスのロードおよび／または増殖を当該分野でよく知られる多数の方法（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ）によって容易に追跡することができる。別の例の場合には、目的の効果が免疫調節効果である場合には、１型および／または２型のサイトカインの発現の変化をＥＬＩＳＡまたは当該分野の当業者にとってよく知られる他の方法によって追跡することができる。
【００４５】
その上、少なくとも１つの企図する化合物と、少なくとも１つの他の医薬的に活性な成分との投与による組み合わせ療法をも企図する。該企図する化合物および医薬的に活性な薬物を別々にまたは一緒に投与することができ、別々に投与する場合には、これらは同時にまたはいずれかの順序で別々に投与することができる。
【００４６】
式１または式２から選ばれるモジュレーターと組み合わせて有効であると企図される他の薬物または活性成分としては、例えば抗ウイルス薬（例えば、インターフェロン（インターフェロンαおよびγを含むが、これらに限定されない）、リバビリン、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）およびＡＺＴ（登録商標））；抗真菌剤薬（例えば、トルナフテート（ｔｏｌｎａｆｔａｔｅ）、フンギゾン（Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ）（登録商標）、ロトミリン（Ｌｏｔｒｉｍｉｎ）（登録商標）、ミセレックス（Ｍｙｃｅｌｅｘ）（登録商標）、ナイスタチンおよびアンフォテラシン（Ａｍｐｈｏｔｅｒａｃｉｎ））；駆虫薬（例えば、ミンテゾール（ＭＩｎｔｅｚｏｌ）（登録商標）、ニクロシド（Ｎｉｃｌｏｓｉｄｅ）（登録商標）、ベルモックス（Ｖｅｒｍｏｘ）（登録商標）およびフラギル（Ｆｌａｇｙｌ）（登録商標））；腸剤（例えば、イモジウム（Ｉｍｍｏｄｉｕｍ）（登録商標）、ロモチル（Ｌｏｍｏｔｉｌ）（登録商標）およびファジメ（Ｐｈａｚｙｍｅ）（登録商標））；抗腫瘍薬（例えば、インターフェロンαおよびγ、アドリアミシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標）、サイトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標）、イムラン（Ｉｍｕｒａｎ）（登録商標）、メトトレキセート、ミトラシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ）（登録商標）、チアゾフリン（Ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）（登録商標）、タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標））；皮膚科学の薬物（例えば、アクロベート（Ａｃｌｏｖｅｔｅ）（登録商標）、シクロコルト（Ｃｙｃｌｏｃｏｒｔ）（登録商標）、デノレックス（Ｄｅｎｏｒｅｘ）（登録商標）、フロロン（Ｆｌｏｒｏｎｅ）（登録商標）、オキソラレン（Ｏｘｓｏｒａｌｅｎ）（登録商標）、コールタールおよびサリチル酸）；偏頭痛用製剤（例えば、エルゴタミン化合物）；上記以外のステロイドおよび免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、ディプロソン（Ｄｉｐｒｏｓｏｎｅ）（登録商標）、ヒドロコルチゾン、フロロン（Ｆｌｏｒｏｎ）（登録商標）、リデックス（ＬＩｄｅｘ）（登録商標）、トピコルト（Ｔｏｐｉｃｏｒｔ）およびバリソン（Ｖａｌｉｓｏｎ）を含む）；代謝薬（例えば、インスリン）および上記の分類にうまく適合し得ない他の薬物（例えば、サイトカイン（例えば、ＩＬ２， ＩＬ４， ＩＬ６， ＩＬ８， ＩＬ１０およびＩＬ１２）を含む））を挙げられる。特に好ましい主な薬物は、ＡＺＴ、３ＴＣ、８−置換のグアノシンアナログ、２，３−ジデオキシヌクレオシド、インターロイキンＩＩ、インターフェロン（例えば、ＩαＢ−インターフェロン）、ツカレゾール（ｔｕｃａｒｅｓｏｌ）、レバミゾール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、イソプリノシンおよびシクロリグナンス（ｃｙｃｌｏｌｉｇｎａｎｓ）である。
【００４７】
治療学的な薬物の特に企図する例としては、例えば免疫系のモジュレートまたは関連する病気に有効である薬物（例えば、ＡＺＴ、３ＴＣ、８−置換のグアノシンアナログ、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド、インターロイキンＩＩ、インターフェロン（例えば、α−インターフェロン）、ツカレゾール、レバミゾール、イソプリノシンおよびシクロリグナンス）を含む。本発明のある化合物は、この目的の効果のために共投与される他の化合物の代謝または失活などを低下させることによって、本発明に記載のある薬物の生物学的な活性を増大させるのに有効であり得る。
【００４８】
該化合物の更に他の企図する使用としては、治療学的な薬物として有用であったり、または他の目的に有用である他のヌクレオシドまたは他のヌクレオシドナログの化学合成の中間体としての使用を含む。
【００４９】
企図する化合物の製造
以下の製造方法は、企図する化合物の典型的な製造法を提供する。該方法において、レボビリンおよびビラミジン（Ｄ−配置およびＬ−配置の両方）は互変的に使用することができ、そしてレボビリンおよび／またはビラミジンは更に別の置換基および／またはリガンドを含むことができる。
【００５０】
アシル化された企図する化合物についての典型的な製造法（例えば、トリ−Ｏ−アセチル化の場合、このものはアミノ基のマスキング基で改変されていてもいなくてもよい）を、以下に示す。
【化３４】
【００５１】
あるいは、企図する化合物の５’−レチノイル誘導体（このものは、アミノキのマスキング基で改変され得る）は、以下の式に従って製造する。
【化３５】
【００５２】
企図する化合物の以下の更なる５’−誘導体は、Ｃ． Ｓｅｒｇｈｅｒａｅｒｔ， Ｃ． Ｐｉｅｒｌｏｔ， Ａ． Ｔａｒｔａｒ， Ｙ． Ｈｅｎｉｎ， Ｍ． ＬｅｍａｉｔｒｅによるＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３６， ８２６−８３０， １９９３に記載の方法にしたがって製造することができる。
【化３６】
Ｒの他の基としては、胆汁酸、脂質、コール酸およびビタミンを含む。
【００５３】
企図する化合物のサリチル酸ベースのプロドラッグを、以下の通り得ることができる。
【化３７】
【００５４】
同様に、５’−アミノ酸エステル誘導体（このものは、２’−および３’−ヒドロキシル基の少なくとも１つ、またはカルボキサミジン基が更に改変され得る）を、以下に示す通り製造することができる。
【化３８】
【００５５】
企図する化合物の肝臓および胆汁系への特異的な運搬を望む場合には、内因性の胆汁酸輸送系を標的とすることは魅力的な候補である。それゆえに、企図する化合物（このものは、２’−および３’−ヒドロキシルの少なくとも１つ、またはカルボキサミジン基が更に改変され得る）の胆汁酸（またはコール酸）接合体を特に企図し、その製造は以下に示す通り達成することができる。
【化３９】
【００５６】
保護した５’−モノホスフェート誘導体の製造を以下に示す。１つ以上のホスフェート基の負電荷を中性の置換基を用いて保護することにより、より親油性の誘導体を形成することができ、このものは細胞内で一度、対応するホスフェートに戻ると予想されると、特に企図する。
【化４０】
上記式中、
Ｒ１は、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−；（ＣＨ３）２ＣＨＣ（Ｏ）Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−；（ＣＨ３）３ＣＣ（Ｏ）Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−；（ＣＨ３）３ＣＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−；Ｃ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−またはＨＯＨ２ＣＨ２ＳＳ−ＣＨ２ＣＨ２−などのアルキル基を含む。
【００５７】
アミノ酸ホスホルアミデートは更に別クラスの企図するプロドラッグであり、このものは以下に記載の通り製造することができる。
【化４１】
上記式中、
Ｒはアルキル、アルケニル、アリールまたはアルカリールを含み、それらの全ては更に１つ以上の官能基または置換基を含み得る。企図する化合物のなお更に企図するモノホスフェートプロドラッグ形態を、以下に示す。
【化４２】
【００５８】
企図する化合物のサリチル酸ベースのヌクレオチドプロドラッグを、以下の通り得ることができる。
【化４３】
上記式中、
Ｒ１はＣＨ３、フェニル、Ｈまたは糖部分（例えば、グルコピラノース）であり得る。企図するプロドラッグ形態はまたジホスフェートおよびトリホスフェート形態をも含み、これらは細胞内の１つ以上の代謝段階を迂回することができると、更に認められるべきである。
【００５９】
以下の実施例は、親油性のヌクレオチドプロドラッグを例示するものであり、このものは以下の通り製造することができる（ここで、２’および３’−ＯＨ基の少なくとも１つ、および／またはカルボキサミジン基は更に保護されたり／改変され得る）。
【化４４】
上記式中、ＸはＯまたはＣＨ２であって、ＭはＮＢｕ４ ＋である。
【００６０】
企図する化合物のホスホネートプロドラッグ（このものは、２’および３’−ＯＨ基の少なくとも１つ、および／またはカルボキサミジン基が更に保護されたり／改変され得る）を、以下に略記する方法に従って製造することができる。
【化４５】
【００６１】
企図する化合物の他の可能なプロドラッグとしては、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／３９３４２、ＷＯ９８／３９３４３、ＷＯ９８／３９３４４およびＷＯ９９／４５０１６に示された基の組み合わせを含める。
【００６２】
企図する化合物を経口投与する場合に、該化合物が胃腸管を通過する間に、実質的に不変のままである（すなわち、７５％以上であり、８５％以上が好ましく、９５％以上不変のままであることが最も好ましい）ことがより一層好ましい。該化合物は腸壁を通って輸送され（能動的にまたは受動的に）、最後に全身性の循環において一旦、親のヌクレオシドまたはヌクレオチドに変換されて戻ることがより一層好ましい。それゆえに、酵素で活性化されたプロドラッグを特に企図し、特に好ましい酵素としては細胞内および細胞外のエステラーゼ、ジスルフィドレダクターゼ活性を有する酵素およびラス−ファルネシル化タンパク質トランスフェラーゼで活性化されたプロドラッグを含める。
【００６３】
例えば、企図するプロドラッグとしては、例えばクマリンベースのプロドラッグ、サリチル酸ベースのプロドラッグ、ジチオスクシノイル（Ｄｔｓ）ベースのプロドラッグ、レダクターゼ媒介性のプロドラッグ、４−アシルオキシベンジルオキシカルボニルベースのプロドラッグ、ラス−ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼプロドラッグ、コハク酸ベースのプロドラッグおよびホモセリンベースのプロドラッグを含む。
【化４６】
【００６４】
該クマリンベースのプロドラッグはエステラーゼによって容易に切断されて、このものは続いてラクトン化されて、その結果企図する化合物を放出する。Ｒ１は、ＣＨ３、脂肪酸、コレステロール、コール酸または胆汁酸であり得る。あるいは、クマリン酸を用いて企図する化合物のカルボキサミジン官能基をマスクして、以下のプロドラッグを得ることができる。
【化４７】
【００６５】
同様に、サリチル酸ベースのプロドラッグは、隣接基の触媒機構を含む活性化工程を含むことができると企図する。レボビリンのヒドロキシルおよびアミドの両方をマスクしたサリチレートを以下に示す。それらの製造は、クマリン酸をサリチル酸で置き代えることによって、クマリン酸についての上に示す製造反応式に実質的に従うことを企図する。Ｒ１は、ＣＨ３、脂肪酸、コレステロール、コール酸および胆汁酸であり得る。
【化４８】
【００６６】
ジスルフィド−レダクターゼで活性化されたプロドラッグが好ましい場合には、ジチオスクシノイル（Ｄｔｓ）ベースのプロドラッグ形態を製造することができ、それらは酵素で活性化された還元反応（これらは、更にエステラーゼ作用を含み得る）によって対応するヌクレオシドを生じるであろう。
【化４９】
【００６７】
更に企図するレダクターゼ媒介性のプロドラッグを、エステラーゼおよびレダクターゼの組み合わせによって切断して、対応するヌクレオシドを得ることを企図する。典型的なプロドラッグを以下に示す。ここで、Ｒ１はＣＨ３、脂肪酸、コレステロール、コール酸および胆汁酸であり得る。
【化５０】
【００６８】
４−アシルオキシベンジルオキシカルボニルベースのプロドラッグを、いずれかのアミノ酸のアミノ基をブロックするのに使用する保護方法を用いることによって製造することができ、該方法を以下の反応式に示す。これらのブロドラッグをエステラーゼによって切断して、遊離のヌクレオシドに戻す。Ｒ１は、ＣＨ３、脂肪酸、コレステロール、コール酸および胆汁酸であり得る。
【化５１】
【００６９】
ラス−ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼで活性化されるプロドラッグは、腫瘍細胞または腫瘍の塊を標的とする場合には特に有利であり得る。このタイプの典型的なプロドラッグを以下に示す。
【化５２】
【００７０】
コハク酸ベースのプロドラッグは、構造式：
【化５３】
（式中、
Ｒ１はＣＨ３、脂肪酸、コレステロール、コール酸または胆汁酸である）
によって示される。
【００７１】
同様に、ホモセリンベースのプロドラッグをレボビリンから製造することができる。該プロドラッグを以下に示す。
【化５４】
（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、脂肪酸、コレステロール、コール酸または胆汁酸である）
【００７２】
更に企図する本発明の態様において、ホスホルアミデートベースのヌクレオシドおよびヌクレオチド、ホスホノギ酸ベースのヌクレオシドおよびヌクレオチド、ヌクレオシドおよびヌクレオチドのニ量体、並びに更にラス−ファルネシル化タンパク質トランスフェラーゼで活性化されるプロドラッグを企図する。典型的な構造は、以下に示す通りである（式中、Ｒ１はＣＨ３、脂肪酸、コレステロール、コール酸または胆汁酸であり得る）。
【化５５】
【００７３】
企図するプロドラッグの全てをそれらの個々のモノ−、ジ−およびトリホスフェート形態、並びにそれらの個々のホスホネート形態で製造することができると、更になお認められるべきである。
【００７４】
更になお企図する本発明の態様においては、企図する化合物を、カルボキサミドまたはカルボキサミジン基のアミドまたはアミジン官能基を誘導化することによって製造することができる。以下の実施例は、ビラミジンの典型的なアミノ改変したプロドラッグを例示する。
【化５６】
【００７５】
企図するプロドラッグの製造の別の企図する例を以下に示す。該式中、リンカーはリガンド（例えば、脂質、アルキル基、胆汁酸およびビタミン）を含めることができ、該マスキング基は該リンカーと共有結合する。
【化５７】
【００７６】
例えば、特に企図するリンカーとしては、例えばアルキル、コレステロール、胆汁酸、様々な脂質および脂溶性のビタミン（例えば、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ）を含む。レボビリンの典型的なプロドラッグ形態を以下に略記する。
【化５８】
【００７７】
あるいは、レボビリンホスフェートプロドラッグは、以下に略記する構造式を有し得る。
【化５９】
【００７８】
更なる別の態様において、レボビリンモノホスフェートプロドラッグは、以下に示す構造式を有し得る。
【化６０】
【００７９】
更なる別の企図する態様において、レボビリンプロドラッグを、リボースの各々の２’−または３’−ヒドロキシル基と別のリボースの５’−ＯＨ基とを結合するホスフェート基によって重合することができる。典型的な構造式を以下に示す（上記式中、ヌクレオシドはＬ−配置である）。
【化６１】
【００８０】
特に企図する態様において、ヌクレオシドアナログは、親油性部分とジスルフィド結合によって結合する。該典型的なプロドラッグは以下に示す構造式を有する（ここで、レボビリンはＬ−配置である）。
【化６２】
【００８１】
更なる別の企図するレボビリンプロドラッグとしては、例えば以下に略記する親油性化合物とのホスフェートエステルを含む（ここで、レボビリンはＬ−配置である）。
【化６３】
【００８２】
親油性部分がジスルフィド結合によってレボビリンと結合することを特に望む場合には、企図するレボビリンプロドラッグは、以下に示す構造式を有し得る（ここで、レボビリンはＬ−配置である）。
【化６４】
【００８３】
上記の製造式についての生体内変換は、以下に示す通り、全ての企図するヌクレオシドプロドラッグに適用することができると一般的に企図する（ここで、レボビリンはＬ−配置である）。
【化６５】
【００８４】
あるいは、企図する生体内変換は以下に略記する一般式に従うことができる（ここで、レボビリンはＬ−配置である）。
【化６６】
【００８５】
更なる別の態様において、生体内変換を以下の通り行なうことができる。
【化６７】
そして、更なる別の態様において、該生体内変換を以下に示す通り行なうことができる。
【化６８】
【００８６】
ジアゾールまたは改変したジアゾール環を含有する企図する化合物の製造に関して、該製造法はリバビリンの製造について記載するプロトコール（例えば、Ｗｉｔｋｏｗｓｋｉらによる米国特許第３，７９８，２０９号およびＷｉｔｌｏｗｓｋｉらによる米国特許第３，９７６，５４５号）に実質的に従う。ここで、トリアゾール部分は改変または未改変のジアゾール部分に置き代える。
【００８７】
従って、ヌクレオシドアナログプロドラッグの具体的な態様および使用法を開示する。しかしながら、当該分野の当業者にとって、本発明の概念の範囲を逸脱することなく、すでに記載されている改変以外のより多数の改変が可能であることは認められるべきである。従って、本発明は特許請求の範囲の精神以外に制限されるべきではない。その上、明細書および特許請求の範囲を解釈する際には、全ての用語をそれらの内容と一致する最も広い様式で解釈すべきである。特に、用語「含む」および「含有する」とは、非排他的な様式（これは、参照される要素、成分もしくは工程が存在し、利用し、または特に参照されない他の要素、成分もしくは工程と組み合わせることができることを意味する）で要素、成分または工程を参照して解釈されるべきである。
（技術分野）
本発明は、ヌクレオシドアナログの分野に関する。
【０００２】
（背景技術）
リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）は、単独療法（例えば、Ｈａｌｌ， Ｃ． Ｂ．らによるＡｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ ｒｉｂａｖｉｒｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｆａｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ． Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． （１９８３）， ３０８， １４４３−１４４７）、およびインターフェロンαとの組み合わせ療法（Ｒｅｉｃｈａｒｄ， Ｏ．らによるＲａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｄｏｕｂｌｅ ｂｌｉｎｄ， ｐｌａｃｅｂｏ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｐｈａ ２Ｂ ｗｉｔｈ ａｎｄ ｗｉｔｈｏｕｔ ｒｉｂａｖｉｒｉｎ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ． Ｌａｎｃｅｔ （１９９８）， ３５１， ８３−８７）の両方でウイルス疾患を処置する際の効能が実証されている、ヌクレオシドアナログである。
【０００３】
直接的な抗ウイルス薬としてのよく知られている役割に加えて、リバビリン（登録商標）は、免疫調節的な性質をも示す（Ｈｕｌｔｇｒｅｎ， Ｃ．らによるＴｈｅ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｒｉｂａｖｉｒｉｎ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ Ｔ ｈｅｌｐｅｒ Ｔｙｐｅ １／ Ｔｙｐｅ ２ ｓｕｂｓｅｔ ｂａｌａｎｃｅ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ａｎｄ Ｃ ｖｉｒｕｓ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ． Ｊ． Ｇｅｎ． Ｖｉｒｏｌ． （１９９８）， ７９， ２３８１−２３９１）。このことは、ヒトおよびマウスの両方由来の活性化Ｔ細胞によって産生される１型サイトカインの濃度を測定することによってインビトロで実証されている（Ｔａｍ， Ｒ．によるＲｉｂａｖｉｒｉｎ ｐｏｌａｒｉｚｅｓ ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏｗａｒｄｓ ａ Ｔｙｐｅ １ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｐｒｏｆｉｌｅ． Ｊ． Ｈｅｐａｔｏｌ． （１９９９）， ３０， ３７６−３８２）。該免疫調節的な性質は、ウイルス疾患の処置において有利に使用することができる。
【０００４】
しかしながら、リバビリン（登録商標）はまた、有意な毒性（例えば、Ｊｏｋｓｉｃ． Ｇ．，らによるＩｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ＲｉｂａｖｉｒｉｎＴＭ ｏｎ ｔｈｅ ｍｉｃｒｏｎｕｃｌｅｕｓ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ． Ｎｅｏｐｌａｓｍａ （２０００）； ４７（５）： ２８３−７］、および特に血液中毒（例えば、Ｊａｒｖｉｓ， Ｓ．らによるＲｉｂａｖｉｂｉｎ ｕｐｔａｋｅ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｙｌｔｈｉｏｉｎｏｓｉｎｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ （ｅｓ） −ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ． Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （１９９８） Ａｐｒ； １２３（８）： １５８７−９２］を示し、そのために、長期間の処置および／または比較的に高用量での処置におけるその有用性を実質的に低下させることも知られる。
【０００５】
リバビリン（登録商標）の少なくともいくつかの細胞毒性的な効果を減少させるために、リバビリン（登録商標）のＬ−異性体（レボビリン）を患者に投与することができる。例えば、ラットに約４週間にわたって１８０ｍｇ／ｋｇのリバビリン（登録商標）を経口投与することにより、有意な流血性貧血および白血球減少症が生じるが、レボビリンはいかなる観察可能な臨床上の病理も生じなかった。リバビリン（登録商標）のＬ−異性体を投与することにより、少なくとも細胞毒性のいくつかの面が減少する。しかしながら、リバビリン（登録商標）を対応するＬ−異性体へ変換することにより、標的細胞および／または標的器官についての標的特異性を改善することは通常できない。
【０００６】
抗ウイルスおよび抗腫瘍の処置における使用のための様々なトリアゾールタイプのヌクレオシドアナログが当該分野において知られているが、それらの全てまたそのほとんど全てが１つ以上の不利な点を有する。従って、耐容性および特異性が改善されたヌクレオシドについての方法および組成物を得るための要求がなおある。
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、ヌクレオシドアナログおよびそれらに対応するプロドラッグ形態に関する。企図するヌクレオシドアナログは、糖部分およびヘテロ環式塩基部分を含む。特に好ましい糖部分としてはリボフラノースを含む。特に好ましい塩基部分としては、ジアゾールおよびトリアゾールを含む。
【０００８】
本発明の１態様において、ヌクレオシドアナログは式Ｉの構造式を有する。該式中、糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである。
【化１１】
Ａ、ＣおよびＤは独立して、ＮまたはＣ−Ｒ９から選ばれ、Ｒ９はＨ、ハロゲン、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ビニルハライドまたはヒドロキシルである。
Ｂは、ＮまたはＣである。
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２またはＳである。
Ｒ２’およびＲ３’は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはハロゲンである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、低級アルキル、ビニルまたはアセチレンである。但し、Ｒ２がヒドロキシルの場合には、Ｒ２’がハロゲンではなく、且つＲ３がヒドロキシルの場合には、Ｒ３’が水素ではない。
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＰＯ（ＯＨ）２、Ｏ−アミノ酸、Ｏ−レチノイン酸、Ｏ−コレステロール、Ｏ−コール酸、Ｏ−クマリン酸、Ｏ−サリチル酸、Ｏ−コハク酸、Ｏ−胆汁酸、Ｏ−脂質、Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＯ−ＣＨ３）２、Ｏ−ステロイド、Ｏ−モノホスフェート誘導体、Ｏ−ジホスフェート誘導体またはＯ−トリホスフェート誘導体である。
Ｒ７が、Ｈ、アルキル、ＣＨ３ＣＯＯＨ−、ＣＨ３ＣＯＯ−フェニル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、クマリン酸、サリチル酸、ジチオスクシノイル誘導体、レダクターゼ切断基、ホスホノギ酸もしくはホスホルアミデート基であって、
Ｒ８が、Ｈ、低級アルキル、フェニル、ＣＨ３ＣＯＯ―、ＣＨ３ＣＯＯ−フェニル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、フェニルもしくは−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨであるか；または
Ｒ７およびＲ８は一緒になって、環状構造もしくはアミノ酸から選ばれる。但し、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が水素である場合、およびＲ２’およびＲ３’がヒドロキシルである場合に、Ｒ６はヒドロキシルではなく、そして
（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８がＨである場合、およびＲ２’、Ｒ３’およびＲ６がヒドロキシルである場合に、Ｒ７は水素ではない］
【０００９】
本発明の別の態様において、ヌクレオシドアナログは式２：
【化１２】
Ｘは、ＯまたはＮＨである。
Ｒ１は、アミノ基のマスキング基である。
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２であって、ＲはＣ１〜Ｃ１７のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ’はホスフェート基のマスキング基である。そして、
Ｒ３およびＲ３’は独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ１８アシルである。但し、Ｒ１およびＲ２が同時に水素でない］
の構造式を有している。上記式中、糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである。
【００１０】
本発明の更なる態様において、ヌクレオシドアナログは式３：
【化１３】
Ｒは、
【化１４】
からなる群から選ばれるマスキング基である］
の構造式を有している。上記式中、糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである。
【００１１】
本発明の更に別の態様において、ヌクレオシドアナログは、式４：
【化１５】
Ｒ１は、Ｈまたはアミノ基のマスキング基である。そして、
Ｒ２は、
【化１６】
ＸはＯまたはＳであって、ＲはＣ１〜Ｃ１８のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルである）
からなる群から選ばれるホスフェートのマスキング基である］
の構造式を有している。上記式中、糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである。
【００１２】
本発明の更なる態様において、ヌクレオシドアナログは式５：
【化１７】
Ｒ１は、Ｈまたはアミノ基のマスキング基である。そして、
Ｒ２は、
【化１８】
ＲはＣ１〜Ｃ１８のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルであり、Ｍはアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールまたは疎水性基である）
からなる群から選ばれる構造を有するホスフェートのマスキング基である］
の構造式を有している。上記式中、糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである。
【００１３】
本発明の別の態様において、ヌクレオシドアナログは、式６：
【化１９】
Ｒは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、フェニル、ビニル、アセチレン、アミドまたはアミジンである］
の構造式を有している。上記式中、糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである。
【００１４】
本発明の更に別の態様において、ヌクレオシドアナログは式７：
【化２０】
Ｘは酸素、硫黄、ＳｅまたはＮＲであって、ＲはＨ、アセチルまたはアルキルである］
の構造式を有している。上記式中、糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである。
【００１５】
本発明の更に別の態様において、医薬組成物は、少なくとも１つの医薬的に許容し得る担体と混合される、治療学的に有効な量の式１〜７のいずれか１つもしくはその組み合わせ、またはそれらの医薬的に許容し得る塩を含む。企図する組成物は様々な疾患の処置に有用であり、特に企図する疾患はウイルス感染および癌を含む。
【００１６】
（詳細な記載）
以下の用語を本明細書において使用する場合には、それらは以下に定義する通り使用する。用語「ヌクレオシド」および「ヌクレオシドアナログ」は互換的に使用し、そしてそれらはヘテロサイクルと共有結合する糖部分を含有する化合物を意味する。特に好ましいヘテロサイクルは芳香族性のヘテロサイクルを含み、より好ましいヘテロサイクルは、プリン、ピリミジンまたはプリン／ピリミジンアナログを含む。最も好ましいヘテロサイクルは、トリアゾールを含む。用語「ヌクレオチド」とは、少なくとも１つのホスフェート基と結合するヌクレオシドを意味する。
【００１７】
用語「ヘテロサイクル」とは、環内に少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を有する炭環式基を意味する。該ヘテロサイクルの各々の位置は独立して、官能基または非官能基で置換され得る。官能基としては、求核基、求電子基および極性基（例えば、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、イミノ基）を含み、非官能性基としてはアルキル基およびハロゲンを含む。
【００１８】
用語「保護基」または「マスキング基」とは、企図する化合物の酸素または窒素原子と共有結合して、企図する化合物における他の官能基の誘導化の間での酸素または窒素原子の更なる反応を防止する化学基を意味する。広範囲な酸素、ホスフェートおよび窒素の保護基が有機合成の分野における当業者によって知られる（例えば、Ｊａｍｅｓ Ｒ． ＨａｎｓｏｎによるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｉｎｃ： ＩＳＢＮ ０６３２０４５０６Ｘ、またはＷｉｌｌｉａｍ Ｒ． Ｒｏｕｓｈ およびＡｎｔｈｏｎｙ Ｊ． ＰｅａｒｓｏｎによるＡｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ Ｌｔｄ： ＩＳＢＮ ０４７１９７９２７９（これらは共に本明細書の一部を構成する）を参照）。
【００１９】
アミノ基の特に好ましいマスキング基としては、構造式：
【化２１】
【００２０】
アミノ基の更に企図するマスキング基としては、脂肪族エステルタイプのマスキング基（例えば、アセチルオキシペンタン酸、アセチルオキシヘキサン酸、またはアセチルオキシプロパン酸）、パラ−アセチルオキシベンジルオキシカルボニルタイプのマスキング基（例えば、パラ−ヒドロキシベンジルオキシカルボニルまたはパラ−アセチルオキシベンジルオキシカルボニル）またはパラ−アセチルジスルフィドカルボニルタイプのマスキング基を含む。
【００２１】
同様に、ホスフェート基についての様々なマスキング基が適当であるが、特に企図するマスキング基は構造式：
【化２２】
【００２２】
しかしながら、更に別の態様において、適当なマスキング基としては脂肪族エステルタイプのマスキング基（例えば、アセチルオキシペンタン酸、アセチルオキシヘキサン酸またはアセチルオキシプロパン酸）、パラ−アセチルオキシベンジルオキシカルボニルタイプのマスキング基（例えば、パラヒドロキシベンジルオキシカルボニルまたはパラ−アセチルオキシベンジルオキシカルボニル）、またはパラアセチルジスルフィドカルボニルタイプのマスキング基をも含む。
【００２３】
用語「低級アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｎ−ヘキシルを意味する。このものは、更に炭素数が１〜６個の環状、分枝または直鎖の基を含む。用語「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）または二縮合環（例えば、ナフチル）（これらは官能基または非官能基で置換され得る）を有する、不飽和で芳香族性の炭素環式基を意味する。
【００２４】
用語「Ｌ−ヌクレオシド」とは、Ｌ−配置の糖部分を有するヌクレオシド化合物を意味する。同様に、用語「Ｄ−ヌクレオシド」とは、Ｄ−配置の糖部分を有するヌクレオシド化合物を意味する。式１〜７の化合物は、複数の不斉中心を有し得る。従って、それらは光学的に活性な形態またはラセミ混合物のいずれかとして製造することができる。記載しおよび特許請求する本発明の範囲は、式１〜７の化合物の個々の光学異性体および非ラセミ混合物、並びにラセミ体を包含する。同様に、用語「α」および「β」とは、図示する化学構造における不斉炭素原子での置換基の特定の立体化学的な配置を示す。
【００２５】
用語「医薬的に許容し得る塩」とは、無機および／または有機の酸または塩基から誘導されるいずれかの塩を意味する。
【００２６】
用語「免疫調節物質」および「モジュレーター」とは本明細書中で互換的に使用され、それらは刺激または抑圧によって正常なまたは異常な免疫系を改変することができる、天然または合成産物を意味する。特に企図するモジュレーションとしては、サイトカインの発現の刺激および／または抑圧を含む。モジュレーションは、１型サイトカインおよび２型サイトカインとの間のバランスの変化（例えば、２型サイトカインよりも１型サイトカインの相対的なおよび絶対的な増加、１型サイトカインよりも２型サイトカインの相対的なおよび絶対的な増加、または１型および２型サイトカインの両方の抑圧）を含むことは、より一層好ましいと企図する。
【００２７】
企図する化合物
本発明は、ヌクレオシドおよびそれに対応するプロドラッグに関する。一般的に、以下の構造式は企図する化合物を広く表わし得る。
【化２３】
Ｎｕは、ヌクレオシドまたはヌクレオシドアナログ（レボビリンまたはビラミジンが好ましい）である。
糖部分はＤ−またはＬ−配置である。そして、
Ｒ（これは、存在してもいなくてもよい）は、リガンドを含み、またはさもなくば「置換基と名づけられる。このものは、糖上のヌクレオシド、またはある場合に糖および塩基の両方を改変するように設計される。
【００２８】
企図するヌクレオシドアナログは式１の構造式を有することが、より特に好ましい。該式中、糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである。
【化２４】
Ａ、ＣおよびＤは独立して、ＮまたはＣ−Ｒ９から独立して選ばれ、Ｒ９はＨ、ハロゲン、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ビニルハライドまたはヒドロキシルである。
Ｂは、ＮまたはＣである。
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２またはＳである。
Ｒ２’およびＲ３’は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはハロゲンである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、低級アルキル、ビニルまたはアセチレンである。但し、Ｒ２がヒドロキシルの場合に、Ｒ２’がハロゲンではなく、且つＲ３がヒドロキシルの場合に、Ｒ３’がハロゲンではない。
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＰＯ（ＯＨ）２、Ｏ−アミノ酸、Ｏ−レチノイン酸、Ｏ−コレステロール、Ｏ−コール酸、Ｏ−クマリン酸、Ｏ−サリチル酸、Ｏ−コハク酸、Ｏ−胆汁酸、Ｏ−脂質、Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＯ−ＣＨ３）２、Ｏ−ステロイド、Ｏ−モノホスフェート誘導体、Ｏ−ジホスフェート誘導体またはＯ−トリホスフェート誘導体である。
Ｒ７が、Ｈ、アルキル、ＣＨ３ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＯＯ−フェニル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、クマリン酸、サリチル酸、ジチオスクシノイル誘導体、レダクターゼ切断基、ホスホノギ酸もしくはホスホルアミデート基であって、
Ｒ８は、Ｈ、低級アルキル、フェニル、ＣＨ３ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＯＯ−フェニル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、フェニルもしくは−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨであるか、または
Ｒ７およびＲ８は一緒になって、環状構造もしくはアミノ酸から選ばれる。但し、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が水素である場合、およびＲ２’およびＲ３’がヒドロキシルである場合には、Ｒ６はヒドロキシルではなく、そして
（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８がＨである場合、およびＲ２’、Ｒ３’およびＲ６がヒドロキシルである場合には、Ｒ７は水素ではない］
【００２９】
あるいは、企図する化合物はトリアゾール塩基部分（例えば、リバビリンの塩基）を含み、企図するヌクレオシドアナログは式２の構造式を有することが、特に望ましい。上記式中、糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである。
【化２５】
Ｘは、ＯまたはＮＨである。
Ｒ１は、アミノ基のマスキング基である。
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２であって、ＲはＣ１〜Ｃ１７のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ’はホスフェート基のマスキング基である。そして、
Ｒ３およびＲ３’は独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ１８アシルである。但し、Ｒ１およびＲ２は同時に水素でない］
【００３０】
その上、式２のヌクレオシドアナログがトリアゾール塩基部分上にカルボキサミジン部分を有する場合に、企図するヌクレオシドアナログは式３の構造式を有する。該式中、糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである。
【化２６】
Ｒは、
【化２７】
ＸはＯまたはＳであって、ＲはＣ１〜Ｃ１８のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルである）
からなる群から選ばれるマスキング基である］
【００３１】
本発明の更に別の態様において、特にヌクレオシドアナログがホスフェート基を有する場合には、企図するヌクレオシドアナログは式４の構造式を有する。該式中、糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである。
【化２８】
Ｒ１は、Ｈまたはアミノ基のマスキング基である。
Ｒ２は、
【化２９】
からなる群から選ばれるホスフェートのマスキング基である］
【００３２】
Ｃ５’−置換基に関して、特にリンを含有するＣ５’−置換基に関して、企図するヌクレオシドアナログは式５の構造式を有する。該式中、糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである。
【化３０】
Ｒ１は、Ｈまたはアミノ基のマスキング基である。
Ｒ２は、
【化３１】
からなる群から選ばれる構造式を有するホスフェートのマスキング基である］
【００３３】
あるいは、特にトリアゾール部分がジアゾール部分で置換されている場合には、企図するヌクレオシドアナログは式６の構造式を有する。該式中、糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである。
【化３２】
Ｒは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、フェニル、ビニル、アセチレン、アミドまたはアミジンである］
【００３４】
その上、企図するヌクレオシドアナログは改変されたジアゾール部分を含み得る。そして、このものは通常、式７の構造式を有する。該式中、糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである。
【化３３】
【００３５】
企図する化合物の用途
式１〜７の化合物を用いて、広範囲な病気、実際には１つ以上の該化合物の投与に陽性に反応するいずれかの病気を処置することができると企図する。とりわけ、本発明の化合物を用いて、感染、侵しゅう、癌、腫瘍または自己免疫疾患を処置することができると特に企図する。企図する化合物を用いて、患者（典型的には、哺乳動物であり、ヒトが好ましい）の特定の器官（例えば、肝臓または心臓）における病気または疾患を標的とすることができると更に企図する。
【００３６】
本発明の化合物を用いて処置することを企図する感染としては、例えば呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、単純ヘルペス１型および２型、陰部疱疹、ヘルペス性角膜炎、ヘルペス性脳炎、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、インフルエンザＡ型ウイルス、ハンターンウイルス（出血熱）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、麻疹および真菌を含む。本発明の化合物を用いて処置することができる侵しゅうとしては、例えば原虫の侵しゅう、並びにぜん虫および他の寄生虫の侵しゅうを含む。
【００３７】
処置することを企図する癌または腫瘍としてはウイルスが原因のものを含み、その効果としてはウイルスに感染した細胞の新生生物状態への癌化を抑制すること、癌化した細胞から他の正常な細胞ヘのウイルスの蔓延を抑制すること、および／またはウイルスにより癌化した細胞の増殖を抑止することを含み得る。処置することを企図する自己免疫疾患および他の疾患としては、例えば関節炎、乾鮮、腸疾患、若年性糖尿病、ループス、多発性硬化症、痛風、痛風性関節炎、リウマチ性関節炎、移植の拒絶反応、巨細胞関節炎、アレルギーおよび喘息を含む。
【００３８】
それゆえに、癌、ウイルス感染、侵しゅう、癌または自己免疫疾患を有する哺乳動物（ヒトが好ましい）を処置する方法としては、本発明の化合物を含有する医薬物の治療学的におよび／または予防学的に有効な量を投与することを含む。
【００３９】
更に別の態様においては、哺乳動物（ヒトが好ましい）の処置法は本発明の化合物を含有する医薬物の治療学的におよび／または予防学的に有効な量を投与することを含む。本態様において、該効果は哺乳動物の免疫系のある部分のモジュレート、特に互いに関連する１型および２型のサイトカインのプロフィールのモジュレートに関連し得る。１型および２型のサイトカインのモジュレートを行なう場合には、該モジュレートとしては１型および２型の両方の抑圧、または１型サイトカインの発現の低下および２型サイトカインの発現の刺激を含み得ると企図する。
【００４０】
一般的に、本発明の最も好ましい使用は、活性化合物が非標的宿主細胞に対して比較的に細胞毒性ではなく、標的に対して比較的により活性であるような使用である。この点で、Ｌ−ヌクレオシドはＤ−ヌクレオシドよりも増大した安定性を有し、このためにより良い薬物動態力学を得ることができると、特に企図する。Ｌ−ヌクレオシドは酵素によって認識され得ることがなく、従ってより長い半減期を有し得るので、この結果を得ることができる。
【００４１】
本発明の化合物をいずれかの適当な医薬製剤として、いずれかの適当なプロトコール下で投与することを更に企図する。従って、投与は経口、非経口（例えば、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射もしくは注入方法によることを含む）、吸入スプレー、直腸、局所などによって、通常の非毒性の医薬的に許容し得る担体、補助剤およびビヒクルを含有する単位用量製剤で行なうことができる。
【００４２】
例えば、本発明の化合物を医薬的に許容し得る担体と一緒に混合して製剤化することができると企図する。例えば、本発明の化合物を薬理学的に許容し得る塩として経口投与することができる。本発明の化合物のほとんどは水溶性であるので、それらは生理学的なサリン溶液（これは、例えばｐＨを約７．２〜７．５にまで緩衝化する）として静脈内投与することができる。通常の緩衝液（例えば、リン酸塩、炭酸水素塩またはクエン酸塩）を本目的に使用することができる。当然に、当該分野の当業者は本明細書の教示の範囲内で製剤を改良して、本発明の組成物が不安定になったりまたはそれらの治療学的な活性を損なったりすることなく、ある投与経路のための多数の製剤を得ることができる。特に、本発明の化合物を水または他のビヒクル中でより可溶にするという改良は、当該分野の通常の知識の範囲内である小さな改変（例えば、塩の製剤化、エステル化など）によって容易に達成することができる。患者において最大の有益な効果となるように本発明の化合物の薬物動態学を管理する目的で、ある化合物の投与経路および投与レジメを改良することは、当該分野の通常の知識の範囲内でもある。
【００４３】
従って、企図する化合物を濃度の範囲が約１０ｎＭ〜約１ｍＭで（１００ｎＭ〜約５００μＭが好ましく、５μＭ〜５００μＭが最も好ましい）、細胞（または標的細胞）にインビボまたはインビトロで与える。企図する化合物をインビトロで投与する場合には、いずれかの適当な形態での混合を企図する。例えば、本発明の化合物が固体である場合には、該固体（例えば、粉末または錠剤）を媒質に添加することによって混合することができる。あるいは、溶解するかまたは液体であることを企図する場合には、連続形態または非連続形態（例えば、ピペットを使用）によって混合することができる。同様に、企図する化合物の投与をインビボで行なう場合には、該企図する化合物のいずれかの適当な形態および／または製剤（上記）での提供を企図する。例えば、本発明の化合物が固体である場合には、錠剤を患者に与えることができる。あるいは、該固体を溶解して患者によって経口摂取されるか、あるいは該化合物が液体である場合には、企図する化合物または該化合物を含有する製剤を注射したり、経口摂取したり、それ以外には局所および／または全身投与することができる。
【００４４】
インビトロおよびインビボでの企図する化合物の適当なレジメ（例えば、用量、回数および経路を含む）を、目的の生物学的な効果を追跡することによって実験を行なわずに決めることができると、特に認められるべきである。例えば、生物学的な効果が抗ウイルス効果である場合には、ウイルスのロードおよび／または増殖を当該分野でよく知られる多数の方法（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ）によって容易に追跡することができる。別の例の場合には、目的の効果が免疫調節効果である場合には、１型および／または２型のサイトカインの発現の変化をＥＬＩＳＡまたは当該分野の当業者にとってよく知られる他の方法によって追跡することができる。
【００４５】
その上、少なくとも１つの企図する化合物と、少なくとも１つの他の医薬的に活性な成分との投与による組み合わせ療法をも企図する。該企図する化合物および医薬的に活性な薬物を別々にまたは一緒に投与することができ、別々に投与する場合には、これらは同時にまたはいずれかの順序で別々に投与することができる。
【００４６】
式１または式２から選ばれるモジュレーターと組み合わせて有効であると企図される他の薬物または活性成分としては、例えば抗ウイルス薬（例えば、インターフェロン（インターフェロンαおよびγを含むが、これらに限定されない）、リバビリン、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）およびＡＺＴ（登録商標））；抗真菌剤薬（例えば、トルナフテート（ｔｏｌｎａｆｔａｔｅ）、フンギゾン（Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ）（登録商標）、ロトミリン（Ｌｏｔｒｉｍｉｎ）（登録商標）、ミセレックス（Ｍｙｃｅｌｅｘ）（登録商標）、ナイスタチンおよびアンフォテラシン（Ａｍｐｈｏｔｅｒａｃｉｎ））；駆虫薬（例えば、ミンテゾール（ＭＩｎｔｅｚｏｌ）（登録商標）、ニクロシド（Ｎｉｃｌｏｓｉｄｅ）（登録商標）、ベルモックス（Ｖｅｒｍｏｘ）（登録商標）およびフラギル（Ｆｌａｇｙｌ）（登録商標））；腸剤（例えば、イモジウム（Ｉｍｍｏｄｉｕｍ）（登録商標）、ロモチル（Ｌｏｍｏｔｉｌ）（登録商標）およびファジメ（Ｐｈａｚｙｍｅ）（登録商標））；抗腫瘍薬（例えば、インターフェロンαおよびγ、アドリアミシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標）、サイトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標）、イムラン（Ｉｍｕｒａｎ）（登録商標）、メトトレキセート、ミトラシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ）（登録商標）、チアゾフリン（Ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）（登録商標）、タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標））；皮膚科学の薬物（例えば、アクロベート（Ａｃｌｏｖｅｔｅ）（登録商標）、シクロコルト（Ｃｙｃｌｏｃｏｒｔ）（登録商標）、デノレックス（Ｄｅｎｏｒｅｘ）（登録商標）、フロロン（Ｆｌｏｒｏｎｅ）（登録商標）、オキソラレン（Ｏｘｓｏｒａｌｅｎ）（登録商標）、コールタールおよびサリチル酸）；偏頭痛用製剤（例えば、エルゴタミン化合物）；上記以外のステロイドおよび免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、ディプロソン（Ｄｉｐｒｏｓｏｎｅ）（登録商標）、ヒドロコルチゾン、フロロン（Ｆｌｏｒｏｎ）（登録商標）、リデックス（ＬＩｄｅｘ）（登録商標）、トピコルト（Ｔｏｐｉｃｏｒｔ）およびバリソン（Ｖａｌｉｓｏｎ）を含む）；代謝薬（例えば、インスリン）および上記の分類にうまく適合し得ない他の薬物（例えば、サイトカイン（例えば、ＩＬ２， ＩＬ４， ＩＬ６， ＩＬ８， ＩＬ１０およびＩＬ１２）を含む））を挙げられる。特に好ましい主な薬物は、ＡＺＴ、３ＴＣ、８−置換のグアノシンアナログ、２，３−ジデオキシヌクレオシド、インターロイキンＩＩ、インターフェロン（例えば、ＩαＢ−インターフェロン）、ツカレゾール（ｔｕｃａｒｅｓｏｌ）、レバミゾール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、イソプリノシンおよびシクロリグナンス（ｃｙｃｌｏｌｉｇｎａｎｓ）である。
【００４７】
治療学的な薬物の特に企図する例としては、例えば免疫系のモジュレートまたは関連する病気に有効である薬物（例えば、ＡＺＴ、３ＴＣ、８−置換のグアノシンアナログ、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド、インターロイキンＩＩ、インターフェロン（例えば、α−インターフェロン）、ツカレゾール、レバミゾール、イソプリノシンおよびシクロリグナンス）を含む。本発明のある化合物は、この目的の効果のために共投与される他の化合物の代謝または失活などを低下させることによって、本発明に記載のある薬物の生物学的な活性を増大させるのに有効であり得る。
【００４８】
該化合物の更に他の企図する使用としては、治療学的な薬物として有用であったり、または他の目的に有用である他のヌクレオシドまたは他のヌクレオシドナログの化学合成の中間体としての使用を含む。
【００４９】
企図する化合物の製造
以下の製造方法は、企図する化合物の典型的な製造法を提供する。該方法において、レボビリンおよびビラミジン（Ｄ−配置およびＬ−配置の両方）は互変的に使用することができ、そしてレボビリンおよび／またはビラミジンは更に別の置換基および／またはリガンドを含むことができる。
【００５０】
アシル化された企図する化合物についての典型的な製造法（例えば、トリ−Ｏ−アセチル化の場合、このものはアミノ基のマスキング基で改変されていてもいなくてもよい）を、以下に示す。
【化３４】
あるいは、企図する化合物の５’−レチノイル誘導体（このものは、アミノキのマスキング基で改変され得る）は、以下の式に従って製造する。
【化３５】
企図する化合物の以下の更なる５’−誘導体は、Ｃ． Ｓｅｒｇｈｅｒａｅｒｔ， Ｃ． Ｐｉｅｒｌｏｔ， Ａ． Ｔａｒｔａｒ， Ｙ． Ｈｅｎｉｎ， Ｍ． ＬｅｍａｉｔｒｅによるＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３６， ８２６−８３０， １９９３に記載の方法にしたがって製造することができる。
【化３６】
【００５３】
企図する化合物のサリチル酸ベースのプロドラッグを、以下の通り得ることができる。
【化３７】
同様に、５’−アミノ酸エステル誘導体（このものは、２’−および３’−ヒドロキシル基の少なくとも１つ、またはカルボキサミジン基が更に改変され得る）を、以下に示す通り製造することができる。
【化３８】
企図する化合物の肝臓および胆汁系への特異的な運搬を望む場合には、内因性の胆汁酸輸送系を標的とすることは魅力的な候補である。それゆえに、企図する化合物（このものは、２’−および３’−ヒドロキシルの少なくとも１つ、またはカルボキサミジン基が更に改変され得る）の胆汁酸（またはコール酸）接合体を特に企図し、その製造は以下に示す通り達成することができる。
【化３９】
保護した５’−モノホスフェート誘導体の製造を以下に示す。１つ以上のホスフェート基の負電荷を中性の置換基を用いて保護することにより、より親油性の誘導体を形成することができ、このものは細胞内で一度、対応するホスフェートに戻ると予想されると、特に企図する。
【化４０】
Ｒ１は、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−；（ＣＨ３）２ＣＨＣ（Ｏ）Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−；（ＣＨ３）３ＣＣ（Ｏ）Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−；（ＣＨ３）３ＣＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−；Ｃ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−またはＨＯＨ２ＣＨ２ＳＳ−ＣＨ２ＣＨ２−などのアルキル基を含む。
【００５７】
アミノ酸ホスホルアミデートは更に別クラスの企図するプロドラッグであり、このものは以下に記載の通り製造することができる。
【化４１】
Ｒはアルキル、アルケニル、アリールまたはアルカリールを含み、それらの全ては更に１つ以上の官能基または置換基を含み得る。企図する化合物のなお更に企図するモノホスフェートプロドラッグ形態を、以下に示す。
【化４２】
企図する化合物のサリチル酸ベースのヌクレオチドプロドラッグを、以下の通り得ることができる。
【化４３】
Ｒ１はＣＨ３、フェニル、Ｈまたは糖部分（例えば、グルコピラノース）であり得る。企図するプロドラッグ形態はまたジホスフェートおよびトリホスフェート形態をも含み、これらは細胞内の１つ以上の代謝段階を迂回することができると、更に認められるべきである。
【００５９】
以下の実施例は、親油性のヌクレオチドプロドラッグを例示するものであり、このものは以下の通り製造することができる（ここで、２’および３’−ＯＨ基の少なくとも１つ、および／またはカルボキサミジン基は更に保護されたり／改変され得る）。
【化４４】
【００６０】
企図する化合物のホスホネートプロドラッグ（このものは、２’および３’−ＯＨ基の少なくとも１つ、および／またはカルボキサミジン基が更に保護されたり／改変され得る）を、以下に略記する方法に従って製造することができる。
【化４５】
企図する化合物の他の可能なプロドラッグとしては、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／３９３４２、ＷＯ９８／３９３４３、ＷＯ９８／３９３４４およびＷＯ９９／４５０１６に示された基の組み合わせを含める。
【００６２】
企図する化合物を経口投与する場合に、該化合物が胃腸管を通過する間に、実質的に不変のままである（すなわち、７５％以上であり、８５％以上が好ましく、９５％以上不変のままであることが最も好ましい）ことがより一層好ましい。該化合物は腸壁を通って輸送され（能動的にまたは受動的に）、最後に全身性の循環において一旦、親のヌクレオシドまたはヌクレオチドに変換されて戻ることがより一層好ましい。それゆえに、酵素で活性化されたプロドラッグを特に企図し、特に好ましい酵素としては細胞内および細胞外のエステラーゼ、ジスルフィドレダクターゼ活性を有する酵素およびラス−ファルネシル化タンパク質トランスフェラーゼで活性化されたプロドラッグを含める。
【００６３】
例えば、企図するプロドラッグとしては、例えばクマリンベースのプロドラッグ、サリチル酸ベースのプロドラッグ、ジチオスクシノイル（Ｄｔｓ）ベースのプロドラッグ、レダクターゼ媒介性のプロドラッグ、４−アシルオキシベンジルオキシカルボニルベースのプロドラッグ、ラス−ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼプロドラッグ、コハク酸ベースのプロドラッグおよびホモセリンベースのプロドラッグを含む。
【化４６】
該クマリンベースのプロドラッグはエステラーゼによって容易に切断されて、このものは続いてラクトン化されて、その結果企図する化合物を放出する。Ｒ１は、ＣＨ３、脂肪酸、コレステロール、コール酸または胆汁酸であり得る。あるいは、クマリン酸を用いて企図する化合物のカルボキサミジン官能基をマスクして、以下のプロドラッグを得ることができる。
【化４７】
同様に、サリチル酸ベースのプロドラッグは、隣接基の触媒機構を含む活性化工程を含むことができると企図する。レボビリンのヒドロキシルおよびアミドの両方をマスクしたサリチレートを以下に示す。それらの製造は、クマリン酸をサリチル酸で置き代えることによって、クマリン酸についての上に示す製造反応式に実質的に従うことを企図する。Ｒ１は、ＣＨ３、脂肪酸、コレステロール、コール酸および胆汁酸であり得る。
【化４８】
ジスルフィド−レダクターゼで活性化されたプロドラッグが好ましい場合には、ジチオスクシノイル（Ｄｔｓ）ベースのプロドラッグ形態を製造することができ、それらは酵素で活性化された還元反応（これらは、更にエステラーゼ作用を含み得る）によって対応するヌクレオシドを生じるであろう。
【化４９】
更に企図するレダクターゼ媒介性のプロドラッグを、エステラーゼおよびレダクターゼの組み合わせによって切断して、対応するヌクレオシドを得ることを企図する。典型的なプロドラッグを以下に示す。ここで、Ｒ１はＣＨ３、脂肪酸、コレステロール、コール酸および胆汁酸であり得る。
【化５０】
４−アシルオキシベンジルオキシカルボニルベースのプロドラッグを、いずれかのアミノ酸のアミノ基をブロックするのに使用する保護方法を用いることによって製造することができ、該方法を以下の反応式に示す。これらのブロドラッグをエステラーゼによって切断して、遊離のヌクレオシドに戻す。Ｒ１は、ＣＨ３、脂肪酸、コレステロール、コール酸および胆汁酸であり得る。
【化５１】
ラス−ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼで活性化されるプロドラッグは、腫瘍細胞または腫瘍の塊を標的とする場合には特に有利であり得る。このタイプの典型的なプロドラッグを以下に示す。
【化５２】
コハク酸ベースのプロドラッグは、構造式：
【化５３】
Ｒ１はＣＨ３、脂肪酸、コレステロール、コール酸または胆汁酸である）
によって示される。
【００７１】
同様に、ホモセリンベースのプロドラッグをレボビリンから製造することができる。該プロドラッグを以下に示す。
【化５４】
Ｒ１は、ＣＨ３、脂肪酸、コレステロール、コール酸または胆汁酸である）
【００７２】
更に企図する本発明の態様において、ホスホルアミデートベースのヌクレオシドおよびヌクレオチド、ホスホノギ酸ベースのヌクレオシドおよびヌクレオチド、ヌクレオシドおよびヌクレオチドのニ量体、並びに更にラス−ファルネシル化タンパク質トランスフェラーゼで活性化されるプロドラッグを企図する。典型的な構造は、以下に示す通りである（式中、Ｒ１はＣＨ３、脂肪酸、コレステロール、コール酸または胆汁酸であり得る）。
【化５５】
企図するプロドラッグの全てをそれらの個々のモノ−、ジ−およびトリホスフェート形態、並びにそれらの個々のホスホネート形態で製造することができると、更になお認められるべきである。
【００７４】
更になお企図する本発明の態様においては、企図する化合物を、カルボキサミドまたはカルボキサミジン基のアミドまたはアミジン官能基を誘導化することによって製造することができる。以下の実施例は、ビラミジンの典型的なアミノ改変したプロドラッグを例示する。
【化５６】
企図するプロドラッグの製造の別の企図する例を以下に示す。該式中、リンカーはリガンド（例えば、脂質、アルキル基、胆汁酸およびビタミン）を含めることができ、該マスキング基は該リンカーと共有結合する。
【化５７】
例えば、特に企図するリンカーとしては、例えばアルキル、コレステロール、胆汁酸、様々な脂質および脂溶性のビタミン（例えば、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ）を含む。レボビリンの典型的なプロドラッグ形態を以下に略記する。
【化５８】
あるいは、レボビリンホスフェートプロドラッグは、以下に略記する構造式を有し得る。
【化５９】
更なる別の態様において、レボビリンモノホスフェートプロドラッグは、以下に示す構造式を有し得る。
【化６０】
更なる別の企図する態様において、レボビリンプロドラッグを、リボースの各々の２’−または３’−ヒドロキシル基と別のリボースの５’−ＯＨ基とを結合するホスフェート基によって重合することができる。典型的な構造式を以下に示す（上記式中、ヌクレオシドはＬ−配置である）。
【化６１】
特に企図する態様において、ヌクレオシドアナログは、親油性部分とジスルフィド結合によって結合する。該典型的なプロドラッグは以下に示す構造式を有する（ここで、レボビリンはＬ−配置である）。
【化６２】
更なる別の企図するレボビリンプロドラッグとしては、例えば以下に略記する親油性化合物とのホスフェートエステルを含む（ここで、レボビリンはＬ−配置である）。
【化６３】
親油性部分がジスルフィド結合によってレボビリンと結合することを特に望む場合には、企図するレボビリンプロドラッグは、以下に示す構造式を有し得る（ここで、レボビリンはＬ−配置である）。
【化６４】
上記の製造式についての生体内変換は、以下に示す通り、全ての企図するヌクレオシドプロドラッグに適用することができると一般的に企図する（ここで、レボビリンはＬ−配置である）。
【化６５】
あるいは、企図する生体内変換は以下に略記する一般式に従うことができる（ここで、レボビリンはＬ−配置である）。
【化６６】
更なる別の態様において、生体内変換を以下の通り行なうことができる。
【化６７】
【化６８】
ジアゾールまたは改変したジアゾール環を含有する企図する化合物の製造に関して、該製造法はリバビリンの製造について記載するプロトコール（例えば、Ｗｉｔｋｏｗｓｋｉらによる米国特許第３，７９８，２０９号およびＷｉｔｌｏｗｓｋｉらによる米国特許第３，９７６，５４５号）に実質的に従う。ここで、トリアゾール部分は改変または未改変のジアゾール部分に置き代える。
【００８７】
従って、ヌクレオシドアナログプロドラッグの具体的な態様および使用法を開示する。しかしながら、当該分野の当業者にとって、本発明の概念の範囲を逸脱することなく、すでに記載されている改変以外のより多数の改変が可能であることは認められるべきである。従って、本発明は特許請求の範囲の精神以外に制限されるべきではない。その上、明細書および特許請求の範囲を解釈する際には、全ての用語をそれらの内容と一致する最も広い様式で解釈すべきである。特に、用語「含む」および「含有する」とは、非排他的な様式（これは、参照される要素、成分もしくは工程が存在し、利用し、または特に参照されない他の要素、成分もしくは工程と組み合わせることができることを意味する）で要素、成分または工程を参照して解釈されるべきである。
Claims (15)
- 糖がＬ−またはＤ−配置のいずれかである、式１：
［上記式中、
Ａ、ＣおよびＤは独立して、ＮまたはＣ−Ｒ９から独立して選ばれ、Ｒ９はＨ、ハロゲン、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨＯ，ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ビニルハライドまたはヒドロキシルである。
Ｂは、ＮまたはＣである。
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２またはＳである。
Ｒ２’およびＲ３’は独立して、Ｈ、ヒドロキシルまたはハロゲンである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、低級アルキル、ビニルまたはアセチレンである。但し、Ｒ２がヒドロキシルの場合には、Ｒ２’がハロゲンではなく、且つＲ３がヒドロキシルの場合には、Ｒ３’がハロゲンではない。
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＰＯ（ＯＨ）２、Ｏ−アミノ酸、Ｏ−レチノイン酸、Ｏ−コレステロール、Ｏ−コール酸、Ｏ−クマリン酸、Ｏ−サリチル酸、Ｏ−コハク酸、Ｏ−胆汁酸、Ｏ−脂質、Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＯ−ＣＨ３）２、Ｏ−ステロイド、Ｏ−モノホスフェート誘導体、Ｏ−ジホスフェート誘導体またはＯ−トリホスフェート誘導体である。
Ｒ７が、Ｈ、アルキル、ＣＨ３ＣＯＯＨ−、ＣＨ３ＣＯＯ−フェニル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、クマリン酸、サリチル酸、ジチオスクシノイル誘導体、レダクターゼ切断群、ホスホノギ酸もしくはホスホルアミデート基であって、
Ｒ８が、Ｈ、低級アルキル、フェニル、ＣＨ３ＣＯＯ―、ＣＨ３ＣＯＯ−フェニル−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、フェニルもしくは−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨであるか、または
Ｒ７およびＲ８は一緒になって、環状構造もしくはアミノ酸を形成する。但し、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８が水素である場合、およびＲ２’およびＲ３’がヒドロキシルである場合に、Ｒ６はヒドロキシルではなく、そして
（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８がＨである場合、およびＲ２’、Ｒ３’およびＲ６がヒドロキシルである場合に、Ｒ７は水素ではない］ - 糖がＬ−またはＤ−配置のいずれかである、式２：
Ｘは、ＯＮまたはＮＨである。
Ｒ１は、アミノ基のマスキング基である。
Ｒ２は、Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２であって、ＲはＣ１〜Ｃ１７のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ’はホスフェート基のマスキング基である。そして、
Ｒ３およびＲ３’は独立してＨまたはＣ１〜Ｃ１８アシルである。但し、Ｒ１およびＲ２は同時に水素でない］
のヌクレオシドアナログ。 - 糖がＬ−またはＤ−配置のいずれかである、式３：
Ｒ１は、
からなる群から選ばれるマスキング基である］
のヌクレオシドアナログ。 - 糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである、式４：
Ｒ１は、Ｈまたはアミノ基のマスキング基であって、Ｒ２は、
からなる群から選ばれるホスフェート基のマスキング基である］
のヌクレオシドアナログ。 - 糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである、式５：
Ｒ１は、Ｈまたはアミノ基のマスキング基であって、
Ｒ２は、
からなる群から選ばれる構造式を有する基である］
のヌクレオシドアナログ。 - 糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである、式６：
Ｒは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、フェニル、ビニル、アセチレン、アミドまたはアミジンである］
のヌクレオシドアナログ。 - 糖はＬ−またはＤ−配置のいずれかである、式７：
Ｘは、酸素、硫黄、ＳｅまたはＮＲであって、ＲはＨ、アセチルまたはアルキルである］
のヌクレオシドアナログ。 - ウイルス感染を有する哺乳動物の処置法であって、請求項１に記載の化合物、請求項２に記載の化合物、請求項３に記載の化合物、請求項４に記載の化合物、請求項５に記載の化合物、請求項６に記載の化合物、および請求項７に記載の化合物からなる群から選ばれる化合物を含む医薬組成物を得て、そして該医薬組成物を該哺乳動物に投与することを含む、該方法。
- 医薬組成物は、請求項１に記載の化合物、請求項２に記載の化合物および請求項３に記載の化合物からなる群から選ばれる化合物を含む、請求項８に記載の方法。
- 医薬組成物は、請求項４に記載の化合物、請求項５に記載の化合物、請求項６に記載の化合物および請求項７に記載の化合物からなる群から選ばれる化合物を含む、請求項８に記載の方法。
- ウイルス感染は、ＨＣＶウイルスまたはＨＢＶウイルスによる感染を含み、哺乳動物はヒトである、請求項８に記載の方法。
- 哺乳動物におけるサイトカインプロフィールをモジュレートする方法であって、
請求項１に記載の化合物、請求項２に記載の化合物、請求項３に記載の化合物、請求項４に記載の化合物、請求項５に記載の化合物、請求項６に記載の化合物および請求項７に記載の化合物からなる群から選ばれる化合物を含む医薬組成物を得て、そして
１型サイトカインの発現を減少させ、２型サイトカインの発現を刺激するのに有効な用量で該哺乳動物に該医薬組成物を投与することを含む、該方法。 - 医薬組成物は、請求項１に記載の化合物、請求項２に記載の化合物および請求項３に記載の化合物からなる群から選ばれる化合物を含む、請求項１２に記載の方法。
- 医薬組成物は、請求項４に記載の化合物、請求項５に記載の化合物、請求項６に記載の化合物および請求項７に記載の化合物からなる群から選ばれる、請求項１２に記載の方法。
- 哺乳動物はヒトである、請求項１２に記載の方法。
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