CN108014106A - 卡格列净在制备用于辅助治疗特发性肺纤维化的药物中的应用 - Google Patents

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王伟
李惠珠
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Abstract

本发明公开了卡格列净的在用于制备辅助治疗特发性肺纤维化的药物中的应用，经临床试验研究表明，对特发性肺纤维化患者给予卡格列净进行辅助治疗，可以显著治疗特发性肺纤维化，改善呼吸困难，咳嗽咳痰等症状，确切提高了患者的生活质量。

Description

卡格列净在制备用于辅助治疗特发性肺纤维化的药物中的 应用
技术领域
本发明涉及卡格列净在制备用于辅助治疗特发性肺纤维化的药物中的应用。
背景技术
特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）又称为隐源性致纤维化性肺泡炎，是一种慢性炎症性间质性肺疾病，以普通型间质性肺炎为特征性病理改变且病因不明。主要表现为成纤维细胞灶的出现导致大量细胞外基质沉积，胶原积聚，肺泡结构破坏，最终导致正常肺组织结构的破坏，是一种慢性、进行性、不可逆转也是最常见的一种致命性肺疾病。临床表现为进行性呼吸困难并伴有刺激性干咳，肺功能为限制性通气障碍，病情一般持续恶化，最终因呼吸衰竭而死亡。
研究已知肺纤维化主要是肺组织受损后修复调节失控、重建异常所引起的病变，在这过程中，一系列细胞因子和生长因子等表达异常、炎症反应、血管增生和重建、纤维蛋白溶解障碍、基质金属蛋白酶以及外界环境等因素导致的氧化应激都参与肺纤维化的发病过程。由此造成上皮细胞缺损、成纤维细胞增生和ECM 积聚等主要病变，最终结果是成纤维细胞替代了行使正常功能的肺泡上皮细胞
，导致了纤维化的发生。
深入研究SGLT2（the sodium/glucose cotransporter 2, 钠-葡萄糖协同转运蛋白2）的相关作用机制，发现该类药物可通过参与抑制线粒体复合物I，然后进一步调控5`-腺苷单磷酸激活蛋白激酶（AMPK）。AMPK在真核细胞中起到代谢应激效应器的作用，可抑制能量消耗的过程，增加分解代谢路径，恢复细胞能量稳态。有文献报道卡格列净可通过抑制人胚胎肾细胞和原代小鼠肝细胞的线粒体呼吸作用，从而抑制细胞的增殖。
现在对于IPF主要治疗药物有糖皮质激素和免疫抑制剂如地塞米松、泼尼松，他克莫司，环孢素等，抗氧化药物如N-乙酰半胱氨酸，抗纤维化药物如有秋水仙碱、D-青霉胺、甲苯吡啶酮，以及分子靶向药物如尼达尼布等，但由于发生纤维化的机制复杂，参与因素众多，目前临床常见的药物治疗方法不仅不良反应较多，而且只能减缓疾病进展，对于患者的5年生存期无明显改善。
卡格列净的化学名称为(1S)-1 ,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，CAS号为842133-18-0，结构式如Ⅰ所示：
（Ⅰ）
卡格列净为FDA批准的第一个SGLT2抑制剂，该靶点目前报道在肿瘤如胰腺癌，消化道肿瘤以及肾脏疾病中均有一定的治疗作用，参与调节细胞凋亡与增殖相关通路，降低体内TNF-α的水平。
发明内容
本发明公开了卡格列净的一种新的医药用途，即在制备用于辅助治疗特发性肺纤维化的药物中的应用。
并且进一步地，本发明请求保护一种辅助治疗特发性肺纤维化药物，其中活性成分为卡格列净。
优选的，所述药物中卡格列净的含量在10~30mg之间。
卡格列净用于制备辅助治疗特发性肺纤维化的药物制剂的具体药理作用机制为：
针对钠-葡萄糖协同转运蛋白2（the sodium/glucose cotransporter 2）靶点的药物目前大多集中于治疗2型糖尿病，但目前有研究发现，血糖水平的高低不仅是糖尿病的关键调控对象，同时对某些肺部疾病，如特发性肺纤维化，可能也起到治疗作用。在最近的一些体外研究中报道称，线粒体复合物I的抑制可能对于抑制细胞恶性增殖是至关重要的，而研究数据也发现卡格列净可通过抑制线粒体复合物I的呼吸作用，降低细胞ATP水平，触发AMPK 信号通路，抑制成纤维细胞（fibroblast）的进一步增殖。
在特发性肺纤维化的发病过程中，成纤维细胞被认为是重要的效应细胞。正常情况下，损伤修复的消退应该包括通过凋亡等形式使肌成纤维细胞数目降低，但问题是这一过程并不发生在特发性肺纤维化患者身上，因而调控成纤维细胞的凋亡与增殖成为减缓甚至治愈该疾病的关键因素，通过抑制线粒体呼吸作用，破坏恶性增殖成纤维细胞的能量代谢路径，或许是治疗特发性肺纤维化的重要手段。
综上所述，卡格列净可抑制细胞恶性增生，毒副作用轻微，且对中老年特发性肺纤维化患者更有心血管获益的优势，具有一定的抗纤维化的效果，故给予特发性肺纤维化患者卡格列净应产生积极的治疗作用。
在本发明中我们进一步公开这一含有卡格列净的药物在辅助治疗特发性肺纤维化的过程中，既可以单独作为药物使用，并配合糖皮质激素吸入剂及口服抗纤维化药物从而产生治疗效果；也可以直接与其它具有治疗特发性肺纤维化作用且可与卡格列净配伍的药物组成复合药物使用。
上述的其他具有治疗特发性肺纤维化作用且可与卡格列净配伍的药物优选为糖皮质激素，譬如地塞米松、布地奈德、泼尼松、倍氯米松等，抗氧化药物N-乙酰半胱氨酸等。
同时，应当了解在本发明所公开的以卡格列净为活性成分所形成的辅助治疗特发性肺纤维化药物中，根据最终药物剂型的不同，必然要用到常规的、相应地药物制剂辅料，譬如溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂和粘合剂等。
优选地，所述的含有卡格列净的辅助治疗特发性肺纤维化的药物为注射药物。
更进一步地，所述的含有卡格列净的辅助治疗特发性肺纤维化的药物优选为缓释纳米微球制剂。
本发明公开了卡格列净作为辅助治疗特发性肺纤维化的药物活性成分这一新的用途，该药物与糖皮质激素及抗纤维化等药物配合使用时，可确切提高特发性肺纤维化的治疗效果，延缓疾病进程，改善该类患者的生活质量。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面将结合具体实施例对本发明进行进一步的描述。
实施例1
1、方法
1.1 实验对象与分组
入组特发性肺纤维化患者40例（诊断标准参照《特发性肺纤维化治疗指南2011版》，其中男31例，女9例。年龄40~76岁，平均年龄（58.3±7.4）岁。随机分为2组，设定A组为卡格列净治疗组，男16例，女4例，年龄40~67岁，平均年龄为（57.0±3.5）岁。病程10个月~7年，平均（4.8±0.7）年。设定B组为常规治疗组，男15例，女5例，年龄51~76岁，平均年龄为（64.6±5.1）岁。病程1.1年~10年，平均（5.2±1.1）年。两组患者的性别构成比较，差异无统计学意义（p＞0.05），病程时长比较，差异均无统计学意义（p＞0.05）。
1.2 治疗方法
对照组与治疗组均给予特发性肺纤维化的常规对症治疗：A组自常规治疗的基础上注射卡格列净缓释纳米微球制剂，10~30 mg/d，治疗疗程为12周；B组进行常规治疗，具体包括给予患者布地奈德吸入剂，一次200~400μg，1次/d，口服N-乙酰半胱氨酸，一次0.6 g，1~2次/d，治疗疗程为12周。
1.3 观察指标及方法
观察两组患者治疗前后肺功能和动脉血气相关临床指标的变化和临床症状的改善情况。诊断标准中，（1）显效：患者自述临床症状得到控制，缓解明显，患者活动能力增强，肺部啰音明显减轻；胸部X线或胸部CT检查和肺功能，动脉血气检查结果明显好转，症状积分减少≥70%；（2）有效：临床症状有所缓解，可进行一般活动，体征得到改善，胸部X线或胸部CT检查，肺功能，动脉血气检查较前期有所好转，症状积分减少≥30%；（3）无效：临床症状和体征无改善，胸部X线或胸部CT检查，胸部血气无改变或加重，症状积分减少不足30%。符合以下两条的生理功能改善指标为肺功能改善：1）肺总量（TLC）或肺活量（VC）增加≥10%；2）肺一氧化碳弥散量（DLCO）增加≥10%；3）氧饱和度（SaO2）升高≥4%或氧分压（PaO2）升高≥4mmHg；4）用力肺活量（FVC）增加≥10%。
1.4 统计学方法
所有数据均应用SPSS 12.0统计学软件进行分析，采用t检测或X 2检测，等级性资料数据采用等级相关等统计学方法，以p＜0.05为差异有统计学意义。
2、结果
2.1 两组临床疗效比较
两组治疗后，A组总有效率为65%，B组总有效率为45%，两组有效率差异有统计学意义（p＜0.05），具体结果见表1。
表1 两组患者临床总疗效比较
2.2 两组临床症状积分比较
A组治疗前临床症状积分为（19.23±1.59）分，B组为（19.74±1.43）分，差异无统计学意义（p＞0.05）；治疗后，A组积分（10.77±1.50）分，B组（14.91±1.73）分，两组积分均低于治疗前，且差异有统计学以及（p＜0.05）；治疗后A组积分明显低于B组，差异有统计学意义（p＜0.05）。
2.3 两组肺功能比较
两组治疗前TCL、FVC和DLCO指标差异均无统计学意义（p＞0.05）；两组治疗后的TCL、FVC和DLCO指标均增加，差异有统计学意义（p＜0.05）；且A组各指标均优于B组，差异有统计学意义（p＜0.05），具体结果见表2。
表2 两组患者肺功能指标比较（`x±s）
2.4 两组动脉血气比较
两组患者治疗前PaCO2、PaO2数值差异均无统计学意义（p＞0.05）；治疗后A组的PaCO2、PaO2数值优于B组，差异有统计学意义（p＜0.05）；且两组治疗后PaCO2、PaO2数值均优于治疗前，差异具有统计学意义（p＜0.05）。具体结果见表3。
表3 两组患者动脉血气比较（mmHg, `x±s）
3、结论
对特发性肺纤维化患者给予卡格列净行配合治疗，可以显著治疗特发性肺纤维化患者的病情，改善呼吸窘迫、咳嗽咳痰等全身症状，延缓疾病进展，确切提高了患者的生活质量。

Claims (7)

1.卡格列净在制备用于辅助治疗特发性肺纤维化的药物中的应用。
2.一种用于辅助治疗特发性肺纤维化的药物，其特征是，有效成分为卡格列净。
3.根据权利要求2所述的药物，其特征是，还包括有其他具有治疗特发性肺纤维化作用且可与卡格列净可配伍的药物。
4.根据权利要求3所述的药物，其特征是，所述的其他具有治疗特发性肺纤维化作用且与卡格列净可配伍的药物为糖皮质激素。
5.根据权利要求2至4中任意一项所述的药物，其特征是，卡格列净的最小制剂单位的有效治疗剂量含量为10~30 mg。
6.根据权利要求2所述的药物，其特征是，所述的药物为静脉注射给药。
7.根据权利要求6所述的药物，其特征是，所述的药物为缓释纳米微球制剂。
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