CZ20023051A3

CZ20023051A3 - Nukleosidový analog a jeho použití

Info

Publication number: CZ20023051A3
Application number: CZ20023051A
Authority: CZ
Inventors: Kanda Ramasamy; Johnson Lau; Guangyi Wang
Original assignee: Ribapharm Inc.
Priority date: 2000-03-15
Filing date: 2001-03-15
Publication date: 2003-04-16
Also published as: DE20121305U1; HUP0302334A2; BR0109143A; US6495677B1; HUP0301730A2; AU4755601A; WO2001068663B1; JP2003530322A; PL366038A1; BR0109144A; CN1416431A; IL151073A0; NO20024355D0; NO20024385L; WO2001068034A3; WO2001068034A2; EP1268504A1; KR20030062227A; JP2004505889A; EP1207890A2

Description

Nukleosidový analog a jeho použití

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nukleosidových analogů a jejich použití.

Dosavadní stav techniky

Ribavirin™ (1-S-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-karboxamid) je nukleosidový analog, který vykazuje svoji účinnost při léčení virových onemocnění jak při monoterapii [viz např. Halí C. B. a spol.: Aerolised ribavirin treatment of infants with respirátory syncytial viral infection, /V. Eng/. J. /Wed. 1983, 308,1443 až 1447] tak při kombinované terapii s interferonem a [Reichard O. a spol.: Randomized, double blind, placebo controlled trial of interferon alpha 2B with and without ribavirin for chronic hepatitis C, Lancet 1998, 351, 83 až 87.].

Vedle jeho dobře známé role jako přímého protivirového činidla, Ribavirin™ vykazuje také imunomodulační vlastnosti [Hultgren C. a spol.: The antiviral compound ribavirin modulates the T helper Type 1/Type 2 subset balance in hepatitis B and C virus-specific immune responses, J. Gen. Virol. 1998, 79, 2381 až 2391.], což bylo demonstrováno in vitro měřením koncentrací cytokinů typu 1 produkovaného aktivovanými T buňkami jak u lidí tak u myší [Tam R. a spol.: Ribavirin polarizes human T cell responses towards a Type 1 cytokine profile, J. Hepatol. 1999, 30, 376 až 382.]. Tyto imunomodulační vlastnosti se s výhodou používají při léčení rozmanitých onemocnění.

O Ribavirinu™ je však také známo, že vykazuje významnou toxicitu [viz např. Joksic G. a spol.: Influence of Ribavirin™ on the micronucleus formation and in vitro proliferation of human lymphocytes, Neoplasma 2000, 47(5), 283 až 287] a zvláště hematotoxicitu [viz např. Jarvis S. a spol.: Ribavirin uptake by human erythrocytes and the involvement of nitrobenzylthioinosine-sensitive (es)-nucleoside transporters, * · ·· · • · • · · ·

Br. J. Pharmacol. 1998 (duben), 123(8), 1587 až 1592], což podstatně snižuje jeho užitečnost při dlouhodobých léčeních a/nebo léčeních v relativně vysokých dávkách.

Pro snížení alespoň některých cytotoxických účinků Ribavirinu™ se pacientovi může podávat L-isomer Ribavirinu™ (Levovirin). Například zatímco orální podávání Ribavirinu™ krysám v dávce 180 mg/kg po dobu delší než čtyři týdny produkuje významnou hemolytickou anemii a leukopenii, Levovirin neprodukuje žádnou pozorovatelnou klinickou pathologii. Podávání L-isomeru Ribavirinu™ snižuje alespoň některé aspekty cytotoxicity, avšak konverze Ribavirinu™ na odpovídající L-isomer obecně selhává pň zlepšení cílové specifičnosti vzhledem k cílové buňce a/nebo cílovému orgánu.

I když jsou v oblasti techniky pro použití při protivirovém a protinovotvarovém léčení známy různé nukleosidové analogy triazolového typu, všechny, nebo téměř všechny z nich, trpí jednou nebo více nevýhodami. Existuje tedy stále ještě potřeba získat způsoby a prostředky s nukleosidy se zlepšenou snášenlivostí a specifičností.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká nukleosidových analog a jejich odpovídajících proléčiv. Předložené nukleosidové analogy obsahují cukernou část a část heterocyklické báze. Mezi zvláště výhodně cukerné části patří ribofuranosa. Mezi zvláště výhodné bázické části patří diazol a triazol.

V jednom aspektu předmětu vynálezu má nukleosidový analog strukturu obecného vzorce 1 • · · · · ·

• ···

(1), v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž A, C a D jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu dusíku nebo skupiny C-R_g, v níž R₉ znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkyl, alkenyl, alkynyl, aminovou skupinu, skupinu CN, SH, CHO, COOH, CH₂OH, vinylhalogenid nebo hydroxyl, B znamená atom dusíku nebo atom uhlíku, Z znamená atom kyslíku, skupinu CH₂ nebo atom síry, R₂' a R₃ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, hydroxyl, chráněný hydroxyl nebo atom halogenu, Ri, R₂, R₃, R4 a R5 znamenají atom vodíku, atom halogenu, skupinu CN, skupinu CH₂OH, nižší alkyl, vinyl nebo acetylen s tím, že jestliže R₂ znamená hydroxyl, potom R₂ neznamená atom halogenu, a dále s tím, že jestliže R₃ znamená hydroxyl, potom R₃ neznamená atom halogenu, R₆ znamená atom vodíku, hydroxyl, chráněný hydroxyl, skupinu -CH₂OH, -CH₂PO(OH)₂-, O-aminovou kyselinu, O-retinovou kyselinu, O-cholesterol, O-cholovou kyselinu, O-kumarinovou kyselinu, O-salicylovou kyselinu, O-jantarovou kyselinu, O-žlučovou kyselinu, O-lipid, skupinu O-P(O)-(O-CH₂-CH₂-S-CO-CH₃)₂, O-steroid, O-monofosfátový derivát, O-difosfátový derivát nebo O-trifosfátový derivát, R₇ znamená atom vodíku, alkyl, skupinu CH₃COO-, CH₃COO-fenyl-CH₂-O-CO- fenyl-, skupinu -(CH₂)_n-COOH, kyselinu kumarinovou, kyselinu salicylovou, dithiosukcinoylový derivát, reduktasou štěpitelnou kyselinu, fosfonomravenčí kyselinu nebo fosforamidátovou skupinu, a R₈ znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenyl, skupinu CH₃COO-, CH₃COO-fenyl-CH₂-O-COfenyl nebo skupinu -(CH₂)_n-COOH, nebo R₇ a R₈ spolu dohromady jsou vybrány z cyklické struktury nebo aminokyseliny, a dále s tím, že i) jestliže R1, R₂, R₃, R₄, R5, R7 a R₈ znamenají atom vodíku a jestliže R₂' a R₃' znamenají hydroxyl, potom R₆ • ·

neznamená hydroxyl, a ii) jestliže Ri, R₂, R3, R+ Rs a Re znamenají atom vodíku a jestliže R₂, R3 a R_e znamenají hydroxyl, potom R₇ neznamená atom vodíku.

V jiném aspektu předmětu vynálezu má nukleosidový analog strukturu obecného vzorce 2

v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž X znamená atom kyslíku nebo skupinu NH, Ri znamená maskující skupinu aminové skupiny, R₂ znamená atom vodíku, skupinu -CHO-, -C(O)R a -P(O)(OR')₂, kde R znamená alkyl s 1 až 17 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkynyl a R' znamená maskující skupinu fosfátové skupiny a R₃ a R₃ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo acyl s 1 až 18 atomy uhlíku s tím, že Ri a R₂ současně neznamenají atom vodíku.

V dalším aspektu předmětu vynálezu má nukleosidový analog strukturu obecného vzorce 3

v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a • fcfc • · « · · · v němž Ri znamená maskující skupinu vybranou ze skupiny sestávající ze skupin • · · · · · • fc • fcfcfc

R-C— S— (CH2)r-O-C—

O

II

R— S— S— C— ,

O

II

R— S—S— (CH₂)z—O—C— ,

O

II

R—C—X—CHt— v nichž X znamená atom kyslíku nebo atom síry a R znamená alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenyl, alkynyl, aryl nebo aralkyl.

V ještě jiném aspektu předmětu vynálezu má nukleosidový analog strukturu obecného vzorce 4

v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž Ri znamená atom vodíku nebo maskující skupinu aminové skupiny a R₂ znamená maskující skupinu fosfátu vybranou ze skupiny sestávající ze skupin •4 4 44 4 • 0 • ··· • · ·· · ·

444 4

R—S—S—(CH₂)2—

O

II

R—C—X—CHz— přičemž X znamená atom kyslíku nebo atom síry a R znamená alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenyl, alkynyl, aryl nebo aralkyl.

V dalším aspektu předmětu vynálezu má nukleosidový analog strukturu obecného vzorce 5

v němž cukr má bud L- nebo D-konfiguraci a v němž R₁ znamená atom vodíku nebo maskující skupinu aminové skupiny a R₂ znamená maskující skupinu fosfátu, která má strukturu vybranou ze skupiny sestávající ze skupin

OO o

II II JI

R-C-S— (CH₂)₂-O—P— _t R—O—PR—C— S— (CH₂)j— O R-Ο o

«4 ··· ·

4

40·

v nichž R znamená alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenyl, alkynyl, aryl nebo aralkyl a M znamená alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo hydrofobní skupinu.

V jiném aspektu předmětu vynálezu má nukleosidový analog strukturu obecného vzorce 6

v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž R znamená atom vodíku, hydroxyl, atom halogenu, alkyl, fenyl, vinyl, acetylen, amid nebo amidin.

V ještě jiném aspektu předmětu vynálezu má nukleosidový analog strukturu obecného vzorce 7

v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž X znamená atom kyslíku, síry nebo selenu nebo skupinu NR a R znamená atom vodíku, acetyl nebo alkyl.

V ještě dalších aspektech předmětu vynálezu farmaceutický prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství jakékoliv jedné sloučeniny nebo kombinace slou• ·

♦ tt · tttt · tt tttt tt tttttt čenin obecných vzorců 1 až 7 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí smíchaných s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem. Předložené prostředky jsou užitečné pň léčení různých onemocnění, zvláště pak mezi tato onemocnění patří virové infekce a rakovina.

V následující části bude tento vynález popsán podrobně.

Jestliže se v tomto spisu používají následující pojmy, používají se v níže definovaných významech. Pojmy nukleosid a nukleosidový analog jsou používány vzájemně zaměnitelně, a znamenají sloučeninu, která obsahuje cukernou část kovalentně kondenzovanou s heterocyklem. Mezi zvláště výhodné heterocykly patří aromatické heterocykly. Mezi ještě výhodnější heterocykly patří purin, pyrimidin nebo purin/pyrimidinový analog. Mezi nejvýhodnější heterocykly patří triazol. Pojem nukleotid znamená nukleosid, který je kondenzován s alespoň jednou fosfátovou skupinou.

Pojem heterocyklus znamená karbocyklickou skupin, která má alespoň jeden heteroatom v kruhu (např. atom dusíku, kyslíku nebo síry), přičemž každá poloha v heterocyklu může být nezávisle substituována funkční nebo nefunkční skupinou. Mezi funkční skupiny patří nukleofilní skupiny, elektrofilní skupiny, polární skupiny (např. hydroxylová skupina, oxoskupina, aminová skupina a iminová skupina) a mezi nefunkční skupiny patří alkylové skupiny a atomy halogenů.

Pojem chránící skupina nebo maskující skupina označuje chemickou skupinu, která je kovalentně navázána na atom kyslíku nebo dusíku předložených sloučenin, aby se zabránilo další reakci atomu kyslíku nebo dusíku během derivatizace dalších funkčních skupin v předložených sloučeninách. Rozmanité chránící skupiny kyslíku, fosfátu a dusíku jsou známy zručným odborníkům z oblasti techniky organické syntézy (viz např. Protecting Groups in Organic Synthesis od Jamese R. Hansona, Blackwell Science Inc., ISBN: 063204506X, nebo Activating Agents and Protecting Groups, Handbook of Reagents for Organic Synthesis od Williama R.

• to toto·· • toto t to·· • <

• · ·««· ·«·

Roushe a Anthonyho J. Pearsona, John Wiley & Sons Ltd., ISBN: 0471979279, obě jsou zde zahrnuty jako odkaz).

Mezi zvláště výhodné maskující skupiny aminové skupiny patří skupiny následujících obecných vzorců o o

II II

R— C— O— (CH₂)₄-C— o

R-C-X// °

-ch₂-o— C-

O

II II

R—C—S—(CHzL-O—Co

II

R— S— S— C— i

o

II

R— S— S— (CHzh-O-C—

O

II

R— C-X— CHrMezi další uvažované maskující skupiny aminové skupiny patří maskující skupiny typu alifatického esteru (např. acetyloxypentanová kyselina, acetyloxyhexanová kyselina nebo acetyloxypropanová kyselina), maskující skupiny typu 4-acetyloxybenzyloxykarbonylu (např. 4-hydraxybenzyloxykarbonyl nebo 4-acetyloxybenzyloxykarbonyl) nebo 4-acetyldisulfidkarbonylové maskující skupiny.

Podobně - i když pro fosfátové skupiny jsou vhodné různé maskující skupiny, zvláště uvažované maskující skupiny mají následující obecné vzorce

R—S—S—(CH₂)₂

O

II

R— C-X-CHr·· φφφφ • φ φ • φφφ • · • · φφφφ Φ·« •Φ φφφφ

V dalších alternativních aspektech mezi vhodné maskující skupiny patří také maskující skupiny typu alifatického esteru (např. acetyloxypentanová kyselina, acetyloxyhexanová kyselina nebo acetyloxypropanová kyselina), maskující skupiny typu 4-acetyloxybenzyloxykarbonylu (např. 4-hydroxybenzyloxykarbonyl nebo 4-acetyloxybenzyloxykarbonyl) nebo 4-acetyldisulfidkarbonylové maskující skupiny.

Pojem nižší alkyl znamená methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, řerc-butyl, isobutyl nebo hexyl a dále zahrnuje cyklický, větvený nebo přímý řetěz s jedním až šesti atomy uhlíku. Pojem aryl znamená nenasycenou aromatickou karbocyklickou skupinu, která má jeden kruh (např. fenyl) nebo dva kondenzované kruhy (např. naftyl), které mohou být substituovány funkční nebo nefunkční skupinou.

Pojem L-nukleosid znamená nukleosidové sloučeniny, které mají cukernou část s L-konfigurací. Podobně pojem D-nukleosid znamená nukleosidové sloučeniny, které mají cukernou část s D-konfigurací. Sloučeniny obecných vzorců 1 až 7 mohou mít násobná asymetrická centra. Mohou se připravovat buď v opticky aktivní formě nebo jako racemická směs. Rozsah vynálezu, jak je popsán a nárokován, zahrnuje jednotlivé optické isomery a jejich neracemické směsi stejně jako racemické formy sloučenin obecných vzorců 1 až 7. Podobně pojem a a β znamená specifickou stereochemickou konfiguraci substituentu na asymetrickém atomu uhlíku v chemické struktuře, když je nakreslena.

Pojem farmaceuticky přijatelná sůl znamená jakoukoliv sůl odvozenou od anorganické a/nebo organické kyseliny nebo báze.

Pojmy imunomodulační a modulátor, jak se zde používají, se používají vzájemně zaměnitelně a znamenají přírodní nebo syntetické produkty, které jsou schopny modifikovat normální nebo aberantní imunitní systém stimulací nebo potlačením. Mezi zvláště uvažované modulace patří stimulace a/nebo inhibice exprese cytokinů. Ještě výhodnější je případ, že modulace zahrnuje změnu rovnováhy mezi cytokiny typu 1 a cytokiny typu 2 (např. relativní nebo absolutní zvýšení cytokinů typu 1 proti cytokinům • · ·*· 4 ·· ··«« • ··· ··· >·· typu 2, relativní nebo absolutní zvýšení cytokinů typu 2 proti cytokinům typu 1 nebo potlačení jak cytokinů typu 1 tak typu 2).

Předložený vynález se týká nukleosidových analogů a jejich odpovídajících proléčiv. Obecně může následující struktura obecně representovat předložené sloučeniny obecného vzroce

R-Nu, kde Nu znamená nukleosid nebo nukleosidový analog (s výhodou Levovirin nebo Viramidin), v nichž cukerná část má D- nebo L-konfiguraci a v nichž R (který může nebo nemusí být přítomen) obsahuje ligand nebo jinak označený substituent, který je navržen tak, aby modifikoval nukleosid na cukru, bázi nebo v některých případech jak cukr tak bázi.

Podrobněji - předložené nukleosidové analogy mají strukturu obecného vzorce

v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž A, C a D jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu dusíku nebo skupiny C-Rg, v níž Rg znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkyl, alkenyl, alkynyl, aminovou skupinu, skupinu CN, SH, CHO, COOH, CH₂OH, vinylhalogenid nebo hydroxyl, B znamená atom uhlíku nebo atom dusíku, Z znamená atom kyslíku, skupinu CH₂ nebo atom síry, R₂ a R₃ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, hydroxyl, chráněný hydroxyl nebo atom halogenu, Ri, R₂, R₃, R₄ a Rs znamenají atom vodíku, • 9 ·

•9 9999

9 • 999

9999 999 • 9

9 • 9

99·· atom halogenu, skupinu CN, skupinu CH₂OH, nižší alkyl, vinyl nebo acetylen s tím, že jestliže R₂ znamená hydroxyl, potom R₂' neznamená atom halogenu a dále s tím, že jestliže R₃ znamená hydroxyl, potom R₃ neznamená atom halogenu, R₆ znamená atom vodíku, hydroxyl, chráněný hydroxyl, skupinu -CH₂OH, -CH₂PO(OH)₂-, O-aminovou kyselinu, O-retinovou kyselinu, O-cholesterol, O-cholovou kyselinu, O-kumarinovou kyselinu, O-salicylovou kyselinu, O-jantarovou kyselinu, O-žlučovou kyselinu, O-lipid, skupinu O-P(O)-(O-CH₂-CH₂-S-CO-CH₃)₂, O-steroid, O-monofosfátový derivát, O-difosfátový derivát nebo O-trifosfátový derivát, R₇ znamená atom vodíku, alkyl, skupinu CH₃COO-, CH₃COO-fenyl-CH₂-O-CO-, fenyl-, skupinu -(CH₂)_n-COOH, kyselinu kumarínovou, kyselinu salicylovou, dithiosukcinoylový derivát, reduktasou štěpitelnou kyselinu, fosfonomravenčí kyselinu nebo fosforamidátovou skupinu, a R₈ znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenyl, skupinu CH₃COO-, CH₃COO-fenyl-CH₂-O-CO-, fenyl nebo skupinu -(CH₂)_n-COOH, nebo R₇ a R₈ spolu dohromady jsou vybrány z cyklické struktury nebo aminokyseliny, a dále s tím, že i) jestliže R₁₍ R₂, R₃, R₄, R₅, R₇a R₈ znamenají atom vodíku a jestliže R₂' a R₃ znamenají hydroxyl, potom R₆neznamená hydroxyl, a ii) jestliže R_1t R₂, R₃, R₄, R₅ a R₈ znamenají atom vodíku a jestliže R₂, R₃ a R_e znamenají hydroxyl, potom R₇ neznamená atom vodíku.

Alternativně a zvláště tehdy, jestliže je žádoucí, aby předložené sloučeniny obsahovaly triazolovou bázickou část (např. báze Ribavirinu), navržené nukleosidové analogy mají strukturu obecného vzorce 2

v němž cukr má bud L- nebo D-konfiguraci a • 4 ·· 4449 • 4 • 4 44 v němž X znamená atom kyslíku nebo skupinu NH, Ri znamená maskující skupinu aminové skupiny, R₂ znamená atom vodíku, skupinu -CHO-, -C(O)R a -P(O)(OR')₂, kde R znamená alkyl s 1 až 17 atomy uhlíku, alkenyl nebo alkynyl a R' znamená maskující skupinu fosfátové skupiny, a R₃ a R₃ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo acyl s 1 až 18 atomy uhlíku s tím, že Ri a R₂ současně neznamenají atom vodíku.

Navíc, jestliže nukleosidové analogy obecného vzorce 2 mají karboxamidinovou část na triazolové bázické části, předložené nukleosidové analogy mají strukturu obecného vzorce 3

Rl

HO

OH v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž Ri znamená maskující skupinu vybranou ze skupiny sestávající ze skupin

R-C-O-(CH2)4-C— , o

R-C-S—(CH^O-C—

o o

II

R— S— S—Co

II

R_S_S—(CHjJr-O-C—

• 9 ·< ·« * · · ···· ··· a*» » v nichž X znamená atom kyslíku nebo atom síry a R znamená alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenyl, alkynyl, aryl nebo aralkyl.

V ještě jiném aspektu předmětu vynálezu, a zvláště tehdy, jestliže nukleosidové analogy mají fosfátovou skupinu, předložené nukleosidové analogy mají strukturu obecného vzorce 4

v němž cukr má bud¹ L- nebo D-konfiguraci a v němž Ri znamená atom vodíku nebo maskující skupinu aminové skupiny a R₂ znamená maskující skupinu fosfátu vybranou ze skupiny sestávající ze skupin

R—S—S—(CH₂)2 ,

O

II

R— C— X—CHt— přičemž X znamená atom kyslíku nebo atom síry a R znamená alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenyl, alkynyl, aryl nebo aralkyl.

Pokud se týká C₅ substituentů, a zvláště u C₅ substituentů obsahujících atom fosforu, předložené nukleosidové analogy mají strukturu obecného vzorce 5

0* ·· • ·<*·

v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž Ri znamená atom vodíku nebo maskující skupinu aminové skupiny a R₂ znamená maskující skupinu fosfátu vybranou ze skupiny sestávající ze skupin ⁰ ' 9 li κ

R-C— S— (CHjh-O-P_R—_C—S—(0¾¼^-O II o o

II

R-O-P— ,

R—O

O

Uo

R-

O

II

M-C— v nichž R znamená alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenyl, alkynyl, aryl nebo aralkyl a M znamená alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo hydrofobní skupinu (např. cholesterol nebo cholesterolový derivát, žlučovou kyselinu nebo derivát žlučové kyseliny, vitamin E, D, A nebo K, steroidy atd.).

Alternativně a zvláště tehdy, jestliže triazolová část je substituována diazolovou částí, předložené nukleosidové analogy mají strukturu obecného vzorce 6 • · · · • ·

Navíc předložené nukleosidové analogy mohou obsahovat také modifikovanou diazolovou část a obecně budou mít strukturu obecného vzorce 7

v němž cukr má bud L- nebo D-konfiguraci a v němž X znamená atom kyslíku, síry nebo selenu nebo skupinu NR a R znamená atom vodíku, acetyl nebo alkyl.

V další části popisu bude popsáno použití předložených sloučenin.

Předpokládá se, že sloučeniny obecných vzorců 1 až 7 se mohou používat pro léčení rozmanitých stavů a ve skutečnosti jakéhokoliv stavu, který positivně odpovídá na podávání jedné nebo více takových sloučenin. Mimo jiné se specificky předpokládá, že sloučeniny podle předmětu vynálezu se mohou používat pro léčení infekce, • · · · · • ··· · · ···· napadení parazity, rakoviny nebo nádoru nebo autoimunitního onemocnění. Dále se předpokládá, že předložené sloučeniny se mohou používat pro cílené stavy nebo onemocnění ve specifických orgánech pacienta (typicky savce, s výhodou člověka), jako jsou játra nebo srdce.

Mezi infekce, o kterých se předpokládá, že budou léčeny sloučeninami podle předloženého vynálezu, patří respirační syncyciální virus (RSV), virus hepatitidy B (HBV), virus hepatitidy C (HCV), herpes simplex typu 1 a 2, herpes progenitalis, herpes keratitis, herpes encefalitis, herpes zoster, virus lidské imunitní nedostatečnosti (HIV), virus chřipky A, hantann virus (hemoragická horečka), lidský papilloma virus (HPV), spalničky a houby. Mezi napadení parazity, která mají být léčena sloučeninami podle předloženého vynálezu, patří protozoální infekce stejně jako napadení helminty a parazity.

Mezi rakoviny nebo nádory, o kterých se předpokládá, že budou léčeny sloučeninami podle předloženého vynálezu, patří ty, které jsou způsobeny viry. Tento účinek může zahrnovat inhibování transformace buněk infikovaných virem na novotvarový stav, inhibování rozšiřování virů z transformovaných buněk na jiné normální buňky a/nebo ukončení růstu buněk transformovaných virem. Mezi autoimunitní a další onemocnění, o kterých se předpokládá, že budou léčeny, patří artritida, lupénka, onemocnění střev, juvenilní diabetes, lupus, sklerosa multiplex, dna a dnová artritida, revmatická artritida, odmítnutí transplantace, arteritida obrovských buněk, alergie a astma.

Způsob léčení savce (s výhodou člověka), který má rakovinu, virovou infekci, napadení parazity, rakovinu nebo autominunitní onemocnění, zahrnuje tedy podávání terapeuticky a/nebo profylakticky účinného množství farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu podle předmětu předloženého vynálezu.

Podle jiného aspektu způsob léčení savce (s výhodou člověka) zahrnuje podávání terapeuticky a/nebo profylakticky účinného množství farmaceutického prostřed4 · · · · · t 4 • 4 ku, který obsahuje sloučeninu podle předloženého vynálezu. V tomto aspektu se tento účinek může týkat modulace některé části savčího imunitního systému, zvláště modulace cytokinových profilů typu 1 a typu 2 vůči sobě navzájem. Jestliže se vyskytuje modulace cytokinů typu 1 a typu 2, předpokládá se, že tato modulace může zahrnovat potlačení jak typu 1 tak typu 2, snížení exprese cytokinů typu 1 a stimulaci exprese cytokinů typu 2.

Obecně jsou nejvýhodnějšími použitími podle předloženého vynálezu ta použití, v nichž účinné sloučeniny jsou relativně méně toxické vůči necílovým hostitelským buňkám a relativně účinnější vůči cíli. V tomto směru je tedy zvláště výhodné, aby předložené L-nukleosidy měly zvýšenou stabilitu vůči D-nukleosidům, což by mohlo vést k lepším farmakokinetikám. Tento výsledek může být dosažen, protože L-nukleosidy nemusí být rozpoznávány enzymy a tedy mohou mít delší poločas života.

Dále se předpokládá, že sloučeniny podle předloženého vynálezu budou podávány v jakémkoliv příslušném farmaceutickém přípravku a podle jakéhokoliv příslušného protokolu. K podávání tedy může docházet orálně, parenterálně (včetně subkutánních injekcí, intravenózně, intramuskulárně, intrastemální injekcí nebo infuzními způsoby), inhalačním sprejem nebo rektálně, místně a tak dále, v jednotkových dávkových přípravcích, které obsahují konvenční netoxické, farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvans a ředidla.

Na příkladu lze ukázat, že se předpokládá, že sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou připravovat jako přípravky smícháním s farmaceuticky přijatelným nosičem. Například sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou podávat orálně jako farmakologicky přijatelné soli. Jelikož sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou většinou rozpustné ve vodě, mohou se podávat intravenózně ve fýsiologickém solném roztoku (např. pufrovaném na pH asi 7,2 až 7,5). Pro tento účel se mohou používat konvenční pufry, jako jsou fosforečnany, hydrogenuhličitany nebo citráty. Ovšem, že zručný odborník z oblasti techniky může přípravky modifikovat v ·· ·· • · · · • · • · · · • « • · • · · • · · · · · rámci popisu tohoto spisu, takže se získají četné přípravky a příslušné způsoby podávání, aniž by prostředky podle předloženého vynálezu byly nestálé nebo aniž by se to dotýkalo jejich aktivity. Zvláště pak modifikace předložených sloučenin, které způsobují, že jsou rozpustnější ve vodě nebo jiném ředidle, se například mohou snadno provést menšími modifikacemi (tvorbou soli, esterifikací atd.), které jsou v možnostech odborníka z oblasti techniky. V možnostech odborníka z oblasti techniky je také modifikovat způsob podávání a dávkový režim příslušné sloučeniny, aby se upravily farmakokinetické vlastnosti předložených sloučenin na maximálně příznivý účinek u pacientů.

Předložené sloučeniny jsou tedy předkládány buňce (nebo cílové buňce) in vivo nebo in vitro v koncentračním rozmezí mezi 10 nM až 1 mM, s výhodou mezi 100 nM a 500 mM a nejvýhodněji mezi 5 mM a 500 mM. Jestliže se podávání předložených sloučenin provádí in vitro, provádí se smíchání na jakoukoliv vhodnou formu. Například jestliže sloučeniny podle předloženého předmětu vynálezu jsou pevné, smíchání se může provádět přidáváním pevné látky (např. jako prášek nebo tableta) k mediu. Jestliže uvažované látky jsou rozpuštěny nebo jsou kapalné, smíchání se může provádět také kontinuálně nebo diskontinuálně (např. pipetováním). Podobně jestliže předložené sloučeniny se podávají in vivo, předložené sloučeniny se předkládají v jakékoliv vhodné formě a/nebo v jakémkoliv vhodném prostředku (viz výše). Například jestliže sloučeniny podle předmětu předloženého vynálezu jsou pevné, může se pacientovi podávat tableta. Pevná látka se také může rozpustit a může být pacientem polknuta, nebo jestliže sloučenina je kapalná, předložené sloučeniny nebo přípravky obsahující takové sloučeniny mohou být podány injekčně, polknuty nebo jinak lokálně a/nebo systémově podávány.

Mělo by být zvláště vzato v úvahu, že příslušný režim předložených sloučenin in vitro a in vivo (včetně dávkování, frekvence a cesty) může být stanoven bez nepatřičného experimentování sledováním žádaného biologického účinku. Například jestliže biologický účinek znamená protivirový účinek, množství viru a/nebo jeho množení mohou být jednoduše sledovány četnými způsoby dobře známými v oblasti • · . :

techniky (např. RT-PCR). V jiném příkladu, když žádaným účinkem je imunomodulační účinek, změny v expresi cytokinů typu 1 a/nebo typu 2 lze sledovat ELISA testem nebo jinými způsoby dobře známými zručným odborníkům z oblasti techniky.

Navíc se předpokládají také kombinační terapie s podáváním alespoň jedné z předložených sloučenin a alespoň jedné jiné farmaceuticky aktivní složky. Předložená sloučenina a farmaceuticky účinná činidla se mohou podávat odděleně nebo společně a jestliže se podávají odděleně, může se to provádět současně nebo odděleně v jakémkoliv pořadí.

Příklady jiných léčiv nebo účinných složek, o nichž se předpokládá, že jsou účinné v kombinaci s modulátorem vybraným ze vzorce 1 nebo vzorce 2, jsou protivirová činidla, jako je interferon, mezi která patří, ale bez omezení na ně, interferon a a γ, ribavirin, acyklovir a AZT™, protihoubová činidla, jako je tolnaftát, Fungizone™, Lotrimin™, Mycelex™, Nystatin a Amfoteracin, protiparazitická činidla, jako je Mintezol™, Niclocide™, Vemrox™ a Flagyl™, střevní činidla, jako je Immodium™, Lomotil™ a Phazyme™, protinádorová činidla, jako je interferon a a γ, Adriamycin™, Cytoxan™, Imuran™, methotrexát, Mithracin™, Tazofurin™ a Taxol™, dermatologická činidla, jako je Aclovate™, Cyclocort™, Denorex™, Florone™ a Oxsoralen™, uhelný dehet a kyselina salicylová, migrénové přípravky, jako jsou ergotaminové sloučeniny, a shora neuvedené steroidy a imunosupresiva, mezi které patří cyklosporiny, Diprosone™, hydrokortison, Floron™, Lidex™, Topicort™ a Valisone™, a metabolická činidla, jako je inzulín, a další léčiva, která nemusí dobře spadat do shora uvedených kategorií, včetně cytokinů, jako je IL2, IL4, IL6, IL8, IL10 a IL12. Zvláště výhodnými primárními léčivy jsou AZT, 3TC, 8-substituované guanosinové analogy, 2,3-dideoxynuklosidy, interleukin II, interferony, jako jsou ΙαΒ-interferony, tukaresol, levamisol, isopronisin a cyklolignany.

Mezi zvláštní příklady takových předložených terapeutických činidel patří činidla, která jsou účinná pro modulaci imunitního systému nebo souvisejících stavů, • 9 «4 • 9 9 t * * i 9 9

9 9

9999 jako je AZT, 3TC, 8-substituované guanosinové analogy, 2',3'-dideoxynukleosidy, interleukin II, interferony, jako je α-interferon, tukaresol, levamisol, isopronisin a cyklolignany. Některé sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být účinné pro zvýšení biologické aktivity jistých činidel podle předloženého vynálezu snížením metabolismu nebo deaktivací jiných sloučenin, a jako takové se pro tento zamýšlený účinek podávají současně.

Mezi ještě další předpokládaná použití těchto sloučenin patří použití jako meziprodukty při chemické syntéze dalších nukleosidových nebo nukleotidových analog, která jsou dále užitečná jako terapeutická činidla pro další účely.

V další části popisu bude popsána syntéza předložených sloučenin.

Následující syntetická schémata poskytují příklady syntetických cest pro výrobu předložených sloučenin, v nichž se mohou zaměnitelně používat Levovirin a Viramidin jak v D- tak v L-konfiguraci a v nichž Levovirin a/nebo Viramidin mohou dále obsahovat další substituenty a/nebo ligandy.

Příklad syntetického schématu pro acylované předložené sloučeniny (zde tri-O-acylované, které mohou nebo nemusí být modifikovány maskující skupinou aminové skupiny) je uveden níže.

NH NH

HO OH

AcÓ ÓAc ·· ··· · > 1 · * · ·· • ·

Alternativně se 5'-retinoylový derivát předložených sloučenin (které mohou být modifikovány maskující skupinou aminové skupiny) vyrábí způsobem, který je uveden v následujícím schématu:

kyselina retinová

O-(kyselina retinová)

Následující další 5'-deriváty předložených sloučenin se mohou vyrábět podobným postupem, jako je postup popsaný v C. Sergheraert, C. Pierlot, A. Tartar, Y. Henin a M. Lemaitre: J. Med. Chem. 1993, 36, 826 až 830.

R=CH₂-(CH₂)₁₃CH₃

R=O-CH₂-(CH₂)i₃CH₃

R=N-CH₂-(CH₂)_i:iCH₃

R= n^n

R- _w

R = cholesterol nebo derivát cholesterolu

Mezi další skupiny R patří kyseliny, lipidy, kyselina cholová a vitaminy.

Proléčiva předložených sloučenin na základě salicylové kyseliny se mohou získávat následujícím způsobem:

• · · · fc ·· • · ·· ·· fc · fcfc fc fc * • « v fc · « · · · · · • · · · · «·· ·· · * ····

Podobně se mohou 5'-deriváty esterů aminokyselin (v nichž alespoň jedna z 2'- nebo 3'-hydroxylové nebo karboxamidinové skupiny může být dále modifikována) vyrábět tak, jak je níže uvedeno:

Z-aminokyselina

0-(aminokyselina)

Jestliže je žádoucí specifické dodávání předložených sloučenin do jatemího a žlučového systému, atraktivním kandidátem je zacílení endogenního transportního systému žlučových kyselin. Zvláště vhodné jsou tedy konjugáty žlučové kyseliny (nebo kyseliny cholové) předložených sloučenin (v nichž alespoň jedna z 2- a 3'-hydroxylové nebo karboxamidinové skupiny může být dále modifikována). Jejich syntéza se může provádět podle následujícího schématu:

NH

H₂N

N.

kyselina cholová

DCC/PMAP/Viramidiii

HCl/Dioxan

N.

'N

O-(kyselina cholová)

HO OH • tt • * ♦ · · · tt · • « « ·♦ tttt • · · · tt · • · · tt · • ♦ · f ··*···· « · « « ♦ ·

Níže je uvedena příprava chráněných 5'-monofosfátových derivátů. Zvláště se předpokládá, že chránění negativních nábojů jedné nebo více fosfátových skupin neutrálními substituenty může vytvořit lipofilní deriváty, o nichž se očekává, že přejdou zpět na odpovídající fosfáty, jakmile jsou uvnitř buňky.

v nichž mezi Ri patří takové alkylové skupiny, jako je skupina CH₃C(O)S-CH₂CH2-, skupina (CH₃)₂CHC(O)S-CH₂-CH₂-, (CH₃)₂CC(O)S-CH₂CH₂-, (CH₃)₃CC(O)OCH₂C_eH₅C(O)S-CH₂CH₂- nebo HOCH₂CH₂SS-CH₂CH₂-.

Aminokyselinové fosforamidáty jsou ještě další skupinou předložených proléčiv, které by se mohly syntetizovat podle níže popsaného postupu:

NH

HO OH

O II

O— P— OH I

OH

HCl/Dioxan

IL NH, MccÁ₀

DCC/BuOH, H₂O

HO OH

O

II

O—P—NH ^s-r

MeO' • · · · ♦ ♦ * · • · ·· kde R znamená alkyl, alkenyl, aryl nebo alkaryl, z nichž všechny mohou obsahovat jednu nebo více funkčních skupin nebo substituentů. Ještě další formy předložených sloučenin typu monofosfátových proléčiv jsou uvedeny níže:

S—S-R

Nukleotidová proléčiva na bázi salicylátů předložených sloučenin se mohou získávat následujícím způsobem:

kde Ri může znamenat methyl, fenyl, atom vodíku nebo cukernou část (např. glukopyranosu). Mělo být být dále vzato v úvahu, že předložené formy proléčiv zahrnují také formy difosfátů a trifosfátů, které mohou obejít jeden nebo více metabolických stupňů v buňce.

Následující příklady ilustrují lipofilní nukleotidová proléčiva, která se mohou připravovat tak, jak je uvedeno níže (a v nichž alespoň jedna z 2'- a 3'-hydroxylové a/nebo karboxamidinové skupiny může být dále chráněna/modifikována):

HO OH kde X znamená atom kyslíku nebo skupinu CH₂ a M znamená skupinu MBu₄ ⁺.

Fosfonátová proléčiva předložených sloučenin (v nichž alespoň jedna z 2'- a 3'-hydroxylové a/nebo karboxamidinové skupiny může být dále chráněna/modifikována) se mohou připravovat podle následujícího postupu, jak je níže uveden:

NH η,ν-Λ

O

N

O //

P-OPh \

OPh

CHO

NH

H₂N h₂n

o.

O

II ř-OH \

OH

Pd/C/HCVDioxan -«o, o

//

P-OPh \

OPh

•0 «·

0 t « ♦ « ♦:

/’,Γ’ .< »<

·*·· 000

Mezi další možná proléčiva předložených sloučenin patří kombinace skupin uvedených v PCT patentové přihlášce WO 98/39342, WO 98/39343, WO 98/39344 a WO 99/45016.

Ještě dále je výhodné, aby v případě, kdy se předložené sloučeniny podávají orálně, zůstávaly takové sloučeniny v podstatě nezměněny (tj. více než 75 %, s výhodou více než 85 % a nejvýhodněji více než 95 % jich zůstává nezměněno) během projití intestinálním traktem. Ještě výhodnější je, aby takové sloučeniny byly transportovány (aktivně nebo pasivně) intestinální stěnou a nakonec, jakmile jsou v systémovém oběhu, aby se přeměnily zpět na rodičovský nukleosid nebo nukleotid. Enzymem aktivovaná proléčiva jsou tedy zvláště vhodná. Mezi zvláště výhodné enzymy patří intracelulámí a extracelulámí esterasy, enzymy s aktivitou disulfidové reduktasy a proléčiva aktivovaná ras-Famesyl proteinovou tamsferasou.

Mezi předložená proléčiva patří například proléčiva na bázi kumarinu, proléčiva na bázi salicylátů, proléčiva na bázi dithiosukcinoylové skupiny (Dts), proléčiva uvolňovaná reduktasami, proléčiva na bázi 4-acyloxybenzyloxykarbonylové skupiny, proléčiva s ras-famesyl proteinovou transferasou, proléčiva na bázi kyseliny salicylové a proléčiva na bázi homoserinu:

·♦ <·<· • » • tototo

Taková proléčiva na bázi kumarinu se snadno štěpí esterasami, načež následuje laktonizace, čímž se uvolní předložené sloučeniny. Ri může znamenat methyl, mastné kyseliny, cholesterol, cholové kyseliny nebo žlučové kyseliny. Alternativně se může pro maskování karboxamidinové funkce předložených sloučenin použít kyselina kumarinová, takže se vyrobí následující proléčivo:

Podobně se předpokládá, že proléčiva na bázi salicylátu mohou zahrnovat aktivační stupeň, který zahrnuje mechanismus katalyzovaný sousední skupinou. Níže je uvedena jak hydroxylová skupina tak amidová skupina Levovirinu maskované salicyláty. Předpokládá se, že jejich syntéza bude v podstatě sledovat shora uvedené syntetické schéma pro kumarinovou kyselinu s nahrazením kumarinové kyseliny ky« ♦· « φφφ

9944 414 • ΦΦ selinou salicylovou. Ri může znamenat methyl, mastné kyseliny, cholesterol, cholové kyseliny a žlučové kyseliny.

44 44

14 1 • 9 4 9 • · 4 1 ♦ » ΦΦΦ

944 94 ΦΦΦΦ

Jestliže jsou výhodná proléčiva aktivovaná disulfidovou reduktasou, mohou být syntetizovány formy proléčiva na bázi dithiosukcinoylové (Dts) skupiny, která povedou k odpovídajícímu nukleosidu redukcí aktivovanou enzymem (která může dále zahrnovat působení esterasy).

Další předložená proléčiva uvolňovaná reduktasou jsou štěpena kombinací esteras a reduktas. Předpokládá se, že poskytují odpovídající nukleosid. Příklady proléčiv jsou uvedeny níže, kde Ri může znamenat methyl, mastné kyseliny, cholesterol, cholové kyseliny a žlučové kyseliny.

·♦ ♦♦>· »

·»·

9 t

4444 444

Proléčiva na bázi 4-acyloxybenzyloxykarbonylové skupiny se mohou vyrábět použitím strategie chránící skupiny použité pro blokování aminové skupiny aminokyselin. Tato reakce je uvedena ve schématu níže. Tato proléčiva jsou štěpena esterasami poskytujícími zpět volný nukleosid. R₄ může znamenat methyl, mastné kyseliny, cholesterol, cholové kyseliny a žlučové kyseliny.

• φ · φ «φφφφ φ · · φ φ · · φφφφ φφφ φφφ φφ* φφ φφφφ

Proléčiva aktivovaná ras-Famesyl proteinovou transferasou mohou být zvláště výhodná tehdy, když jsou cílem nádorové buňky nebo nádorová hmota. Příklady proléčiv tohoto typu jsou uvedeny níže.

Proléčiva na bázi jantarové kyseliny jsou representována následující strukturou, v níž Ri znamená methyl, mastné kyseliny, cholesterol, cholové kyseliny a žlučové kyseliny.

NH h₂n ^NV

C—Rl

HO OH ·« <·*· • ♦ · • ·** • · • 4 • 444 ·44

4

4 4 4

4 4

4444

Podobně se proléčiva na bázi homoserinu mohou připravovat z Levovirinu.

Taková proléčiva jsou uvedena níže. Skupina Rt znamená methyl, mastné kyseliny, cholesterol, cholové kyseliny a žlučové kyseliny.

Podle dalších předložených aspektů předmětu tohoto vynálezu jsou níže uvedeny příklady nukleosidů a nukleotidů na bázi fosfoamidátu, nukleosidů a nukleotidů na bázi fosfonomravenčí kyseliny, dimerů nukleosidů a nukleotidů a dále pak proléčiv aktivovaných ras-famesyl proteinovou transferasou (v nichž Ri může znamenat methyl, mastné kyseliny, cholesterol, cholové kyseliny a žlučové kyseliny):

HO OH

HO OH » ·· to to * · • · to « » ··* · «« ♦-♦*· • · * * to · «<

to to· • to • ««to <«» >

NH o l^Níf-O-ÁOEE-s-sN-{

OH

HO OH

Dále je třeba si uvědomit, že všechna předložená proléčiva mohou být syntetizována v jejich mono-, di- a tri-fosfátové formě a v jejich příslušných fosfonátových formách.

Podle ještě dalších předložených aspektů předmětu tohoto vynálezu se mohou předložené sloučeniny získávat derivatizováním amidové nebo amidinové funkce karboxamidové nebo karboxamidinové skupiny. Následující příklady ilustrují příklady forem proléčiv Viramidinu modifikovaných aminovou skupinou:

RO OR

HO OH

9 9-9-9 9

9 • ···

Níže je uveden další předložený příklad tvorby předložených proléčiv, v nichž linker může obsahovat takové ligandy, jako jsou lipidy, alkylové skupiny, žlučová kyselina a vitaminy, a v nichž je maskující část kovalentně navázána na linker

maskující část

Například mezi příslušné předložené linkery patří alkyl, cholesterol, žlučová kyselina, různé lipidy a vitaminy rozpustné v tucích (např. A, D, E a K). Příklady forem proléčiv Levovirinu jsou uvedeny níže:

H₂N

Ií '>

^N'N o—l—r

HO OH

R znamená alkyl, cholesterol, žlučovou kyselinu, vitamin rozpustný v tucích nebo jiné lipidy L znamená skupinu -C(O)- nebo -OOCCH₂CH₂CO

99

9 9 • 9 9

9 9

9*·

9994 • · χ»« * 9 9 9 ·♦

9 9

9

9*9 ··· « ϊ

•

9

Ri = R₂ = R₃ = atom vodíku nebo Ac deriváty kyseliny cholové derivát cholesterolu derivát vitaminu D

Fosfonátová proléčiva Levovirinu mohou mít také níže uvedené struktury:

X znamená atom kyslíku, atom síry

R² znamená atom vodíku, Ac

R₁ znamená alkyl, lipidy, žlučové kyseliny, vitamin rozpustný v tucích atd.

Ri = R₂ = R₃ = atom vodíku nebo Ac

L znamená HOOCCH₂CH₂COO žlučová kyselina nebo deriváty derivát cholesterolu derivát vitaminu D

V ještě dalších alternativních aspektech mohou mít monofosfátová proléčiva

Levovirinu následující struktury:

♦♦#· *

4 ··

4 • 4 • 4 4« 44 ·♦ 4 4 4 • 4 4 4 4 • 4 4 4 4 *

4 4 4 ·

4 4 4« 4 44 4 4 4 4

R znamená alkyl, cholesterol, žlučovou kyselinu, vitamin rozpustný v tucích nebo jiné lipidy

Rj = R₂ = R3 = atom vodíku nebo Ac deriváty kyseliny cholové derivát cholesterolu derivát vitaminu D

0 0* ·· ♦ » ·· 9 0 ·

4 4 4 9 • 9 4 4 9 4

0 4 4 4

444 9 9 4 «* »··· ·· ···« · · • 4 94 • 0

9

V ještě dalších předložených aspektech se proléčiva Levovirinu mohou polymerovat fosfátovými skupinami, které kondenzují příslušnou 2'- nebo 3-hydroxylovou skupinu ribosy s 5'-OH skupinou další ribosy. Příklady těchto struktur jsou uvedeny níže (v nichž nukleosid má L-konfiguraci):

RCOO

RCOO ORi

R1=R2=R3=H Rl=R2 = R3 = Ac R] =H,R2 = Ac,R3 = Ac Rl=AcR2“H,R3=Ac R1 =R2=Ac, R3 = H

R] =Ac «

«4 444· * · · ·♦·

Λ 4 ·

tr* 44 • 4

4

4444

Ve zvláště výhodném aspektu jsou nukleosidové analoga kondenzována disulfidovou vazbou na lipofilní část. Příklady takových proléčiv mají níže uvedenou strukturu (s Levovirinem v L-konfiguraci):

RCOO OR_t

Rl=Ac

deriváty kyseliny cholové

R1=R2 = R3 = H Rl=R2 = R3 = Ac Rl = H,R2 = Ac,R3 = Ac Rl = Ac R2 = H, R3 = Ac Rl =R2 = Ac,R3 = H toto to··· • · · • ··· • · > *

Mezi ještě další předložená proléčiva Levovirinu patří fosfátové estery s lipofilními sloučeninami, jak je uvedeno níže (s Levovirínem v L-konfiguraci):

• to ·· ·· ·· ·· · · « to · · · to • totototo to to · · · · ··· »·· ·· ····

X znamená atom kyslíku, atom síry

R² znamená atom vodíku, Ac

Ri znamená alkyl, lipidy, žlučové kyseliny, vitamin rozpustný v tucích atd.

R-i = R₂ = R₃ = atom vodíku nebo Ac

L znamená skupinu HOOCCH₂CH₂COO žlučová kyselina nebo deriváty derivát cholesterolu derivát vitaminu D ·< V··» • » · • ··· • · · • · • 4 • · ···

Jestliže je zvláště žádoucí, aby lipofilní část byla kondenzována s Levovirinem disulfidovou vazbou, předložená proléčiva Levovirinu mohou mít níže uvedenou strukturu (s Levovirinem v L-konfiguraci):

·· • 4 • · • · • · • · 444· o

HO OH

Ri = R₂ = R3 = atom vodíku nebo Ac deriváty kyseliny cholové derivát cholesterolu derivát vitaminu D • · • · · · · · • « · · • · · · * ·

Obecně se předpokládá, že na shora uvedená syntetická schémata pro všechna předložená nukleosidová proléčiva lze aplikovat biotransformace, jak je níže uvedeno (s Levovirinem v L-konfiguraci):

ch₃

CHj o

o tl

ΡΟΗ

HO OR₂

R1 = lipidy, alkyl, žlučová kyselina

R2 = H, Ac

R| — SH glutathion <0

HO OH

CHj O N.J

I « h-s-4—o-p-o CH₃ OH x=o,s

O

HO OH • · · · « ♦ · • · ·

Alternativně mohou předložené biotransformace probíhat podle následujícího obecného schématu (s Levovirinem v L-konfiguraci):

Ribavirin

R = H, acyl, derivát lipidů biotransformace 1

biotransformace 2 o

^h’^nÁY\

HO OH monofosfát Ribavirinu inhibitor IMP dehydrogenasy

Podle dalších alternativních aspektů mohou biotransformace pobíhat podle následujících způsobů:

x=o,s

R1 = lipidy, alkyl, žlučová kyselina R2 = H, Ac o

o ch₃ » i

R, — C-X-ch₃

HO OR₂ lipasy, esterasy

a podle ještě dalších alternativních aspektů mohou biotransformace pobíhat tak, jak je uvedeno níže:

»· · · · · • · • · · · • · ·

HO OH

R = alkyl, lipidy, vitaminy, žlučová kyselina atd.

Glutathion, neenzymaticky o

nebo

HO OH

λ v, o,

R = alkyl, lipidy, vitamin, žlučová kyselina atd.

lipasy, esterasy o

HO OH ·♦ ·♦·· » · · • · · · • · ·

Pokud jde o syntézu předložených sloučenin obsahujících diazolový nebo modifikovaný diazolový kruh, předpokládá se, že syntetický postup postupuje v podstatě podle popsaného protokolu syntézy Ribavirinu (např. USA patent č. 3 798 209, Witkowski a spol., a USA patentu č. 3 976 545, Witkowski a spol.), v nichž je triazolová část nahrazena modifikovanou nebo nemodifikovanou diazolovou částí.

Jsou tedy popsána specifická provedení a aplikace proléčiv nukleosidových analog. Zručnému odborníkovi by mělo být zřejmé, že je možných mnohem více modifikací, než je těch, které jsou již popsány, aniž by se tyto odchýlily od zde popsaného vynálezeckého konceptu. Předmět tohoto vynálezu tedy není omezen kromě omezení duchem připojených nároků. Navíc, pň interpretaci jak spisu tak nároků by měly být všechny pojmy interpretovány nejširším možným způsobem, který vyplývá ze souvislosti. Zvláště pojmy obsahuje, zahrnuje a obsahující by měly být interpretovány jako odkazující na prvky, složky nebo stupně nevýlučným způsobem, což znamená, že uvedené prvky, složky nebo stupně mohou být přítomny nebo použity nebo kombinovány s jinými prvky, složkami nebo stupni, na které zde není výslovně odkazováno.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Nukleosidový analog obecného vzorce 1 v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž A, C a D jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu dusíku nebo skupiny C-R_g, v níž R₉ znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkyl, alkenyl, alkynyl, aminovou skupinu, skupinu CN, SH, CHO, COOH, CH₂OH, vinylhalogenid nebo hydroxyl, B znamená atom dusíku nebo atom uhlíku,

Z znamená atom kyslíku, skupinu CH₂ nebo atom síry,

R₂ a R₃ nezávisle na sobě znamenají atom vodíku, hydroxyl, chráněný hydroxyl nebo atom halogenu,

Ri, R2, R3, R4 a R₅ nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, skupinu CN, skupinu CH₂OH, nižší alkyl, vinyl nebo acetylen s tím, že jestliže R₂ znamená hydroxyl, potom R₂ neznamená atom halogenu, a dále s tím, že jestliže R₃ znamená hydroxyl, potom R₃ neznamená atom halogenu,

R₆ znamená atom vodíku, hydroxyl, chráněný hydroxyl, skupinu -CH₂OH, skupinu -CH₂PO(OH)₂-, O-aminovou kyselinu, O-retinovou kyselinu, O-cholesterol, O-cholovou kyselinu, O-kumarinovou kyselinu, O-salicylovou kyselinu, O-jantarovou kyselinu, O-žlučovou kyselinu, O-lipid, skupinu O-P(O)-(O-CH2-CH₂-S-CO-CH₃)₂, O-steroid, O-monofosfátový derivát, O-difosfátový derivát nebo O-trifosfátový derivát,

R₇ znamená atom vodíku, alkyl, skupinu CH₃COO-, skupinu CH₃COO-fenyl-CH₂-O-CO-, fenyl-, skupinu -(CH₂)_n-COOH, kyselinu kumarinovou, kyšeφ φ φ

• φ

φφ φφφφ * φφφ φφφ linu salicylovou, dithiosukcinoylový derivát, reduktasou štěpitelnou kyselinu, fosfonomravenčí kyselinu nebo fosforamidátovou skupinu, a

Re znamená atom vodíku, nižší alkyl, fenyl, skupinu CH₃COO-, skupinu

CH₃COO-fenyl-CH₂-O-CO-, fenyl nebo skupinu -(CH₂)n-COOH, nebo

R₇ a R₈ spolu dohromady jsou vybrány z cyklické struktury nebo aminokyseliny s tím, že i) jestliže R₁₍ R₂, R₃, R₄, R₅, R₇ a R₈ znamenají atom vodíku, a jestliže R₂ a R₃' znamenají hydroxyl, potom R₆ neznamená hydroxyl, a ii) jestliže Rt, R₂, R_3i R_4i R₅ a Re znamenají atom vodíku, a jestliže R₂, R₃ a R_eznamenají hydroxyl, potom R₇ neznamená atom vodíku.
2. Nukleosidový analog obecného vzorce 2 v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž X znamená atom kyslíku nebo skupinu NH,

Ri znamená maskující skupinu aminové skupiny,

R₂ znamená atom vodíku, skupinu -CHO-, skupinu -C(O)R, -P(O)(OR')₂, kde R znamená alkyl s 1 až 17 atomy uhlíku, alkenyl nebo aikynyl a R' znamená maskující skupinu fosfátové skupiny, a R₃ a R₈ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo acyl s 1 až 18 atomy uhlíku s tím, že R-ι a R₂ současně neznamenají atom vodíku.
3. Nukleosidový analog obecného vzorce 3 ·♦ ···· ♦ 4 ·· ·· • φ* ·· ♦♦ ·»· • ··· 4 · 4 4 4 • · 4 · ····· • · ♦ · · · · ···· ·*· ··· ··· ·* 4··· v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž Ri znamená maskující skupinu vybranou ze skupiny sestávající ze skupin o o

II II

R-C— O— (CH₂)₄-C— ,

R— C— S— (CHzh-O— C—

R— S— S— C— >

o

II > R— S— S— (CH₂)₂-O— C— ,

O

II

R-C-X-CHz— v nichž X znamená atom kyslíku nebo atom síry a R znamená alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenyl, alkynyl, aryl nebo aralkyl.
4. Nukleosidový analog obecného vzorce 4 v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a

4 4

4 4 44 • *

4 4 4

44 4444

4 4 4 · v němž Ri znamená atom vodíku nebo maskující skupinu aminové skupiny a R₂ znamená maskující skupinu fosfátu vybranou ze skupiny sestávající ze skupin θ _7⁼\_

R—C—X—ó ύ—CH₂— ₍ R— S—S—(CHjh— _t

R—S—S—Z \—CHsr- _a R—C—X—CHz— v nichž X znamená atom kyslíku nebo atom síry a R znamená alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenyl, alkynyl, aryl nebo aralkyl.
5. Nukleosidový analog obecného vzorce 5 v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž Ri znamená atom vodíku nebo maskující skupinu aminové skupiny a R₂ znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající ze skupin o

II

R—O—PR—O

O

II

M-Cto·

I to toto · • · • to ·· * · • to • •toto

Λ

O 0-M v nichž R znamená alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenyl, alkynyl, aryl nebo aralkyl a M znamená alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl nebo hydrofobní skupinu.
6. Nukleosidový analog obecného vzorce 6 v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž R znamená atom vodíku, hydroxyl, atom halogenu, alkyl, fenyl, vinyl, acetylen, amid nebo amidin.
7. Nukleosidový analog obecného vzorce 7 (7),

HO

OH • 9 ·* » 4 • 9 • · 49 • 9 99 99

99 9« 9 9 9

9 9 4 4 «

9 9· 9 94999

9 9 9 9 9 9 9

9999 999 999 999 ·♦ 99*9 v němž cukr má buď L- nebo D-konfiguraci a v němž X znamená atom kyslíku, síry nebo selenu nebo skupinu NR a R znamená atom vodíku, acetyl nebo alkyl.
8. Způsob léčení savce, který má virovou infekce, vyznačující se tím, že se získává farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vybranou ze skupiny sestávající ze sloučeniny podle nároku 1, sloučeniny podle nároku 2, sloučeniny podle nároku 3, sloučeniny podle nároku 4, sloučeniny podle nároku 5, sloučeniny podle nároku 6 a sloučeniny podle nároku 7, a podávání tohoto farmaceutického prostředku savci.
9. Způsob léčení savce podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se t í m, že farmaceutický prostředek obsahuje sloučeninu vybranou ze skupiny sestávající ze sloučeniny podle nároku 1, sloučeniny podle nároku 2 a sloučeniny podle nároku 3.
10. Způsob léčení savce podle nároku 8, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek obsahuje sloučeninu vybranou ze skupiny sestávající ze sloučeniny podle nároku 4, sloučeniny podle nároku 5, sloučeniny podle nároku 6 a sloučeniny podle nároku 7.
11. Způsob léčení savce podle nároku 8, vyznačující se tím, že virová infekce zahrnuje infekci virem HCV nebo virem HBV, přičemž savcem je člověk.
12. Způsob modulace profilu cytokinů u savce, v y z n a č u j í c í se tím, že se získává farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vybranou ze skupiny sestávající ze sloučeniny podle nároku 1, sloučeniny podle nároku 2, sloučeniny podle nároku 3, sloučeniny podle nároku 4, sloučeniny podle nároku 5, sloučeniny podle nároku 6 a sloučeniny podle nároku 7, a tento farmaceutický • · · 0 4 0

0 · 0 · 0 044

0 0 · • · ••40400 · ·· 00

0 0 0

0 0 ·

0 0 0 4

0 0 0 • 0 0 0 0 0 prostředek se podává savci v takové dávce, která je účinná pro snížené exprese cytokinů typu 1 a pro stimulaci exprese cytokinů typu 2.
13. Způsobpodlenároku 12, vyznačuj ící se t í m, že farmaceutický prostředek obsahuje sloučeninu vybranou ze skupiny sestávající ze sloučeniny podle nároku 1, sloučeniny podle nároku 2 a sloučeniny podle nároku 3.
14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek obsahuje sloučeninu vybranou ze skupiny sestávající ze sloučeniny podle nároku 4, sloučeniny podle nároku 5, sloučeniny podle nároku 6 a sloučeniny podle nároku 7.
15. Způsob podle nároku 12, vyznačující se t í m, že savcem je člověk.