CN113117090B - 以胞内蛋白纳米颗粒渗透压为靶点治疗人体水肿的药物组合物及应用 - Google Patents

以胞内蛋白纳米颗粒渗透压为靶点治疗人体水肿的药物组合物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种以胞内蛋白纳米颗粒渗透压为靶点治疗人体水肿的药物组合物及应用，该药物组合物的活性成分包括微丝解聚抑制剂，炎症小体抑制剂，超极化激活‑环核苷酸门控的阳离子通道阻断剂，电压门控钙离子通道抑制剂，以及自由基还原剂。本发明通过细胞实验，寻找能降低机体多器官细胞内跨膜渗透压，从而治疗机体水肿的活性药物及其组合，为临床提供新的药用用途。

Description

以胞内蛋白纳米颗粒渗透压为靶点治疗人体水肿的药物组合 物及应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种治疗人体多种器官细胞水肿的靶向药物组合物及其应用。
背景技术
依据“人往高处走，水往低处流”的自然哲理，推测：“渗透势能”是调节细胞内外水流动的重要机制，细胞内高渗是触发多种器官细胞肿胀及机体水肿发生的重要诱因。问题是在机体等渗的环境下，组织细胞是通过何种途径诱导了胞内高渗及细胞水肿的发生呢？
我们最近的研究发现：活细胞蛋白纳米颗粒的增加能显著上调胞内总渗透压(被命名为蛋白纳米颗粒渗透压，PN-OP)，诱导细胞向外的膨胀，与传统观点认为的胶体渗透压力学效应微弱而迥异。但是符合渗透压的另一物理理论--“唐南效应”。其依据胶体颗粒能吸附离子，更改了“范德霍夫”定律离子和胶体渗透压简单相加的计算方法，转换为胶体吸附阳离子，诱导细胞阴离子内流的新认识。因此，我们提出：抑制胞内蛋白颗粒生成，能阻断其吸附离子，下调胞内渗透势能，对机体多种组织器官细胞水肿能发挥有效治疗。
同时，胞内蛋白纳米颗粒增加不仅来源于微丝微管解聚，“炎症小体”也是蛋白纳米颗粒大量生成的重要来源。炎症因子或缺氧等多种刺激均能导致胞内“炎症小体”的大量生成，可能参与了胞内蛋白纳米颗粒及其相关渗透压增加调节。炎性小体是由多种蛋白组成的高分子复合体(约700Kd，约50nm)，通常由激活促炎症蛋白酶caspase-1通过与ASC和NLRP家族成员募集结合组成。其活性抑制能显著降低炎症伴随的胞内蛋白纳米颗粒数量增加。
那么，胞内蛋白纳米颗粒生成又是如何调控胞内渗透势能由等渗向高渗的转变呢？依据“纳米双电层压缩理论”：不同离子比例能调控纳米颗粒吸附离子能力。其中高价离子(如胞内二价钙离子)能渗入纳米颗粒离子吸附层，诱导低价离子(钠钾一价离子)的大量释放。因而，我们发现：在细胞内，二价钙离子可能是胞内PN-OP发生的重要调控因素。在正常细胞内，二价钙离子含量极低(近似无游离钙离子环境)，能导致胞内生成的蛋白纳米颗粒大量吸附一价阳离子(K+)，从而造成胞内游离阳离子降低(低渗)及膜电位的改变(超极化)；接着激活超极化阳离子通道(HCN)，通过诱导胞外大量Na+内流，平衡细胞渗透压并趋向静息电位。而胞内T/L-电压门控钙离子通道以及与其相关的胞内内质网钙通道受体IP3R和RyR激活，能导致胞内Ca2+增加，诱导蛋白纳米颗粒释放阳离子，渗透压升高和膜去极化。当Na+外排受限，阴离子内流代偿，继而膜复极化和形成胞内高渗环境，造成水内流和细胞容积膨胀，成为多种组织细胞水肿及器官功能障碍的重要调控机制。
发明内容
本发明依据上述新发现的人体水肿调控机制，采用以荧光蛋白为基础的角度荧光张力生物探针新研究方法，将多种细胞内渗透势能变化转换为光学信号，结合新识别的“蛋白纳米颗粒渗透压”指标，提出治疗多种组织器官细胞水肿的新思路，并充分借鉴中药复方多靶点治疗的优势，筛选下调细胞跨膜渗透压和抑制器官水肿发生的新中药单体组方，改善缺血性脑水肿、急性呼吸窘迫综合征及重症新冠患者肺水肿等，多种器官水肿治疗面临的窘境，充分发挥中药复方治疗疑难病症的医学新优势。
本发明的另一目的在于提供一种上述以胞内蛋白纳米颗粒渗透压为靶点治疗人体水肿的药物组合物作为治疗组织器官水肿药物的应用。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案是：
一种以胞内蛋白纳米颗粒渗透压为靶标治疗人体水肿的多靶点药物组合物、该药物组合物的活性成分包括微丝解聚抑制剂、炎症小体抑制剂、超极化激活-环核苷酸门控的阳离子通道阻断剂、电压门控钙离子通道抑制剂、以及自由基还原剂。
所述的微丝解聚抑制剂为番泻苷A/B，所述的炎症小体抑制剂为曲尼斯特或Inzomelid，所述的超极化激活-环核苷酸门控的阳离子通道阻断剂为青蒿素或盐酸伊伐布雷定，所述的电压门控钙离子通道抑制剂为硝苯地平或尼莫地平，所述的自由基还原剂为依达拉奉或N-乙酰半胱氨酸NAC。
所述药物组合物中，各活性成分的浓度分别为：番泻苷A/B 10-100μM、曲尼斯特/Inzomelid5-50μM、青蒿素或盐酸伊伐布雷定10-100μM、硝苯地平或尼莫地平5-50μM，以及依达拉奉或NAC 1-100μM。
该药物组合物不限于上述具体的药物，包括可发挥相关药靶作用的各类化合物。
该药物组合物还包含有药物上可接受的载体。
该复方药物组合物的剂型包括注射剂、散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、喷雾剂、鼻粘膜滴剂和肺吸雾剂。
在该药物组合物制作成不同剂型时还添加有赋形剂、增塑剂、溶剂、成膜材料。
进一步的，所述的以胞内渗透压为靶标治疗人体水肿的多靶点药物组合物作为应用于器官局部或者与器官相关的全身性水肿。
进一步的，所述的组织器官水肿为脑水肿、肺水肿等器官水肿。
应用于包括人在内的哺乳动物水肿，包括炎性组织水肿和缺氧性细胞水肿。
将番泻苷A、曲尼斯特、盐酸伊伐布雷定、硝苯地平和NAC给药，特别是其浓度分别为100μM、30μM、50μM、30μM和10μM时，具有更好地治疗炎性肺水肿的效果。
将番泻苷B、曲尼斯特、青蒿素、尼莫地平和依达拉奉给药，特别是其浓度分别为100μM、30μM、100μM、30μM和10μM时，具有更好地治疗缺血性脑水肿的效果。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明在对机体细胞跨膜蛋白纳米颗粒渗透压产生机制的研究中发现，通过抑制微丝骨架解聚、炎症小体生成，继而协同阻断因细胞内其他蛋白纳米颗粒增加导致膜电位变化激活的离子通道，如超极化激活-环核苷酸门控的阳离子通道和电压门控钙离子以及胞内内质网钙通道，并辅助自由基保护作用实施的机体器官水肿等治疗方法，可以降低器官细胞跨膜渗透压或细胞内胶体和晶体渗透压，从而有效的减轻多种器官水肿。其中，番泻苷A/B是微丝解聚因子Cofilin抑制剂；曲尼斯特/Inzomelid是炎症小体抑制剂、青蒿素或盐酸伊伐布雷定是超极化激活-环核苷酸门控的阳离子通道阻断剂，硝苯地平/尼莫地平是电压门控钙离子通道抑制剂，以及NAC/依达拉奉是自由基还原剂，能保护缺血缺氧、炎症等多种刺激诱导的组织细胞水肿损伤。
本发明通过细胞实验，寻找能降低肺或脑神经细胞跨膜渗透压(包含胶体和晶体渗透压)，从而合理组合多种器官水肿治疗的活性靶点药物及其组合，为临床提供新的药用用途。本发明以降低器官细胞跨膜渗透压为治疗靶标，用于机体多种水肿的药物及治疗方法尚未见文献报道。
附图说明
一、降低炎性肺泡细胞水肿的药效评价
图1：浓度为100μM的番泻苷A(SenA)降低血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和缓激肽(BK)刺激肺泡细胞A549跨膜渗透压的效果示意图。A：AngⅡ(对照)、AngⅡ+SenA、BK(对照)和BK+SenA处理组A549细胞水肿模型中观察中间丝Vimentin牵拉张力(即跨膜渗透压力)变化。B：第15分钟Vimentin归一化CFP/FRET比值的平均值。
图2：浓度为30μM的曲尼斯特(TrN)降低AngⅡ和BK刺激肺泡细胞跨膜渗透压的效果示意图。A：AngⅡ+TrN和BK+TrN处理组肺细胞水肿模型中观察中间丝Vimentin牵拉张力(即跨膜渗透压力)变化。B：第15分钟Vimentin归一化CFP/FRET比值的平均值。
图3：浓度为50μM盐酸伊伐布雷定(IvB)或100μM青蒿素(ArM)降低AngⅡ和BK刺激肺泡细胞跨膜渗透压的效果示意图。A：AngⅡ+IvB、AngⅡ+ArM、BK+IvB和BK+ArM处理组肺细胞水肿模型中观察中间丝Vimentin牵拉张力(即跨膜渗透压力)变化。B：第15分钟Vimentin归一化CFP/FRET比值的平均值。
图4：浓度为30μM硝苯地平(XBDP)降低Ang和BK刺激肺细胞跨膜渗透压的效果示意图。A：AngⅡ+XBDP和BK+XBDP处理组肺细胞水肿模型中观察中间丝(Vimentin)牵拉张力(即跨膜渗透压力)变化。B：第15分钟Vimentin归一化CFP/FRET比值的平均值。
图5：浓度为0.5mg/ml肝素(Heparin)降低Ang和BK刺激肺细胞跨膜渗透压的效果示意图。A：AngⅡ+Heparin和BK+Heparin处理组肺细胞水肿模型中观察中间丝(Vimentin)牵拉张力(即跨膜渗透压力)变化。B：第15分钟Vimentin归一化CFP/FRET比值的平均值。
图6：浓度为10μM N-乙酰半胱氨酸(NAC)降低Ang和BK刺激肺泡细胞跨膜渗透压的效果示意图。A：AngⅡ+NAC和BK+NAC处理组肺细胞水肿模型中观察中间丝Vimentin牵拉张力(即跨膜渗透压力)变化。B：第15分钟Vimentin归一化CFP/FRET比值的平均值。
图7：五种药物联用(SenA+TrN+IvB+XBDP+NAC)降低Ang和BK刺激肺泡细胞跨膜渗透压及其水肿的效果示意图。A：药物联用能显著降低Ang和BK诱导肺细胞水肿模型中中间丝Vimentin牵拉张力(即跨膜渗透压力)变化。B：第15分钟Vimentin归一化CFP/FRET比值的平均值。C：药物联用能显著降低Ang和BK诱导的A549胞质渗透压。
图8：五种药物联用(SenA+TrN+IvB+XBDP+NAC)降低Ang和BK刺激体内肺泡细胞水肿的效果示意图。A：采用气管滴注法注射Ang或BK诱导小鼠急性呼吸窘迫综合症(ARDS)肺水肿模型。用肺含水量和肺干湿比重评价联合用药对ARDS肺水肿的治疗作用。B：假手术组肺组织形态正常，偶有炎性细胞浸润。Ang和BK模型组肺充血、水肿、大量炎性细胞浸润，肺间质增宽。联合用药后肺水肿减少、少量炎性细胞浸润和肺间质变窄。
二、降低缺血性脑神经细胞水肿的药效评价
图9：浓度为100μM番泻苷B(Sennoside B)减弱谷氨酸(5mM Glu)增强神经细胞跨膜渗透压的效果示意图。U87神经细胞转染GFAP张力探针后，使用Hank缓冲平衡液(Control)、Glu和Glu+SennosideB刺激细胞4h后，通过Image J计算归一化后CFP/FRET比值。(n≥10,***p＜0.001)
图10：浓度为30μM曲尼斯特(Tranilast)降低谷氨酸(5mM Glu)增强神经细胞跨膜渗透压的效果示意图。U87细胞转染GFAP张力探针后，使用Hank缓冲平衡液(Control)、Glu和Glu+Tranilast刺激细胞4h后，通过Image J计算归一化后CFP/FRET比值。(n≥10,***p＜0.001)
图11：浓度范围为100μM青蒿素(Artemisinin)降低谷氨酸(5mM Glu)增强神经细胞跨膜渗透压的效果示意图。U87细胞转染GFAP张力探针后，使用Hank缓冲平衡液(Control)、Glu和Glu+Artemisinin刺激细胞4h后，通过Image J计算归一化后CFP/FRET比值。(n≥10,***p＜0.001)
图12：浓度范围为30μM的尼莫地平(Nimodipine)降低谷氨酸(5mM Glu)增强神经细胞跨膜渗透压的效果示意图。U87细胞转染GFAP张力探针后，使用Hank缓冲平衡液(Control)、Glu和Glu+Nimodipine刺激细胞4h后，通过Image J计算归一化后CFP/FRET比值。(n≥10,***p＜0.001)
图13：五种药物(番泻苷B+曲尼斯特+尼莫地平+青蒿素+依达拉奉)联用降低谷氨酸(5mM Glu)增强神经细胞跨膜渗透压和水肿的效果示意图。U87细胞转染GFAP张力探针后，使用Glu和Glu+5种药物刺激神经细胞4h。其中，Glu+Sen B+Nimo+Arte+Glyb+Tran组：使用谷氨酸(5mM)刺激细胞4h并同时给予番泻苷B(100μM)、青蒿素(100μM)、尼莫地平(30μM)，依达拉奉(10μM)，曲尼斯特(30μM)五药联合应用，通过Image J计算归一化后CFP/FRET比值。(n≥10,***p＜0.001)
具体实施方式
以下通过实施例的形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
下述实施例中所使用的实验方法，如无特殊说明均为常规方法，所用的试剂、方法和设备，如无特殊说明均为本技术领域常规试剂、方法和设备。
第一部分：复方药物组合物的制备
实施例1
一种具有治疗炎性肺水肿作用的复方药物组合物，包括以下重量份数(Mol)的原料组成：番泻苷A 100份、曲尼斯特30份、盐酸伊伐布雷定50份、硝苯地平30份和NAC10份。
一种具有治疗肺水肿作用的复方药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)在无菌操作间中按照浓度比例称取各原料，备用；
(2)将番泻苷A、曲尼斯特、盐酸伊伐布雷定和硝苯地平研磨成粉末后在25-35℃温度下混合均匀，得混合物A；
(3)将NAC研磨成粉末后在30-35℃温度下混合均匀，得混合物B；
(4)将上述混合物A、混合物B混合均匀，放入5-15℃温度下静置20-30min，即得复方药物组合物；
(5)复方药物组合物放入2-8℃温度下保存；
(6)用胶囊填充机进行填充，制备得胶囊。
上述一种具有治疗炎性肺水肿作用的复方药物组合物可以用于治疗成年人肺水肿。
实施例2
一种具有治疗缺血性脑水肿作用的复方药物组合物，包括以下重量份数(Mol)的原料组成：番泻苷B 100份、曲尼斯特30份、青蒿素100份、尼莫地平30份和依达拉奉10份。
一种具有治疗肺水肿作用的复方药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)在无菌操作间中按照浓度比例称取各原料，备用；
(2)将番泻苷B、曲尼斯特、青蒿素和尼莫地平研磨成粉末后在25-35℃温度下混合均匀，得混合物A；
(3)将依达拉奉研磨成粉末后在30-35℃温度下混合均匀，得混合物B；
(4)将上述混合物A、混合物B混合均匀，放入5-15℃温度下静置20-30min，即得复方药物组合物；
(5)复方药物组合物放入2-8℃温度下保存。
上述一种具有治疗缺血性脑水肿作用的复方药物组合物可以用于治疗缺血性脑卒中诱导的脑水肿。
第二部分：主要药效试验
本发明具有降低细胞跨膜渗透压，治疗炎性肺细胞和缺血性神经细胞水肿损伤的作用，用于治疗包括人在内的哺乳动物的脑水肿和肺水肿疾病。以下通过主要药效学实验对本发明进一步说明。
实施例3
番泻苷A、曲尼斯特、盐酸伊伐布雷定、硝苯地平和NAC联合使用对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)或缓激肽(BK)诱导的肺泡细胞水肿模型中跨膜渗透压的影响。
结果表明，100μM番泻苷A、30μM曲尼斯特、50μM盐酸伊伐布雷定、30μM硝苯地平和10μMNAC均能有效降低AngⅡ或BK诱导了肺泡细胞跨膜渗透压增加。
结果表明，五药联用，番泻苷A(100μM)、曲尼斯特(30μM)、盐酸伊伐布雷定(50μM)、硝苯地平(30μM)和NAC(10μM)能有效降低AngⅡ或BK诱导的肺泡细胞跨膜渗透压增加，有累积效应。
同时，五药联用能显著减弱Ang或BK诱导小鼠急性呼吸窘迫综合症(ARDS)肺水肿发生。肺含水量和肺干湿比重评价联合用药对ARDS肺水肿的治疗作用，均为显著性差异。组织学检测表明：联合用药后，肺水肿降低、炎性细胞浸润减少和肺间质变窄的治疗效果。
实施例4
番泻苷B、曲尼斯特、青蒿素、尼莫地平和依达拉奉分别对谷氨酸(Glutamic acid)诱导的神经胶质细胞水肿模型中跨膜渗透压(胶体和晶体渗透压)的影响
使用浓度为1mM的谷氨酸刺激神经胶质细胞2小时，制造水肿模型。接着分别给予不同浓度梯度的药物，15分钟后，在4℃条件下，离心沉淀细胞，弃上清培养基，保留细胞沉淀，采用超速破碎15-30秒。40,000g离心15min，吸取上清，即细胞质(20-40μl)。分别测量其胶体渗透压和晶体渗透压或采用荧光张力探针检测活细胞跨膜渗透压变化。
结果表明，100μM番泻苷A表现出显著的降跨膜渗透压作用；30μM曲尼斯特表现为降跨膜渗透压的效用；尼莫地平在30μM时显著地降低跨膜渗透压；在青蒿素10μM时显著地降低跨膜渗透压。上述单药在与50μM依达拉奉五药联用时，能显著地降低跨膜渗透压，抑制神经细胞水肿的发生。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，依据本发明的技术实质，对以上实施例所作的任何简单的修改、等同替换与改进等，均仍属于本发明技术方案的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种以胞内蛋白纳米颗粒渗透压为靶点治疗人体水肿的药物组合物，其特征在于：该药物组合物的活性成分包括微丝解聚抑制剂、炎症小体抑制剂、超极化激活-环核苷酸门控的阳离子通道阻断剂、电压门控钙离子通道抑制剂、以及自由基还原剂；药物组合物为：番泻苷A 100μM或番泻苷B100μM、曲尼斯特30μM、青蒿素100μM或盐酸伊伐布雷定50μM、硝苯地平30μM或尼莫地平30μM、依达拉奉10μM或N-乙酰半胱氨酸(NAC)10μM。
2.根据权利要求1所述的以胞内渗透压为靶点治疗人体水肿的药物组合物，其特征在于：该药物组合物还包含有药物上可接受的载体。
3.根据权利要求2所述的以胞内渗透压为靶点治疗人体水肿的药物组合物，其特征在于：该复方药物组合物的剂型包括注射剂、散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、喷雾剂、鼻粘膜滴剂和肺吸雾剂。
4.根据权利要求3所述的以胞内渗透压为靶点治疗人体水肿的药物组合物，其特征在于：在该药物组合物制作成不同剂型时还添加有赋形剂、增塑剂、溶剂、成膜材料。
5.权利要求1-4任一项所述的以胞内渗透压为靶点治疗人体水肿的药物组合物在制备治疗组织器官水肿药物中的应用，其特征在于：应用于器官局部或者与器官相关的全身性水肿。
6.根据权利要求5所述的以胞内渗透压为靶点治疗人体水肿的药物组合物在制备治疗组织器官水肿药物中的应用，其特征在于：应用于包括人在内的哺乳动物的水肿，包括炎性水肿和缺氧性组织水肿。
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